蒽環(huán)類抗腫瘤藥誘發(fā)心肌病1例及文獻復(fù)習

林 瑩，李彥華，郭新紅，徐 勇*，李玉峰，劉昱圻，金榮杰

(1解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院海南分院心血管內(nèi)科，三亞 572013)

1 病例摘要

患者，女性，65歲，體質(zhì)量59.5 kg，體表面積1.58 m2，主因胸悶、氣短3個月入院。癥狀多于勞累或活動量大時加重，休息后可緩解，偶有夜間陣發(fā)性呼吸困難，坐位能緩解。既往無心臟基礎(chǔ)疾病，合并糖尿病史6年，血糖控制良好，無吸煙、飲酒史。5年前行乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后化療方案為鹽酸表柔比星+環(huán)磷酰胺，2周期后病情緩解。因考慮患者乳腺癌的原發(fā)灶較小，且用藥期間有頻繁早搏癥狀，化療方案更改為多西他賽+環(huán)磷酰胺，鞏固強化治療4周期。患者累積用鹽酸表柔比星(新一代蒽環(huán)類抗腫瘤藥) 300 mg，環(huán)磷酰胺(烷化類抗腫瘤藥)5200mg，多西他賽(紫杉醇類抗腫瘤藥)400 mg。術(shù)后每年復(fù)查心臟超聲，左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)基本呈逐年下降趨勢 (第一年55%，第二年53%，第三年50%，第四年48%)。入院診斷：擴張性心肌病(抗腫瘤藥物所致)心功能Ⅲ級；左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌切除術(shù)后；2型糖尿病。入院后考慮患者的心肌損害因蒽環(huán)類抗腫瘤藥所致，采取吸氧、利尿、改善心臟負荷，給予磷酸肌酸、輔酶Q10、曲美他嗪等營養(yǎng)心肌的對癥支持治療，并加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotesion converting enzyme inhibitors，ACEI)培哚普利和β受體阻滯劑美托洛爾緩釋片以及醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯。患者癥狀緩解，胸悶、氣短等癥狀消失，腦鈉肽前體(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)降至正常范圍，心臟超聲示LVEF 35%，較入院時提高。

入院查體：體溫36.6℃，脈搏85次/min，血壓84/51 mmHg，氧飽和度97%，神志清楚，口唇無發(fā)紺，頸部靜脈無充盈，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心率85次/min， 律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，心濁音界向左下擴大，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢及眼瞼無浮腫。

血生化結(jié)果：心肌酶、肝腎功能正常，proBNP 2800 pg/ml。心電圖：竇性心律，無明確ST-T波改變。心臟超聲：LVEF 30%，左心室增大(左心室舒張末徑63 mm，收縮末徑52 mm)，右心室稍大，左心室壁心肌運動彌漫性減弱，左心室整體收縮功能減低，主肺動脈增寬，肺動脈壓力輕度增高，二、三尖瓣少量反流，少量心包積液，左室限制性充盈異常。冠狀動脈CT檢查未見異常。心肌核磁共振顯像：心臟增大，以左心室擴張為主，左心室心肌變薄，心尖變圓鈍，運動成像顯示左心室心肌彌漫運動功能減低，表現(xiàn)為心肌變薄，收縮增厚率降低，心內(nèi)膜運動幅度減弱，未見收縮期反向運動幅度，黑白對比成像心肌呈長短T2信號，局部心內(nèi)膜下可見血流信號抑制不充分導(dǎo)致的高信號，延遲增強掃描心肌未見明確的異常強化，右心室形態(tài)正常，右心室室壁運動和各瓣膜運動協(xié)調(diào)，無反流征象，LVEF 30%，符合擴張性心臟病。

2 臨床病理討論

林瑩住院醫(yī)師該患者有乳腺癌(應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療)、糖尿病史，胸悶、氣短3個月，既往無心臟基礎(chǔ)疾病病史，根據(jù)心功能化驗結(jié)果、心臟超聲、心臟核磁共振檢查并結(jié)合病史、體征，參照歐洲心臟病學會(European Societh of Cardiology，ESC)2016年抗癌治療專家共識，藥物導(dǎo)致的慢性心臟毒性與一般心肌病類似，起病緩慢，可以從無癥狀、隱匿到血流動力學不穩(wěn)定甚至猝死，早期階段缺乏特異性的檢測手段。目前臨床主要監(jiān)測心功能變化，如超聲心動圖、放射性核素心室顯像、生化標記(如肌鈣蛋白、proBNP)、心肌核磁共振成像等，但是通常只在較晚期才能檢測出心臟毒性。心內(nèi)膜心肌活檢被認為是蒽環(huán)類抗腫瘤藥心臟毒性的“金標準”[1]，但屬有創(chuàng)檢查，需資深專家操作并解釋結(jié)果，且檢測心肌組織樣本小，因而受限。該患者心臟超聲、心肌核磁檢查結(jié)果均提示左心室擴大，彌漫性運動能力減低，LVEF下降，且符合抗腫瘤藥物心臟毒性診斷標準[2](LVEF<55%且較基線水平下降達5%，同時伴隨慢性心力衰竭的癥狀或體征)，并排除家族性、乙醇、病毒感染、先天性、病毒、自身免疫、甲狀腺功能異常、圍產(chǎn)期心肌病等原因，且LVEF下降發(fā)生在抗腫瘤藥物治療后。因此，考慮抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的擴張性心肌病。目前國內(nèi)外對抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的心肌病報道已較多，治療原則與常見擴張性心肌病類似。避免勞累和感染，低鹽飲食，應(yīng)用洋地黃和利尿藥，長期口服擴血管、ACEI類藥物。近年發(fā)現(xiàn)心力衰竭能使腎上腺素能神經(jīng)過度興奮，β受體密度下調(diào)，因此，長期口服β受體阻滯劑可使心肌內(nèi)β受體上調(diào)而延緩病情進展[3]。

李彥華主治醫(yī)師同意林醫(yī)師意見。蒽環(huán)類抗腫瘤藥誘導(dǎo)的心臟毒性可分為急性、慢性和遲發(fā)性。急性期一般在給藥后幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生；慢性一般在化療后的1年內(nèi)發(fā)生，發(fā)生和發(fā)展很快，為致命性的；遲發(fā)性一般在化療后數(shù)年內(nèi)或數(shù)十年內(nèi)發(fā)生(中位期為7年)。目前認為，蒽環(huán)類抗腫瘤藥引發(fā)慢性或遲發(fā)性心臟毒性呈劑量依賴性，表現(xiàn)為心室功能障礙、沖動形成障礙或傳導(dǎo)障礙，呈不可逆性，目前尚無有效的治療手段。據(jù)文獻報道，鹽酸表柔比星累積劑量超過900 mg/m2時，左心室功能障礙發(fā)生率高達11.4%[4]。然而，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，更低的累積劑量也可致心肌損害，如劑量低至100 mg/m2時，仍會導(dǎo)致患者左心室后負荷增加，存在導(dǎo)致心力衰竭的風險，累積劑量達270 mg/m2時，風險會增加4.5倍[5]。隨著患者生存期及隨訪時間的延長，也許根本并不存在有意義的安全劑量，尤其存在以下高危因素時，如極端年齡(<4歲或>65歲)、放射治療史、女性、既往有心臟疾病、高血壓、肝病、糖尿病、聯(lián)合烷化劑(如環(huán)磷酰胺)、聯(lián)合靶向藥物、高熱狀態(tài)等[6]。其發(fā)生機制尚不明確，目前普遍認為它與鐵離子介導(dǎo)的活性氧自由基增加、脂質(zhì)過氧化，以及心肌細胞線粒體DNA的氧化損傷有關(guān)[7，8]。該患者主要臨床表現(xiàn)為胸悶、氣短、呼吸困難，LVEF下降明顯，proBNP水平升高，臨床上可依據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(New York Heart Associationa,NYHA)和常見不良反應(yīng)事件評價標準分別對心功能和心臟毒分級進行評估[9,10]?；颊呔驮\時心功能Ⅲ級，處于Ⅱ度或中度心力衰竭，心臟不良事件評定3級，對抗心衰治療有反應(yīng)，治療后心功能改善。當然，如LVEF進行性下降，惡化到難治性或頑固性心力衰竭，則需依賴靜脈血管活性藥物維持血流動力學穩(wěn)定，甚至左室輔助裝置或心臟移植治療。

郭新紅副主任醫(yī)師同意兩位醫(yī)師意見。蒽環(huán)類抗腫瘤藥主要用于治療實體腫瘤和血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，療效優(yōu)[11]。然而，由于其導(dǎo)致不可逆的心肌損害，影響腫瘤患者預(yù)后[12]。例如，當阿霉素累積劑量達到400 mg/m2，充血性心力衰竭發(fā)生率為5%，當累計積累達700 mg/m2，充血性心力衰竭發(fā)生率高達48%[13]。Cardinale等[14]的研究入組2625例患者(平均隨訪5.2年)，得出蒽環(huán)類抗腫瘤藥誘導(dǎo)的心臟毒性總發(fā)病率9%，其中98%在一年以后發(fā)生且無癥狀，表現(xiàn)為 LVEF逐步下降，可能與蒽環(huán)類抗腫瘤藥影響心臟的代償機制有關(guān)。此外，該研究也發(fā)現(xiàn)，心肌損害如能早期診斷并予以治療，預(yù)后好。相反，病變發(fā)現(xiàn)晚，心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆性重構(gòu)，預(yù)后差。一個小規(guī)模的隨機對照研究(隨訪6個月)顯示，應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療的第一個周期就開始應(yīng)用卡托普利和卡維地洛預(yù)防心力衰竭，無論低風險組還是高風險組均獲益[15]。

該例患者雖然鹽酸表柔比星累積量未達到900 mg/m2(2016年最新的歐洲心臟病學會抗癌治療專家共識，推薦鹽酸表柔比星累積劑量<720 mg/m2)，但仍發(fā)生該藥誘導(dǎo)的心臟毒性。由此可見，該藥存在一定的個體差異，尤其在易感人群中。治療前需充分評估其獲益和潛在風險，全面了解患者的器官功能、腫瘤情況，包括藥物的作用機制、代謝途徑、藥物之間的相互作用、毒副反應(yīng)，與患者及家屬充分溝通，權(quán)衡利弊，盡量降低心臟毒性特別是心力衰竭的風險。同時，治療期間和治療后，需要多學科專家包括腫瘤、心臟科專家密切合作，嚴密監(jiān)測、防治由化療所致的心臟毒性。對于高風險人群，需盡早應(yīng)用預(yù)防心臟毒性藥物。目前指南上推薦的右丙亞胺是公認的預(yù)防蒽環(huán)類心臟毒性的最有效藥物，可以減少心力衰竭的發(fā)生[16]。然而，當病變發(fā)展到慢性心臟毒性，根據(jù)美國《ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》，推薦心力衰竭患者需長期應(yīng)用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑治療，且ACEI/ARB、β-受體阻滯劑逐漸增加到最大耐受劑量，通過交感神經(jīng)、RAS系統(tǒng)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)來抑制心臟重構(gòu)，改善患者預(yù)后。

徐勇主任醫(yī)師同意該疾病診斷及治療。目前認為，以蒽環(huán)類抗腫瘤藥為基礎(chǔ)的化療患者，其終身都有發(fā)生左心室功能障礙及心力衰竭的風險，距離腫瘤治療時間窗可≥10年[17]。因此，即使無癥狀患者，左心室功能障礙和心力衰竭仍可發(fā)生。因此，應(yīng)定期行心臟影像學和生物標記物監(jiān)測，尤其是那些累積劑量高或腫瘤治療期間出現(xiàn)心功能障礙患者。右丙亞胺是一種細胞內(nèi)的鐵螯合劑，可有效防止蒽環(huán)類抗腫瘤藥所致的左心室功能障礙?？伎扑{薈萃分析中，右丙亞胺能顯著降低蒽環(huán)類藥物所致的心力衰竭[16]。然而，薈萃分析也表明，對已發(fā)生心力衰竭的患者，右丙亞胺治療是無效的[18]。本例患者雖應(yīng)用鹽酸表柔比星未超過累積劑量，但高?；颊呤欠裥钁?yīng)用右丙亞胺預(yù)防，其效果如何仍待進一步研究。歐洲指南也只推薦成年人或乳腺癌患者應(yīng)用多柔比星累積劑量超過300 mg/m2或鹽酸表柔比星540 mg/m2時應(yīng)用右丙亞胺[19]。對于不需繼續(xù)應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥且LVEF保留的心力衰竭患者，早期規(guī)范化應(yīng)用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑是否獲益尚缺乏大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)[20]。本例患者為LVEF降低的心力衰竭患者，需長期應(yīng)用ACEI/ARB、β-受體阻滯劑，同時密切監(jiān)測出入量和BNP等相關(guān)指標，避免受涼、勞累。

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