微粒與冠狀動(dòng)脈疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙根來，趙林鳳

·前沿進(jìn)展·

微粒與冠狀動(dòng)脈疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙根來，趙林鳳

冠狀動(dòng)脈疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人們死亡的主要疾病之一，近年來微粒(MP)在冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生發(fā)展及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中的作用越來越受到重視。MP是指許多不同類型細(xì)胞在激活或凋亡時(shí)通過質(zhì)膜胞吐、出芽等方式而釋放的小膜泡，可存在于健康人和不同病理狀態(tài)患者血漿中。大量研究表明，MP在凝血、血栓形成、內(nèi)皮功能紊亂、血管形成、炎癥、細(xì)胞間溝通、動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊易損性等方面扮演著重要角色，還與微血管阻塞、心力衰竭及心源性猝死等密切相關(guān)。本文主要綜述了MP與冠狀動(dòng)脈疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

冠狀動(dòng)脈疾??；微粒；綜述

趙根來，趙林鳳.微粒與冠狀動(dòng)脈疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：1-3.[www.syxnf.net]

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微粒(microparticles，MP)是不同類型細(xì)胞(如血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及癌細(xì)胞)在激活或凋亡時(shí)通過質(zhì)膜胞吐、出芽方式釋放出的直徑為0.1～1.0 μm的小膜泡，其內(nèi)含有母體細(xì)胞的細(xì)胞黏附分子、生物活性磷脂、細(xì)胞質(zhì)成分、多種抗原成分及蛋白質(zhì)[1]。正常情況下，人體血液循環(huán)中存在少量MP[2]，且細(xì)胞持續(xù)釋放MP與血液循環(huán)中MP清除保持動(dòng)態(tài)平衡；在病理狀態(tài)下(如心血管疾病、糖尿病及炎癥)，MP的釋放會(huì)明顯增加。目前，流式細(xì)胞儀是測定MP的常用儀器，采用組織因子依賴的凝血試驗(yàn)或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及原子力顯微鏡測定MP者也有報(bào)道。較多研究表明，MP與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，尤其是冠狀動(dòng)脈疾病。本文主要綜述了MP的主要來源及其與冠狀動(dòng)脈疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 血小板微粒(platelet microparticles，PMP)

血細(xì)胞均能釋放MP，其中PMP最豐富。在生理狀態(tài)下，PMP占血液循環(huán)中MP總量的70%～90%[3]；但在病理狀態(tài)下(如心血管疾病、糖尿病及炎癥)，PMP水平會(huì)明顯升高。研究表明，PMP與凝血系統(tǒng)激活[4]、血栓形成[5-6]、炎癥[7]、細(xì)胞間信息傳遞[8]及腫瘤進(jìn)展[5]等有關(guān)。也有研究表明，PMP可誘導(dǎo)血管生成和刺激缺血心肌再血管化[9]，故PMP在缺血性組織修復(fù)中扮演了重要角色。

2 白細(xì)胞微粒(leucocyte microparticles，LMP)

LMP來源于激活或凋亡的白細(xì)胞，健康人LMP占血液循環(huán)中MP總量的10%以內(nèi)。LMP含有生物活性蛋白，可誘導(dǎo)白細(xì)胞活化、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、斑塊內(nèi)新生血管形成、單核細(xì)胞黏附和遷移[10-11]。斑塊內(nèi)的LMP含有多種基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，其可導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定；且LMP因暴露陰離子磷脂酰絲氨酸和組織因子而具有促凝活性[12-13]。以上證據(jù)表明，LMP作用于動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段。LEROYER等[12]學(xué)者在行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的斑塊提取物中發(fā)現(xiàn)，LMP是MP的主要亞群，且斑塊內(nèi)MP水平高于血漿中，故斑塊內(nèi)LMP可直接反映斑塊局部炎癥程度。SARLON-BARTOLI等[14]研究報(bào)道，血漿LMP水平與斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)，提示LMP可能是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物。單核細(xì)胞微粒(monocytic microparticles，MMP)由激活或凋亡的單核細(xì)胞釋放，其在炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能激活和血液凝固過程中具有關(guān)鍵作用[15]。WANG等[16]研究表明，MMP可激活內(nèi)皮細(xì)胞，其內(nèi)含有的白介素1β(IL-1β)可增強(qiáng)炎性反應(yīng)。HOYER等[17]研究顯示，MMP可促進(jìn)ApoE基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，增加血管壁中單核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的積累，提示MMP和炎性細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過程中具有重要作用。除此之外，MMP可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)、上調(diào)組織因子和血管性血友病因子表達(dá)而引發(fā)血栓事件[18]；也可作為中介信使傳遞生物活性分子(如IL-1β和Caspase-1)至靶細(xì)胞，進(jìn)而改變靶細(xì)胞功能[19-20]。LEROYER等[10]研究顯示，人頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)的MP可表達(dá)CD40配體，其具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和刺激血管生成的作用，是斑塊內(nèi)新生血管與斑塊易損性的一個(gè)重要的決定性因素，而斑塊內(nèi)MP主要由巨噬細(xì)胞釋放。YANG等[21]研究報(bào)道，淋巴細(xì)胞微粒通過促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)和負(fù)調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子而抑制血管生成。

3 內(nèi)皮細(xì)胞微粒(endothelial microparticles，EMP)

EMP代表血漿中一個(gè)較小的MP群體，其主要與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[22]，也與血管再生、凝血及炎癥[23]有關(guān)。HRISTOV等[24]研究報(bào)道，EMP可促進(jìn)人內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、分化，而內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、分化是血管再生的重要環(huán)節(jié)，提示EMP對血管再生及組織修復(fù)具有促進(jìn)作用。

4 MP與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)系

血液循環(huán)中的MP并不是由破裂斑塊釋放的[12]，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的MP主要由巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞釋放，血液循環(huán)中的MP主要由血小板釋放。因此，血液循環(huán)中的MP可能反映血管或血液循環(huán)中細(xì)胞的損傷情況。多項(xiàng)研究表明，MP水平升高與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，而血栓形成、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血小板活化聚集均參與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展，具體如下。

4.1 MP與血栓形成 血液循環(huán)中的MP通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的合成及釋放而降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，而斑塊內(nèi)MP通過增加內(nèi)皮細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)及斑塊內(nèi)單核細(xì)胞的浸潤而促發(fā)局部炎癥，同時(shí)也可刺激斑塊內(nèi)血管再生，導(dǎo)致斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)向不穩(wěn)定。此外，在斑塊破裂時(shí)斑塊內(nèi)具有高度促凝活性的MP與血液循環(huán)中MP協(xié)同可增加血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]，但MP刺激血管再生在某種程度上具有一定代償作用。MIN等[26]研究顯示，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血液循環(huán)中基線MP水平高于冠狀動(dòng)脈正常者，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)前罪犯血管內(nèi)MP水平明顯高于外周動(dòng)脈血，而經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸聯(lián)合PCI后罪犯血管內(nèi)MP快速降低，但PCI期間外周動(dòng)脈血MP水平無明顯變化，提示局部升高的MP可能主要由罪犯血管內(nèi)致血栓形成物質(zhì)釋放所引起。PORTO等[27]分析了78例行急診PCI的STEMI患者血液循環(huán)中及罪犯血管內(nèi)PMP和EMP水平及MP與微血管阻塞的關(guān)系，結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈內(nèi)PMP及EMP水平高于主動(dòng)脈內(nèi)，表明在冠狀動(dòng)脈局部產(chǎn)生了MP；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中PMP及冠狀動(dòng)脈內(nèi)MP(PMP及EMP)與持續(xù)血栓形成有關(guān)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)MP與微血管阻塞有關(guān)。最近，HARTOPO等[28]通過評估外周靜脈血PMP水平與心肌損傷程度的關(guān)系來判斷PMP是否與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成及擴(kuò)大有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(AMI)患者血液循環(huán)中PMP水平高于不穩(wěn)定型心絞痛患者，STEMI患者血液循環(huán)中PMP水平最高，且外周靜脈血PMP水平與心肌損傷程度呈正相關(guān)，提示外周靜脈血PMP水平升高與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成及擴(kuò)大有關(guān)。

4.2 MP與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血小板活化 JUNG等[29]研究顯示，與其他梗死相關(guān)動(dòng)脈相比，左前降支梗死的STEMI患者血漿EMP和PMP水平更高，血液循環(huán)中EMP及PMP水平與STEMI患者心肌缺血面積有關(guān)，與梗死面積無關(guān)，提示EMP及PMP可以反映心肌缺血時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板活化的嚴(yán)重程度。

4.3 MP與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng) AUGUSTINE等[30]學(xué)者通過研究MP對心臟壓力應(yīng)激的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，來自不同類型細(xì)胞(血小板、紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞)的MP在多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢測即刻升高，隨后1 h從血液循環(huán)中快速清除，但這種動(dòng)態(tài)反應(yīng)在血管疾病患者中并不明顯，提示MP的釋放是清除細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的一種保護(hù)機(jī)制，而這一機(jī)制在血管疾病患者中并不明顯。

4.4 MP與預(yù)后 BIASUCCI等[31]研究顯示，急性冠脈綜合征(ACS)患者血液循環(huán)中MP水平高于穩(wěn)定型心絞痛患者，提示MP是高?；颊咝难苁录l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志物。FAILLE等[32]通過測定172例非ST段抬高型ACS患者的LMP發(fā)現(xiàn)，PCI前低水平LMP與患者支架置入術(shù)后早期(1個(gè)月內(nèi))心血管事件復(fù)發(fā)有關(guān)。BEREZIN等[33]對154例有缺血癥狀的中重度慢性心力衰竭患者進(jìn)行為期3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中EMP可以獨(dú)立預(yù)測全因死亡率、慢性心力衰竭相關(guān)病死率及再住院率。最近，TIDE研究報(bào)道稱，與無惡性心律失常的STEMI患者相比，因急性冠狀動(dòng)脈閉塞致心搏驟?；颊叩墓跔顒?dòng)脈內(nèi)EMP水平明顯升高，提示冠狀動(dòng)脈內(nèi)EMP可能與心源性猝死有關(guān)，并提出了急性冠狀動(dòng)脈閉塞的不同模式[34]。GIANNOPOULOS等[35]首次報(bào)道稱行急診PCI的STEMI患者紅細(xì)胞微粒明顯高于健康志愿者，并與不良臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率呈正相關(guān)。

5 小結(jié)

總之，MP在冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中扮演了重要角色，隨著臨床試驗(yàn)研究的進(jìn)展，MP對冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生、發(fā)展及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的更多作用及機(jī)制將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也為今后進(jìn)一步探索針對MP的新治療模式提供了參考依據(jù)。

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Relationship between Microparticles and Coronary Artery Disease

ZHAO Gen-lai，ZHAO Lin-feng.

Department of Cardiology，Ordos School of Clinical Medicine，Inner Mongolia Medical University， Ordos 017000，China

Coronary artery disease is one of worldwide leading causes of death，in recent years，researchers paid more and more attention to the role of microparticles(MPs)in the occurrence，development and risk prediction of coronary artery diseases.MPs belong to small membrane vesicles that released from many different types of cells by exocytosis or budding through cell membrane in response to cellular activation or apoptosis；MPs mainly exist in the plasma of healthy individuals and of patients with different pathological states.Many studies suggested that MPs play important roles in blood coagulation process，thrombosis，endothelial dysfunction，vascularization，inflammation，intercellular communication，atherosclerosis and plaque vulnerability，have close associations with microvascular obstruction，heart failure and sudden cardiac death.This paper mainly reviewed the progress on relationship between MPs and coronary artery disease.

Coronary artery disease；Microparticles；Review

017000內(nèi)蒙古鄂爾多斯市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)鄂爾多斯臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.001

2016-09-12；

2016-11-16)