加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療激素性股骨頭壞死的臨床觀察

王亞忠 李 江

（北京市豐盛中醫(yī)骨傷專科醫(yī)院，北京 100140）

加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療激素性股骨頭壞死的臨床觀察

王亞忠 李 江△

（北京市豐盛中醫(yī)骨傷?？漆t(yī)院，北京 100140）

目的觀察加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療激素性股骨頭壞死的療效。方法 選取本院2013年12月至2015年12月診治的激素性股骨頭壞死患者112例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各56例。對照組患者實(shí)施介入治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合加味桃紅四物湯口服治療。比較兩組患者的臨床療效（包括疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、血供和骨質(zhì)改善情況等）；記錄治療前、治療4、8、12周時(shí)股骨頭成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)并檢測血清骨堿性磷酸酶水平；記錄并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者總有效率為87.50%，顯著高于對照組的76.79%（P＜0.05）。觀察組患者治療4、8、12周時(shí)股骨頭成骨細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清骨堿性磷酸酶水平水平均明顯高于對照組，破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于對照組（P＜0.05）。血脂觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療激素性股骨頭壞死的臨床療效確切，明顯優(yōu)于單介接入治療，能調(diào)節(jié)成骨/破骨細(xì)胞活性、其作用機(jī)制可能與改善血清骨堿性磷酸酶水平有關(guān)，此外并發(fā)癥少，安全性高。

加味桃紅四物湯 介入治療 激素性股骨頭壞死 成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞 血清骨堿性磷酸酶

隨著激素應(yīng)用的日益廣泛，激素性股骨頭壞死已成為骨科的常見病、多發(fā)病。由于起病緩慢、病程較長，許多患者未得到及時(shí)、有效的診治，造成肢體功能的障礙甚至是終身殘疾，嚴(yán)重影響患者生活、工作及身心健康［1］。目前，針對激素性股骨頭壞死，臨床的治療方案包括介入治療、中藥治療、置換手術(shù)等［2］。介入治療是非手術(shù)的一種微創(chuàng)療法，通過局部注射溶栓、解痙、擴(kuò)血管等藥物促進(jìn)股骨頭局部靜脈血液回流，能改善血運(yùn)、降低骨內(nèi)壓，但存在并發(fā)癥較多的缺點(diǎn)［3］。近年來，中醫(yī)對該疾病的認(rèn)識不斷深入，一些研究也證實(shí)中藥可通過活血化瘀、溫陽補(bǔ)腎、提高機(jī)體免疫力等作用促進(jìn)股骨頭恢復(fù)［4］。因此，筆者對激素性股骨頭缺血壞死患者給予加味桃紅四物湯聯(lián)合介入進(jìn)行治療，進(jìn)一步探討了聯(lián)用的臨床療效、對并發(fā)癥的影響及可能的作用機(jī)理?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：根據(jù)發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)、X線、MRI或CT作為本病的診斷依據(jù)。所有患者均有不同程度的髖部疼痛，活動(dòng)后疼痛加重。髖關(guān)節(jié)功能（包括旋轉(zhuǎn)功、內(nèi)收、外展及屈曲功能等）受限，部分伴有一定程度的跛行、輕度屈髖畸形、肌肉萎縮等。納入標(biāo)準(zhǔn)：長期使用激素治療者，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測和影像學(xué)檢查確診，臨床表現(xiàn)以患髖疼痛、活動(dòng)受限為主。無長期吸煙、酗酒史。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有器質(zhì)性疾病、免疫性疾病、血液性疾病、精神疾病者。妊娠、哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均簽訂了知情同意書。

1.2 臨床資料 選擇本院2013年12月至2015年12月診治的激素性股骨頭缺血壞死患者112例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組患者56例，男性34例，女性22例；年齡31～68歲，平均（52.9± 7.3）歲；病程3～48個(gè)月，平均（19.7±8.1）個(gè)月；患側(cè)：左側(cè)17例，右側(cè)20例，雙側(cè)19例。觀察組患者56例，男性32例，女性24例；年齡30～69歲，平均（53.1±7.5）歲；病程3～48個(gè)月，平均（19.2±6.7）個(gè)月；患側(cè)：左側(cè)18例，右側(cè)21例，雙側(cè)17例。兩組患者的性別、年齡、病程、患側(cè)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組：實(shí)施介入治療，采用Seldinger技術(shù)，行股動(dòng)脈穿刺插管時(shí)，將4F/5FCobra導(dǎo)管超選擇旋股內(nèi)動(dòng)脈、旋股外動(dòng)脈，也可為閉孔動(dòng)脈圓韌帶支動(dòng)脈，然后注入藥物。藥物注入順序如下：緩緩注入0.9%氯化鈉溶液（北京天壇生物制品股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S10870001）150 mL+尿激酶（沈陽中國醫(yī)科大學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20033957）50萬U、生理鹽水150 mL+罌粟堿注射液（遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H21022246）30 mL，低分子右旋糖酐（麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44025314）500 mL，目的為溶栓、擴(kuò)血管、抗凝等治療。在介入治療的第2 d，開始患肢靜脈滴注尿激酶5萬U，復(fù)方丹參液（貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H52020959）20 mL，用藥1周后改為口服用藥，用藥如下：阿司匹林（柳河修正制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22020147）75 mg/次，每日1次；潘生?。ㄉ虾Ｐ耪x九福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31021011）50 mg/次，每日1次以加強(qiáng)療效。持續(xù)用藥12周。觀察組：實(shí)施加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療，其中介入治療的方法同對照組。加味桃紅四物湯的配伍如下：熟地黃15 g，白芍15 g，桃仁12 g，牛膝12 g，紅花10 g，當(dāng)歸尾10 g，川芎10 g，茯苓10 g，甘草6 g，穿山甲（先煎）5 g。每日1劑，水煎服，分早晚兩次服用，14 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者術(shù)前1周及術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、骨質(zhì)及股骨頭血供等改善情況并評分；記錄治療前、治療4周、8周、12周股骨頭成骨細(xì)胞計(jì)數(shù)及破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)并檢測血清骨堿性磷酸酶水平；記錄并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)［6］：采用百分評分法，臨床評價(jià)占60分，其中疼痛25分，關(guān)節(jié)功能18分，關(guān)節(jié)活動(dòng)度量17分；影像學(xué)評價(jià)占40分，其中X線平片結(jié)合CT、MRI觀察骨質(zhì)的改善情況（包括骨紋理、骨密度等），占25分，血管造影觀察股骨頭血供改善情況（包括毛細(xì)血管數(shù)量、形態(tài)、血管徑、血管長度、是否通暢等），占15分。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)＞90分，良75～89分，可60～74分，差＜60分?？傆行?優(yōu)+良+可。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組患者股骨頭疼痛、關(guān)節(jié)功能、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、骨質(zhì)和血供改善均明顯優(yōu)于對照組。觀察組患者總有效率為87.50%，顯著高于對照組的76.79%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者臨床療效比較（n）

2.2 兩組患者股骨頭成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)比較見表2和表3。觀察組患者治療4周、8周、12周時(shí)股骨頭成骨細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于對照組，破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。

2.3 兩組患者血脂和血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表4。觀察組患者治療4周、8周、12周時(shí)血清骨堿性磷酸酶含量均明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者股骨頭成骨細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（個(gè)，）

表2 兩組患者股骨頭成骨細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（個(gè)，）

與本組治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，△P ＜ 0.05。下同。

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表3 兩組患者股骨頭破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（個(gè)，）

表3 兩組患者股骨頭破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（個(gè)，）

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表4 兩組患者血清骨堿性磷酸酶含量比較（pg/mL，）

表4 兩組患者血清骨堿性磷酸酶含量比較（pg/mL，）

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2.4 兩組患者并發(fā)癥和不良反應(yīng)比較 見表5。觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組患者并發(fā)癥比較（n）

3 討 論

股骨頭缺血壞死是骨最為棘手的病癥之一，分為外傷性和非外傷性兩種。其中，由于長時(shí)間使用激素引起的股骨頭壞死屬于非外傷性一類，隨著激素的廣泛使用，激素性股骨頭壞死的發(fā)病率已超過了外傷所致的股骨頭壞死［7］。其病理機(jī)制有多種理論，一般認(rèn)為包括以下幾個(gè)方面：1）激素可直接抑制成骨細(xì)胞的分化、增殖，促進(jìn)成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞凋亡，延長破骨細(xì)胞的生存期，導(dǎo)致骨質(zhì)合成減少、骨量丟失加快，股骨頭塌陷、微細(xì)骨折積累等一系列效應(yīng)［8］；2）激素的間接作用：可通過影響脂代謝造成血液黏稠度增加，還可使血小板聚集，形成脂肪栓塞和血栓，骨細(xì)胞缺血后局部酸性代謝物質(zhì)增多、毛細(xì)血管通透性增高、血漿外滲，又使得骨髓間質(zhì)水腫和骨內(nèi)壓升高［9］；3）抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，造成血管修復(fù)及新生的障礙，影響血管收縮和舒張活性物質(zhì)的表達(dá)等［10］。

介入治療是手術(shù)和藥物治療之外的一種新的選擇，通過動(dòng)脈插管將大劑量高濃度的藥物直接灌注到病變部位，能快速擴(kuò)張血管、溶解血栓、降低骨內(nèi)壓，促進(jìn)代謝產(chǎn)物的清除和血管新生，創(chuàng)造有利于骨修復(fù)和新骨生長的條件［11］。具有安全性高、損傷小、易操作、作用維持時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，適用于0～Ⅰ期患者及不能耐受手術(shù)的Ⅲ～Ⅳ期患者［12］，因此在臨床的應(yīng)用日益普遍。

采用中醫(yī)理論來認(rèn)識激素性股骨頭壞死，可從發(fā)病部位、病因病機(jī)及證候特征來分析，當(dāng)屬骨痹、骨痿、骨蝕、血瘀等范疇；激素屬外邪，邪毒侵襲，內(nèi)犯經(jīng)絡(luò)，引起氣血痹阻，髓海瘀滯，筋骨失養(yǎng)，髓死骨枯而發(fā)本病。內(nèi)因則有肝腎虛衰、氣血不足等［13］。因此，中醫(yī)治療應(yīng)抓住血瘀和肝腎虧虛兩個(gè)關(guān)鍵，以活血通脈、溫陽益腎為主要原則。

桃紅四物湯是經(jīng)典的活血化瘀方劑，源自清代醫(yī)家吳謙的《醫(yī)宗金鑒》，具有活血化瘀、養(yǎng)血補(bǔ)血的雙重功效。為更有效地治療激素性股骨頭壞死，本研究采用熟地黃、白芍、桃仁、牛膝、紅花、當(dāng)歸尾、川芎、茯苓、甘草、穿山甲的組方。其中，熟地黃補(bǔ)血滋潤、益精填髓；白芍補(bǔ)血養(yǎng)血、平抑肝陽；桃仁活血祛瘀；牛膝逐瘀通經(jīng)、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；紅花活血通經(jīng)、去瘀止痛；當(dāng)歸尾活血祛瘀；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛；茯苓寧心安神、敗毒抗癌；甘草益氣補(bǔ)中、緩急止痛、調(diào)和諸藥；穿山甲活血散結(jié)、通經(jīng)消癰潰堅(jiān)。諸藥合用，使瘀血祛、新血生、肝腎養(yǎng)、氣機(jī)暢。現(xiàn)代藥理研究證明，活血化瘀藥物能糾正脂質(zhì)代謝紊亂、降低血液粘度，抑制血小板聚集、抗血栓形成，促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管增生；而溫陽益腎中藥又通過提高機(jī)體內(nèi)分泌功能，增加骨形成、抑制骨吸收，進(jìn)一步預(yù)防及治療股骨頭壞死［14-15］。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床有效率明顯高于對照組，說明加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療是激素性股骨頭缺血壞死的有效治療方法，可顯著改善患者的臨床癥狀，減輕疼痛，提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善骨質(zhì)和局部血供。觀察組患者治療4、8、12周時(shí)股骨頭成骨細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于對照組，破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于對照組，作用機(jī)制可能與改變血清骨堿性磷酸酶水平有關(guān)。骨堿性磷酸酶是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物之一，可直接反映成骨細(xì)胞的活性或功能狀況。此外，觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，說明加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療安全性更高。由于此次研究樣本量較少，觀察時(shí)間較短，加味桃紅四物湯聯(lián)合介入治療是否為激素性股骨頭壞死的最佳治療方案有待大樣本多中心實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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1004-745X（2016）11-2198-03

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（2016-03-14）