高齡(≥70歲)早期非小細(xì)胞肺癌胸腔鏡術(shù)后生存的預(yù)后因素分析*

李志新 隋錫朝 王 沖 楊 帆 周禮馨 周足力 李劍鋒 王 俊

(北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科，北京 100044)

·臨床論著·

高齡(≥70歲)早期非小細(xì)胞肺癌胸腔鏡術(shù)后生存的預(yù)后因素分析*

李志新 隋錫朝 王 沖 楊 帆 周禮馨 周足力 李劍鋒 王 俊**

(北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科，北京 100044)

目的 探討影響高齡(≥70歲)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者術(shù)后生存的預(yù)后因素。 方法 回顧性分析2003年4月～2013年12月我院211例70歲及以上Ⅰ期NSCLC的臨床及隨訪資料，對(duì)影響術(shù)后生存的預(yù)后因素采用Kaplan-Meier生存分析、log-rank檢驗(yàn)及Cox回歸分析。 結(jié)果 中位隨訪時(shí)間39個(gè)月(0～93個(gè)月)。5年總生存率為66.9%，Kaplan-Meier生存分析和Cox單因素回歸分析顯示病變部位、病理分期、病變直徑、分化程度、查爾森合并癥指數(shù)(Chalson comorbidity index,CCI)對(duì)總生存期存在影響。Cox多因素回歸分析顯示：病變部位(HR=3.946, 95%CI1.571～9.910)、病理分化(HR=2.003, 95%CI1.049～3.824)、腫瘤直徑(HR=2.841， 95%CI1.478～5.462)及CCI (HR=3.920, 95%CI1.767～8.698)是影響高齡早期肺癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后因素。 結(jié)論 對(duì)于早期高齡NSCLC患者，CCI、病變部位、分化程度、腫瘤直徑是影響術(shù)后生存的重要預(yù)后因素。CCI對(duì)長期生存預(yù)后有一定的價(jià)值。加強(qiáng)術(shù)前綜合評(píng)估有利于指導(dǎo)預(yù)后。

肺癌； 預(yù)后； 高齡； 早期； 查爾森合并癥指數(shù)

肺癌是目前我國癌癥相關(guān)死亡首位原因，同時(shí)肺癌是典型老年癌癥，好發(fā)于65歲以上人群[1]。老齡化的加速和低劑量CT篩查的廣泛應(yīng)用，使老年早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)明顯增多[2]。手術(shù)切除是治療早期肺癌的首選。但由于高齡肺癌人群具有病死率高、合并癥多、術(shù)后非癌癥相關(guān)病情復(fù)雜等特點(diǎn)，早期肺癌接受手術(shù)治療的比例較低，且高齡人群組的異質(zhì)性大，影響術(shù)后生存的因素多[3,4]。目前暫無針對(duì)這一特殊人群術(shù)后的治療及監(jiān)測的指南，臨床治療決策缺乏循證證據(jù)。本研究回顧性分析我科2003年4月～2013年12月行胸腔鏡手術(shù)的肺癌患者臨床病理、圍手術(shù)期及隨訪資料，分析高齡早期肺癌患者術(shù)后生存情況，探討預(yù)后影響因子，指導(dǎo)臨床。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥70歲；術(shù)側(cè)病變首次接受胸腔鏡手術(shù)；臨床及病理學(xué)證實(shí)為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為原位腺癌或細(xì)支氣管肺泡癌；合并對(duì)側(cè)多發(fā)肺部病變；術(shù)前新輔助放、化療治療史；既往肺部腫瘤及其他惡性腫瘤病史；病例資料不全。

檢索我科2003年4月～2013年12月手術(shù)治療的肺癌患者登記及隨訪數(shù)據(jù)庫，納入211例，男121例，女90例。年齡70～86歲，中位數(shù)74.7歲。有吸煙史90例，無吸煙史121例。周圍型198例，中央型13例。腫瘤直徑0.50～5.00 cm，平均2.19 cm。

1.2 手術(shù)方法

肺部手術(shù)均在胸腔鏡下完成。操作過程均為非直視下完成。胸腔鏡肺葉切除按“王氏手法”[5]完成。亞肺葉切除術(shù)包括肺段切除術(shù)及楔形切除術(shù)，亞肺葉切除切緣距離要求不小于腫瘤直徑或≥2 cm。肺葉切除和肺段切除行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或采樣，部分楔形切除病例僅行縱隔淋巴結(jié)采樣。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

通過電子病歷系統(tǒng)收集圍手術(shù)期資料，隨訪數(shù)據(jù)庫中獲取隨訪信息。隨訪數(shù)據(jù)庫資料通過電話隨訪及門診隨訪獲得。隨訪資料收集后由專門負(fù)責(zé)隨訪的工作人員核對(duì)確認(rèn)。隨訪過程從完成手術(shù)之日開始，前2年每3～6個(gè)月隨訪一次，第3年開始6～12個(gè)月隨訪一次。定義2次及以上無相關(guān)電話及門診隨訪資料患者為失訪。在失訪病例中記錄最后一次有確切完整隨訪資料的狀態(tài)為患者生存狀態(tài)?；颊唠S訪過程中出現(xiàn)死亡或失訪為隨訪終點(diǎn)，記錄隨訪時(shí)間及死亡原因。隨訪截止時(shí)間為2015年8月1日。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)病例211例，失訪16例，隨訪率92.4%(195/211)。

收集性別、年齡、吸煙(支年)、術(shù)前治療、術(shù)前合并癥、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、手術(shù)切除病灶直徑、標(biāo)本病理及術(shù)后病理分期。術(shù)后資料包括術(shù)后帶管時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后主要并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移類型及復(fù)發(fā)、死亡時(shí)間。隨訪方式包括門診隨訪和電話隨訪，記錄總生存期、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡原因。根據(jù)1997年世界衛(wèi)生組織關(guān)于吸煙定義[6]，“一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者”定義為吸煙者，“一生中連續(xù)或累積吸煙不超過6個(gè)月者”定義為非吸煙者；定義腫瘤病變發(fā)生在段支氣管以上至主支氣管的癌腫為中央型肺癌，腫瘤病變發(fā)生在段支氣管以下的腫瘤為周圍型肺癌；組織病理學(xué)分類及分型依據(jù)2015年WHO肺部腫瘤病理分類及分型[7]。術(shù)前臨床分期及術(shù)后病理分期采用國際肺癌研究協(xié)會(huì)第7版TNM分期(International Association for the Study of Lung Cancer 2009，IASLC 2009)[8]。根據(jù)查爾森合并癥指數(shù)(Chalson comorbidity index，CCI)評(píng)分表及既往研究結(jié)果中陽性值為2分[9,10]，同時(shí)加上年齡因素>70歲得3分，故定義CCI值>5為高CCI組，CCI值≤5為低CCI組。圍手術(shù)期并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡定義為手術(shù)后30天內(nèi)或住院期間出現(xiàn)的并發(fā)癥及死亡?？偵嫫诙x為手術(shù)結(jié)束到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。無進(jìn)展生存期定義為手術(shù)結(jié)束直至疾病進(jìn)展，包括局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔。癌癥相關(guān)死亡定義為因肺癌死亡或治療相關(guān)死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件采用SPSS20.0及統(tǒng)計(jì)R3.2.2(http://www.r-project.org)。失訪數(shù)據(jù)按刪失值處理。生存曲線采用Kaplan-Meier生存分析，同時(shí)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。對(duì)預(yù)后因素行Cox單因素分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)(選取P≤0.2)納入Cox多因素回歸分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異定義為P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點(diǎn)

行胸腔鏡肺葉切除164例，亞肺葉切除47例(包括肺段切除術(shù)4例，楔形切除術(shù)43例)；圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率53.6%(113/211)，圍手術(shù)期死亡率為2.4%(5/211)，中轉(zhuǎn)開胸率8.5%(18/211)。病理組織類型包括腺癌159例，鱗癌43例，腺鱗癌5例，大細(xì)胞癌3例，未分化癌1例。病理分化：低分化72例，中高分化139例；術(shù)后病理分期，ⅠA期96例，ⅠB期115例。

2.2 生存情況

隨訪時(shí)間0～93個(gè)月，中位數(shù)39個(gè)月。死亡39例。1年、3年、5年總生存率(over survival，OS)為94.8%、82.1%、66.9%；低CCI組1年、3年、5年總生存率分別為94.6%、82.9%、71.6%；高CCI組1年、3年、5年總生存率分別為84.6%、76.9%、41.4%。不同腫瘤直徑、病變部位、病理分化、CCI的Kaplan-Meier生存曲線見圖1～4。

2.3 預(yù)后因素分析

單因素分析見表1，結(jié)果顯示中央型病變、 病理分期ⅠB期、腫瘤直徑>3 cm、病理低分化、CCI值>5、性別為男性可能提示較短生存期。進(jìn)一步將性別、手術(shù)方式、病理類型、病變部位、病理分期、腫瘤直徑、病理分化、CCI值分組納入Cox多因素回歸模型，結(jié)果(表2)顯示：中央型病變、腫瘤直徑>3 cm、病理低分化、CCI值>5是高齡早期肺癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

圖1 不同腫瘤直徑肺癌的生存曲線 圖2 不同病變部位肺癌的生存曲線 圖3 不同病理分化肺癌的生存曲線 圖4 不同查爾森合并癥指數(shù)(CCI)分組肺癌的生存曲線

表1 病例基線數(shù)據(jù)及總生存期單因素分析結(jié)果

因素死亡/總數(shù)SEWaldHR(95%CI)Log?rankχ2P性別0．3473．2670．534(0．270～1．054)3．4040．065 男27/121 女12/90吸煙史0．3210．4111．228(0．665～2．303)0．4160．519 無20/121 有19/90病變部位0．4508．6303．749(1．552～9．053)10．0280．002 周圍型33/198 中央型6/13手術(shù)方式0．4508．6303．749(1．552～9．053)10．0280．002 肺葉切除28/164 亞肺葉切除11/47病理分期0．3564．0792．052(1．021～4．123)4．2940．038 ⅠA期11/96 ⅠB期28/115腫瘤直徑0．3249．2202．674(1．417～5．046)10．0620．002 ≤3cm22/153 >3cm17/58病理類型0．3670．5671．319(0．642～2．709)0．5760．448 非鱗癌29/168 鱗癌10/43病理分化0．3228．2212．515(1．339～4．724)8．8930．003 中/高分化18/139 低分化21/72CCI值0．3816．2302．588(1．227～5．462)6．7660．009 ≤530/185 >59/26

表2 總生存期(OS)的Cox多因素分析結(jié)果

3 討論

隨著人口老齡化和肺癌流行病學(xué)特點(diǎn)的變化，老年肺癌患者已成為肺癌外科的重要患者人群。本研究針對(duì)高齡同時(shí)接受手術(shù)的早期肺癌患者這一特殊人群，分析術(shù)后長期生存的預(yù)后因素，為國內(nèi)高齡早期肺癌患者的臨床決策提供信息及指導(dǎo)。

目前肺癌的預(yù)后模型中，公認(rèn)的預(yù)后不良因素主要是腫瘤相關(guān)因素[11～13]，其中以病理特點(diǎn)和分期為主。本研究中，分化程度和腫瘤直徑2個(gè)因素對(duì)于預(yù)后的影響均有報(bào)道。組織分化程度已證實(shí)是非小細(xì)胞肺癌及多種惡性腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素[14]。Sun等[15]報(bào)道在非小細(xì)胞肺癌各個(gè)分期中，組織分化程度獨(dú)立于TNM分期之外，提示較差的預(yù)后，低分化/未分化病例相對(duì)高分化及中分化病例分別高出將近2.1倍、1.4倍的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。美國一項(xiàng)大樣本研究[16]在Ⅰ期病例也提示低分化組有明顯癌癥相關(guān)病死率的增加(ⅠA期14%，ⅠB期12%)。腫瘤直徑則已被證實(shí)是影響預(yù)后的重要因素之一，已被各大臨床指南和分期標(biāo)準(zhǔn)采納為T分期的主要參考因素[8,17,18]。本組中腫瘤部位對(duì)于預(yù)后的影響可能與局部復(fù)發(fā)率有關(guān)。本組中央型患者預(yù)后較差，主要是局部復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于周圍型患者[53.8%(7/13) vs. 26.8%(53/198),χ2=4.396,P=0.036]。Zhang等[19]報(bào)道在T1N0病變中，中央型較周圍型出現(xiàn)術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率顯著增加,與本組結(jié)果類似。Ketchedjian等[20]認(rèn)為這可能與中央型病變隱匿型淋巴結(jié)侵犯比例較高有關(guān)。

對(duì)于高齡老年患者而言，非腫瘤因素也是預(yù)后的重要的潛在影響因素之一。其中合并癥已有多項(xiàng)研究證實(shí)在老年癌癥包括肺癌患者中有良好的圍手術(shù)期及長期預(yù)后價(jià)值[21,22]，對(duì)于老年患者的合并癥評(píng)估有多種方法和模式。其中CCI是1987年由查爾森及其同事發(fā)明的[9]，涵蓋19種基礎(chǔ)疾病，可以將臨床資料的合并癥量化，可用于圍手術(shù)期及術(shù)后1年內(nèi)死亡率的預(yù)測[23]，在臨床應(yīng)用較為廣泛，也被多項(xiàng)研究證實(shí)可用于癌癥患者術(shù)后長期生存的預(yù)測。因此本文選用CCI。一般CCI>2分為陽性，本文選擇5分是由于在CCI量表中年齡≥70歲計(jì)為3分。本文證實(shí)CCI與高齡患者預(yù)后有關(guān)。Birim等[10]對(duì)433例手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌的長期生存的多因素分析研究顯示，CCI>3分組較CCI=0分組術(shù)后總生存率明顯下降(52% vs. 28%)，且較高CCI值提示相對(duì)較差的長期預(yù)后(CCI>3組vs. CCI=0組，HR=2.2，95%CI1.5～3.1)。CCI高者生存較差的原因目前并不清楚，我們分析，這可能是由于CCI高的患者接受輔助治療的比例較低，也可能與患者的治療意愿、免疫狀況等因素有關(guān)。故對(duì)術(shù)前合并癥評(píng)估可能有利于評(píng)估老年肺癌的預(yù)后。

本研究為單中心回顧性研究，存在局限性：①回顧性研究的選擇偏倚；②資料跨越時(shí)間較長，其間的治療認(rèn)識(shí)有變化，尤其是對(duì)于ⅠB期病例，可能部分病例接受了術(shù)后輔助治療，對(duì)總生存期產(chǎn)生影響；③由于是回顧性研究過程，納入病例基線數(shù)據(jù)存在不均衡。尚需更大樣本及多中心前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，CCI、病變部位、分化程度、腫瘤直徑是影響高齡早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后生存重要預(yù)后因素。對(duì)于高齡早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，注重臨床病理資料，加強(qiáng)術(shù)前綜合評(píng)估有利于指導(dǎo)預(yù)后。

1 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1): 5-29.

2 National Lung Screening Trial Research Team. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med, 2011, 365(5): 395-409.

3 Blanco R, Maestu I, de la Torre MG, et al. A review of the management of elderly patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol, 2015, 26(3): 451-463.

4 Rocco G, Weder W. Lung surgery in the elderly today. Lung Cancer, 2013, 80(2): 115-119.

5 李 運(yùn),王 俊,隋錫朝,等. 全胸腔鏡肺葉切除手術(shù)操作流程及技巧的優(yōu)化:北京大學(xué)人民醫(yī)院經(jīng)驗(yàn). 中華胸心血管外科雜志, 2010, 26(5): 300-306.

6 World Health Organization. Guidelines for controlling and monitoring the tobacco epidemic. World Health Organization, 1998. 63-64.

7 Travis WD. The 2015 WHO classification of lung tumors. Pathologe, 2014, 35(Suppl 2): 188.

8 Vallières E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol, 2009, 4(9): 1049-1059.

9 Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation.J Chronic Dis,1987,40(5): 373-383.

10 Birim O, Kappetein AP, Bogers AJ. Charlson comorbidity index as a predictor of long-term outcome after surgery for nonsmall cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg, 2005, 28(5): 759-762.

11 Rena O, Massera F, Robustellini M, et al. Use of the proposals of the international association for the study of lung cancer in the forthcoming edition of lung cancer staging system to predict long-term prognosis of operated patients. Cancer J, 2010, 16(2): 176-181.

12 Zhang Y, Sun Y, Xiang J, et al. A clinicopathologic prediction model for postoperative recurrence in stage Ia non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 148(4): 1193-1199.

13 Kari CHANSKY,Jean-Paul SCULIER,John J.CROWLEY,等.國際肺癌研究會(huì)分期項(xiàng)目采用外科治療的非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素和病理TNM分期.中國肺癌雜志,2010,13(1):9-18.

14 Kuo SW, Chen JS, Huang PM, et al. Prognostic significance of histologic differentiation, carcinoembryonic antigen value, and lymphovascular invasion in stage I non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 148(4): 1200-1207.e3.

15 Sun Z, Aubry MC, Deschamps C, et al. Histologic grade is an independent prognostic factor for survival in non-small cell lung cancer: an analysis of 5018 hospital- and 712 population-based cases.J Thorac Cardiovasc Surg, 2006, 131(5): 1014-1020.

16 Ou SH, Zell JA, Ziogas A, et al. Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lung cancer patients. Cancer, 2007, 110(7): 1532-1541.

17 Ou SH, Zell JA, Ziogas A, et al. Prognostic significance of the non-size-based AJCC T2 descriptors: visceral pleura invasion, hilar atelectasis, or obstructive pneumonitis in stage IB non-small cell lung cancer is dependent on tumor size. Chest, 2008, 133(3): 662-669.

18 Howington JA, Blum MG, Chang AC, et al. Treatment of stage I and II non-small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2013, 143(5 Suppl): e278S-313S.

19 Zhang Y, Sun Y, Xiang J, et al. A prediction model for N2 disease in T1 non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 144(6): 1360-1364.

20 Ketchedjian A, Daly BD, Fernando HC， et al. Location as an important predictor of lymph node involvement for pulmonary adenocarcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg,2006,132(3): 544-548.

21 Asmis TR, Ding K, Seymour L, et al. Age and comorbidity as independent prognostic factors in the treatment of non small-cell lung cancer: a review of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trials. J Clin Oncol, 2008, 26(1): 54-59.

22 Rueth NM, Parsons HM, Habermann EB, et al. Surgical treatment of lung cancer: predicting postoperative morbidity in the elderly population. J Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 143(6): 1314-1323.

23 Wang CY,Lin YS,Tzao C,et al.Comparison of Charlson comorbidity index and Kaplan-Feinstein index in patients with stage I lung cancer after surgical resection.Eur J Cardiothorac Surg,2007,32(6):877-881.

(修回日期：2016-01-04)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Analysis on Prognostic Factors of Long-term Outcomes in Elderly Patients with Early-stage NSCLC Treated by Video-assisted Thoracoscopic Surgery

LiZhixin,SuiXizhao,WangChong,etal.

DepartmentofThoracicSurgery,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing100044,China

Correspondingauthor:WangJun,E-mail:xiongwai@263.net

Objective To investigate prognostic factors of long-term survival in elderly patients with stage Ⅰ non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods We conducted a retrospective review of clinical and follow-up data of 211 patients aged ≥70 years old with stage ⅠNSCLC April 2003 to December 2013 in our department. The Kaplan-Meier survival analysis, log-rank test,and Cox regression analysis were carried out to investigate the prognostic factors. Results The median follow-up time was 39 months (range, 0-93 months). The 5-year overall survival rate was 66.9%. The Kaplan-Meier survival analysis and Cox univariate regression analysis indicated that tumor location,pathological stage, tumor size, pathological differentiation, Chalson comorbidity index (CCI) were correlated to overall survival. The Cox multivariate analysis demonstrated that tumor location (HR=3.946, 95%CI1.571-9.910), pathological differentiation (HR=2.003, 95%CI1.049-3.824), tumor size (HR=2.841, 95%CI1.478-5.462), and CCI (HR=3.920, 95%CI1.767-8.698) were independent prognostic factors of postoperative long-term outcomes in elderly patients with early stage NSCLC. Conclusions For elderly patients with stage Ⅰ NSCLC, the CCI, tumor location, pathological differentiation, and tumor size predicts a long-term survival. The CCI is of important value for predicting a long-term survival. Comprehensive preoperative assessment may benefit the prognostic estimation.

Lung cancer; Prognosis; Elderly; Early stage; Chalson comorbidity index

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目(首發(fā)2014-1-4081)

A

1009-6604(2016)02-0097-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.02.001

2015-11-10)

***通訊作者，E-mail：xiongwai@263.net