肝干細(xì)胞移植治療肝損傷的研究進(jìn)展①

楊獻(xiàn)光 和春翠 朱 琳 徐存拴

(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，新鄉(xiāng)453007)

肝干細(xì)胞移植治療肝損傷的研究進(jìn)展①

楊獻(xiàn)光 和春翠 朱 琳 徐存拴

(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，新鄉(xiāng)453007)

肝臟是人體重要的器官，執(zhí)行合成代謝、解毒和免疫防御等許多重要的功能。近年來，由于病毒性感染、毒性損傷、遺傳缺陷及長期接觸代謝金屬鐵和銅等造成肝功能紊亂和急、慢性肝損傷和肝硬化[1]，使得肝臟相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率不斷上升。原位肝移植被認(rèn)為是治療終末期肝損傷最有效的方法之一，但由于缺乏合適的肝供體、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、免疫排斥、高成本及長期并發(fā)癥等問題嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用[2]。近年來，將干細(xì)胞或由其分化產(chǎn)生的功能細(xì)胞植入病變部位的細(xì)胞療法逐漸受到人們的關(guān)注。然而，人類原代肝細(xì)胞的數(shù)量和增殖能力有限，并且在體外培養(yǎng)時(shí)存在快速去分化的缺陷，使得分離后的肝細(xì)胞需要持續(xù)不斷的提供大量的氧和營養(yǎng)物質(zhì)來維持它們的表型和特定的肝功能，為了解決這個(gè)問題，依賴肝干細(xì)胞的療法越來越受到人們的重視[3]。

肝干細(xì)胞是成人體內(nèi)存在的具有自我增殖和多向分化潛能的一類細(xì)胞，在終末期肝病患者模型中肝干細(xì)胞可分化形成肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和其他組織細(xì)胞[4]。干細(xì)胞移植具有供體來源豐富、手術(shù)損傷小、免疫排斥小、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。通過肝干細(xì)胞移植可以修復(fù)損傷的肝臟，提高患者存活率。因此，本文對(duì)肝干細(xì)胞的來源，肝移植的相關(guān)技術(shù)和移植細(xì)胞在損傷組織的遷移作一綜述。

1 誘導(dǎo)肝損傷的模型

1.1 藥物中毒性肝損傷的模型 Proctor等[5]首次提出了四氯化碳(CCl4)中毒誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物肝損傷的模型。將溶于橄欖油或花生油中的0.5～1 ml/kg CCl4通過腹腔或皮下組織注入到小鼠體內(nèi)，每周注射2次，持續(xù)4～8周后將會(huì)誘導(dǎo)小鼠的肝損傷[6]。其作用機(jī)制是：CCl4的活性代謝產(chǎn)物三氯甲基自由基刺激活性中間產(chǎn)物(ROI)的產(chǎn)生，ROI造成脂質(zhì)過氧化，從而引起細(xì)胞損害和結(jié)締組織增多，進(jìn)而造成肝損傷。

對(duì)乙酰氨基酚(APAP)也是造成肝臟嚴(yán)重壞死的最常見的藥物毒素，通過腹腔注射300 mg/kg的APAP會(huì)造成急性肝實(shí)質(zhì)損傷[7]。Kofman等[8]證明APAP具有劑量依賴性的特點(diǎn)，過量的APAP將會(huì)誘導(dǎo)活性代謝產(chǎn)物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺(NAPQI)的積累，從而造成線粒體中過氧化亞硝酸鹽生成。這種氧化應(yīng)激和溶酶體的鐵吸收共同形成線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)，破壞線粒體膜電位的平衡，抑制ATP的合成，進(jìn)而造成肝損傷。

1.2 酒精誘導(dǎo)肝損傷的模型 長期過量飲酒將會(huì)引起中毒性肝臟疾病如酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化等。肝臟是酒精代謝的重要場(chǎng)所，在肝內(nèi)，乙醇主要被細(xì)胞質(zhì)中的乙醇脫氫酶(ADH)和細(xì)胞色素P450ⅡE1(CYPⅡE1)及過氧化物酶系氧化，由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激和膜磷脂過氧化可在短期內(nèi)導(dǎo)致肝損傷[9]。

1.3 手術(shù)誘導(dǎo)肝損傷的模型 肝切除術(shù)也是誘導(dǎo)肝損傷的一種方法。在全身麻醉的條件下切除小鼠2/3的肝臟后，再加入2 mg/kg的等小鼠體重的2-乙酰氨基芴(2-AFF)來抑制肝臟再生，進(jìn)而造成肝損傷[10]。上述幾種模型誘導(dǎo)的肝損傷可通過干細(xì)胞的移植來得以修復(fù)。

2 肝干細(xì)胞的類型和功能

肝干細(xì)胞(HSC)是成人體內(nèi)存在的一種具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，是與肝臟發(fā)育和再生有關(guān)的各類具有干細(xì)胞特性類型細(xì)胞的總稱。HSC在特定條件下可分化形成肝細(xì)胞參與肝臟損傷后的結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)，與肝臟的發(fā)育、再生、纖維化等過程密切相關(guān)。HSC是多源的，如成熟肝細(xì)胞、肝卵圓細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。肝干細(xì)胞的肝樣分化流程如圖1所示[11]。

圖1 肝干細(xì)胞的肝樣分化Fig.1 Hepatocyte-like cells differentiation of hepatic stem cell

2.1 成熟肝細(xì)胞 人們普遍認(rèn)為它是一種終末分化細(xì)胞，不再具有增殖和分化能力。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，成熟肝細(xì)胞不僅可以自我復(fù)制70次以上，而且還具有歸巢能力[12]，即成熟肝細(xì)胞具有一定的可塑性和增殖分化潛能。當(dāng)肝臟受到輕微的損傷時(shí)，肝臟肝細(xì)胞將重新進(jìn)入到細(xì)胞周期，通過代償性增生促進(jìn)肝臟的修復(fù)和再生。對(duì)于終末期肝損傷，可通過體外移植成熟肝細(xì)胞來緩解肝損傷。De等[13]表明在進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積Ⅲ型小鼠損傷模型中，通過肝細(xì)胞的移植可明顯降低肝纖維化的程度和恢復(fù)磷脂的分泌。但由于肝細(xì)胞稀少珍貴、增殖能力有限、不耐冷凍保存且移植肝細(xì)胞的功效具有時(shí)間依賴性等缺陷，使得肝細(xì)胞移植療法的大規(guī)模使用存在一定的局限性。

2.2 肝卵圓細(xì)胞 1956年，F(xiàn)arber等[14]首次發(fā)現(xiàn)了肝前體細(xì)胞并根據(jù)形狀將其命名為卵圓細(xì)胞，它是一種小的，具有較大核質(zhì)比的雙向分化干細(xì)胞。對(duì)于肝卵圓細(xì)胞(HOC)的來源存在一定的爭(zhēng)議，大部分學(xué)者認(rèn)為HOC是位于門靜脈周圍肝細(xì)胞和最小終末支膽管細(xì)胞過渡區(qū)的Hering管中。目前，通常利用2-乙酰氨基芴(2-AAF)結(jié)合2/3肝切除大鼠模型來誘導(dǎo)HOC的激活，使其定向遷移至受損傷的肝臟。Evarts等[15]研究表明HOC首先轉(zhuǎn)變?yōu)槭葔A性小肝細(xì)胞，再形成完全成熟的肝細(xì)胞，同時(shí)檢測(cè)到放射性標(biāo)記的胸苷從卵圓細(xì)胞轉(zhuǎn)移到新形成的肝細(xì)胞中。Li等[16]將HOC移入肝損傷的小鼠體內(nèi)能顯著降低血清中肝損傷標(biāo)志物如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、直接膽紅素(DBil)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)等的水平，從而緩解肝損傷。因此，HOC可作為一種內(nèi)源性的肝干細(xì)胞發(fā)揮肝損傷修復(fù)作用。

2.3 胚胎干細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞(ESCs)是從受精卵內(nèi)胚層中分離出來的一類多潛能細(xì)胞，當(dāng)ESCs在去除小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEF)飼養(yǎng)層或白血病抑制因子(LIF)的懸浮培養(yǎng)基培養(yǎng)時(shí)，能夠聚集形成包含三個(gè)胚層細(xì)胞的胚狀體(EBs)，進(jìn)而分化形成各類細(xì)胞[17]。當(dāng)ESCs在含有丁酸鈉、小鼠肝細(xì)胞生長因子(rMuHGF)和地塞米松(Dex)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，可被誘導(dǎo)分化為表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志物如白蛋白(ALB)、甲胎蛋白(AFP)、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)的肝樣細(xì)胞；利用類似的細(xì)胞因子組合如激活素A(Activin A)、亞硒酸(ITS)、成纖維細(xì)胞生長因子4(FGF4)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)及骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP4)可將人的ESCs逐步誘導(dǎo)為肝樣細(xì)胞。將小鼠ESCs注射到CCl4誘導(dǎo)的肝損傷小鼠體內(nèi)，在小鼠體內(nèi)出現(xiàn)功能性的肝樣細(xì)胞，通過與肝實(shí)質(zhì)融合發(fā)揮損傷修復(fù)功能。但ESCs的使用存在倫理道德和免疫排斥問題，我們需要不斷尋找新的細(xì)胞來源。

2.4 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)是通過病毒載體把一些特定的轉(zhuǎn)錄因子組合(oct4、 sox2 、klf-4 和c-cmy)導(dǎo)入體細(xì)胞而獲得具有干細(xì)胞特性的一類細(xì)胞。iPSCs具有與ESCs相似的多樣分化潛能，除形成神經(jīng)、骨、造血和內(nèi)皮細(xì)胞外，還是應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)和藥物開發(fā)中的肝細(xì)胞的潛在來源[18]。Sun等[19]研究大鼠iPSCs的肝樣分化，分別在誘導(dǎo)的0～5、5～10、10～20 d用wnt3a、Activin A組合、FGF4和BMP2組合、OSM、HGF和Dex組合分階段誘導(dǎo)。結(jié)果顯示在內(nèi)胚層誘導(dǎo)階段有其特異標(biāo)志蛋白FOXA2、SOX17的表達(dá)，在肝細(xì)胞誘導(dǎo)階段有其特異標(biāo)志物ALB、AFP、CK18等和功能性的蛋白AAT、CYP1A2和CYP3A4的表達(dá)。因此iPSCs可作為一種替代的細(xì)胞療法用于肝再生。

2.5 成體干細(xì)胞 成體干細(xì)胞(ASCs)是存在于分化組織中的未分化細(xì)胞，具有自我更新能力，能夠形成該類組織或其他組織的新細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)是最重要的ASCs，可以從成體組織如骨髓、脂肪組織、胎盤、臍血等分離獲得，且能在生長因子、細(xì)胞因子、肝細(xì)胞或非實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞的作用下分化形成肝樣細(xì)胞。目前，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(ADMSCs)研究較多。

2.5.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)是研究最早、最深入的成體干細(xì)胞，因其具有獲取容易、易培養(yǎng)、免疫原性低和多向分化潛能等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為肝細(xì)胞移植的理想細(xì)胞。20世紀(jì)60年代，F(xiàn)riedenstein等[20]首次通過密度梯度離心法從骨髓中分離出BMSCs，研究發(fā)現(xiàn)BMSCs在骨髓中的含量很少，約占有核細(xì)胞的0.001%～0.01%，但卻能高效的分化成各類細(xì)胞系。目前認(rèn)為BMSCs主要通過細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞融合兩種途徑在體內(nèi)或體外被誘導(dǎo)分化為肝前體細(xì)胞(HLCs)。將從人類、大鼠、小鼠骨髓中分離的BMSCs連續(xù)暴露于FGF-4、HGF、胰島素-轉(zhuǎn)鐵蛋白-硒和Dex中培養(yǎng)，可以檢測(cè)到肝細(xì)胞標(biāo)志物HNF-3β、ALB、AFP 、GATA4和CK19的表達(dá)，并具有分泌尿素和ALB、儲(chǔ)存細(xì)胞糖原、攝取LDL等功能，經(jīng)苯巴比妥誘導(dǎo)可表達(dá)細(xì)胞色素P450。體外實(shí)驗(yàn)表明將人類BMSCs與胰島素生長因子-1(IGF-1)、煙酰胺、肝細(xì)胞核因子4ɑ(HNF-4ɑ)、丙戊酸混合培養(yǎng)時(shí)，能顯著提高其向肝細(xì)胞的分化率和肝細(xì)胞特征基因表達(dá)水平。此外，BMSCs與宿主肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞通過細(xì)胞融合機(jī)制參與組織修復(fù)，呈現(xiàn)典型的肝細(xì)胞表型，可形成肝臟特定的三維結(jié)構(gòu)[21]。最新研究發(fā)現(xiàn)將BMSCs在含有特定生長因子(GFs)的海藻酸鹽支架中培養(yǎng)，也會(huì)表達(dá)肝臟特異性標(biāo)志物[22]。

BMSCs的肝樣分化潛能可以用來治療肝損傷。實(shí)驗(yàn)表明BMSCs移植后通過減少炎性細(xì)胞的浸潤和抑制肝細(xì)胞的凋亡來緩解肝損傷。Li等[23]表明自體BMSCs可分化形成肝細(xì)胞促進(jìn)殘余肝臟再生，且通過上調(diào)血管上皮生長因子(VEGF)、HGF、IL-10和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的基因表達(dá)減少膠原沉積，緩解肝硬化門靜脈栓塞現(xiàn)象。此外，BMSCs還可以通過旁分泌機(jī)制釋放各種細(xì)胞因子如SDF-1ɑ、VEGF、bFGF、IGF-1、HGF等改善肝臟微環(huán)境，研究發(fā)現(xiàn)BMSCs可通過SDF-1ɑ/CXCR4、SDF-1ɑ/VEGF參與BMSCs的歸巢和促進(jìn)壞死細(xì)胞凋亡，提高BMSCs治療急性肝損傷的療效[24]。

BMSCs作為治療肝損傷的有效替代療法，還需大量的隨機(jī)和對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估其作用，以期達(dá)到臨床應(yīng)用的安全性。

2.5.2 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(ADMSCs)具有與BMSCs相似的自我更新和多樣分化潛能。ADMSC含量豐富，且能很容易的從脂肪抽吸物或切除的脂肪中獲取，因此逐漸成為人們研究的熱點(diǎn)。2001年，Zuk等[25]首次利用膠原酶分離得到ADMSCs。隨后研究發(fā)現(xiàn)ADMSCs在含有OSM、HGF、二甲基亞砜(DMSO)的培養(yǎng)基中懸浮培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞形態(tài)由扁平、細(xì)長、梭狀轉(zhuǎn)變?yōu)榫o密相連的圓形上皮細(xì)胞，有明顯的膽小管結(jié)構(gòu)和成熟肝細(xì)胞表型。此外，在ADMSCs誘導(dǎo)分化培養(yǎng)基中加入曲古抑菌素A(TSA)[26]，將明顯提高其肝樣分化率。

移植的ADMSCs和BMSCs一樣，也能夠改善肝功能，促進(jìn)肝再生[27]。ADMSCs通過釋放可溶性因子如HGF、LIF、前列腺素E2抑制免疫細(xì)胞的激活，降低免疫排斥反應(yīng)，從而提高移植效率。Zhang等[28]表明與單層培養(yǎng)獲得的ADMSCs相比，球體派生的ADMSCs具有更好的治療肝損傷的效果。

由于ADMSCs具有來源廣泛、獲取容易、多樣分化潛能和沒有倫理道德問題等優(yōu)點(diǎn)，逐漸受到人們的青睞，但ADMSCs治療肝損傷的具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的闡明。

3 肝干細(xì)胞移植的部位和方法

肝干細(xì)胞可以通過不同的部位移植到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠(小鼠)體內(nèi)，移植的細(xì)胞通過聚集黏附、存活、產(chǎn)生肝臟來修復(fù)肝損傷。移植肝干細(xì)胞的方法主要有以下幾種：

3.1 門靜脈 門靜脈由于具有大量的血管通路，因此是最常用的干細(xì)胞的移植路徑。將1×106個(gè)懸浮培養(yǎng)于30 μl PBS或DMEM中的細(xì)胞通過門靜脈移植到試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，可達(dá)到預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康?。Yuan等[24]表明與尾靜脈注射BMSCs相比，門靜脈注射后能更顯著增加血清中SDF-1、VEGF水平來治療急性肝衰竭(ALF)。

3.2 脾內(nèi)注射 脾內(nèi)注射也是最常用的治療肝損傷的細(xì)胞傳遞路線，當(dāng)90%的肝切除或肝臟嚴(yán)重受損不適合干細(xì)胞移植時(shí)，脾內(nèi)細(xì)胞移植將成為有效的替代方式。移植的肝干細(xì)胞通過脾內(nèi)血液流入殘余肝臟，使其在肝臟中維持較高的細(xì)胞濃度來促進(jìn)殘余肝再生。由于脾內(nèi)移植的大部分細(xì)胞是通過門靜脈遷移至肝臟，可能會(huì)造成門靜脈栓塞等并發(fā)癥，因此為了防止注射時(shí)細(xì)胞泄露，可以通過脾血管暫時(shí)封閉來減少栓塞、猝死和門靜脈高壓。

3.3 腹腔內(nèi)注射 腹腔體積較大，允許大量細(xì)胞移植，易于操作，侵入性和創(chuàng)傷較小，沒有器官栓塞等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被用作治療性細(xì)胞移植的良好場(chǎng)所。

3.4 肝內(nèi)注射 肝干細(xì)胞直接灌注于肝臟有利于這些細(xì)胞快速在肝臟增殖再生，大大提高增殖效率，然而此方法操作復(fù)雜，侵入性損傷較大。此外，當(dāng)細(xì)胞移植到病肝中，此時(shí)的肝臟微環(huán)境可能已不適合干細(xì)胞發(fā)揮其作用。

4 肝干細(xì)胞在肝臟內(nèi)定居、遷移和分化的示蹤觀察

為了更好地了解細(xì)胞輸注路線、定向遷移和移植后的治療效果，通過使用磁性、熒光標(biāo)記、射頻成像等標(biāo)記方法來追蹤移植的細(xì)胞。

4.1 紅色熒光染料PKH26 紅色熒光染料PKH26[6]是一種無毒的，且對(duì)標(biāo)記細(xì)胞的生物活性和增殖能力沒有任何影響的標(biāo)記物，通過與細(xì)胞膜結(jié)合而能高效追蹤移植的細(xì)胞。將PKH26與肝細(xì)胞混合培養(yǎng)4 min后，肝細(xì)胞便很容易被染色標(biāo)記，因此便于細(xì)胞追蹤。

4.2 高對(duì)比度納米顆粒標(biāo)記移植細(xì)胞的磁共振成像技術(shù) MRI由于具有較高的軟組織對(duì)比和高度的解剖分辨率被廣泛用于日常的臨床實(shí)踐中?？梢酝ㄟ^造影劑觀察特定類型干細(xì)胞的富集或用超順磁性氧化鐵(SPIO)直接標(biāo)記移植的細(xì)胞來觀察它們?cè)趽p傷組織中的遷移。目前，通過對(duì)SPIO標(biāo)記細(xì)胞的MRI成像技術(shù)可實(shí)現(xiàn)對(duì)活體非損傷性監(jiān)測(cè)移植細(xì)胞的遷移。隨著技術(shù)的進(jìn)步，將SPIO與釓結(jié)合形成高對(duì)比度納米顆粒，可更加有效地觀察移植細(xì)胞在組織中的存活和增殖情況[29]。

5 肝干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用

由于肝干細(xì)胞來源廣泛，免疫原性低和具有分化形成肝細(xì)胞的潛能，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域逐漸受到人們的關(guān)注，許多臨床試驗(yàn)研究表明肝干細(xì)胞可以有效地治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌和先天性肝臟疾病。將肝干細(xì)胞通過肝動(dòng)脈移植到患有失代償性肝硬化病人體內(nèi)，6個(gè)月后可以明顯地觀察到MELD評(píng)分的降低(P<0.01)，多個(gè)診斷和生化參數(shù)得到改善。Jorns等[30]將肝細(xì)胞移植到2名肝切除后的克里格勒-納賈爾綜合征患者體內(nèi)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者血清膽紅素顯著減少，各項(xiàng)肝臟指標(biāo)得到改善，表明肝細(xì)胞可以用于臨床治療肝損傷。Peng等[31]對(duì)158例乙型肝炎患者進(jìn)行研究，53例治療組(接受自體BMSCs移植)與105例空白對(duì)照組相比，治療組在3～24周后ALB水平提高、3～36周觀察到MELD評(píng)分有效改善、在4～12周后TBIL(總膽紅素)和PT(凝血酶原時(shí)間)也明顯得到改善，此外，治療組患者發(fā)展為HCC的可能性僅約為對(duì)照組的1/5。通過靜脈、脾臟或肝動(dòng)脈注射到患有慢性乙(丙)型肝炎和酒精性肝硬化病人體內(nèi)，一段時(shí)間后觀察發(fā)現(xiàn)Child-Pugh評(píng)分顯著改善，同時(shí)AST、ALT、TBIL、TGF-β1和ɑ-SMA降低[32]。

此外，將肝臟干細(xì)胞與工程學(xué)的原理和技術(shù)相結(jié)合的肝臟干細(xì)胞組織工程學(xué)是再生醫(yī)學(xué)中的另一個(gè)研究熱點(diǎn)。利用各種材料和方法使有限的肝臟干細(xì)胞在類似體內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的三維空間培養(yǎng)，從而再生出具有正常肝細(xì)胞代謝功能的肝臟組織，通過體內(nèi)植入對(duì)肝病患者達(dá)到治療的目的。

6 結(jié)語與展望

肝干細(xì)胞作為治療肝損傷的有效替代療法越來越受到人們的關(guān)注，但作為一種新興療法，還存在一些問題需要進(jìn)一步闡明：(1)肝干細(xì)胞分化成肝樣細(xì)胞的分子機(jī)制；(2)肝干細(xì)胞的最佳移植路徑、移植數(shù)量、移植時(shí)間的選擇；(3)肝干細(xì)胞治療肝損傷時(shí)，如何預(yù)防其向腫瘤細(xì)胞的惡化。因此，還需要大規(guī)模的隨機(jī)和對(duì)照試驗(yàn)，來檢測(cè)肝干細(xì)胞臨床應(yīng)用的安全性。

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[收稿2016-01-06 修回2016-02-22]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.029

①本文為國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.U1404312)、河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(No.13A180532)和河南師范大學(xué)博士啟動(dòng)基金和青年骨干教師項(xiàng)目。

楊獻(xiàn)光(1980年-)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事肝再生分子機(jī)理方面研究，E-mail：yangxg@htu.cn。

R657.3

A

1000-484X(2016)12-1854-05