經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤切除術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下注射吉西他濱治療非前壁的非肌層浸潤性膀胱癌*

王敏捷 王 尉 胡衛(wèi)列 薛永平

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院泌尿外科，廣州 510010)

·臨床論著·

經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤切除術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下注射吉西他濱治療非前壁的非肌層浸潤性膀胱癌*

王敏捷①王 尉**胡衛(wèi)列**薛永平

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院泌尿外科，廣州 510010)

目的 探討經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤切除(plasmakinetic resection of bladder tumor，PKRBt)術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下多點(diǎn)注射吉西他濱治療非前壁的非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)的臨床療效。方法我院2012年1月～2013年10月經(jīng)膀胱鏡下組織活檢病理確診的非前壁的NMIBC患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。對(duì)照組行PKRBt，觀察組PKRBt術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下多點(diǎn)注射吉西他濱5 ml(25 mg/ml)。2組術(shù)后維持膀胱灌注化療相同。比較2組術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，免疫熒光雜交技術(shù)檢測(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)陽性復(fù)發(fā)率及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，并用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷(Generic Quality of Life Inventory-74，GQOLI-74)對(duì)2組治療后1年的生活質(zhì)量做出評(píng)價(jià)。結(jié)果1、1.5、2年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率觀察組分別為93.3%、91.1%，89.9%，對(duì)照組為88.9%、75.1%，65.7%(log rankχ2=6.476，P=0.011)；1、1.5、2年無FISH復(fù)發(fā)生存率觀察組分別為93.3%、86.7%，84.4%，對(duì)照組為91.1%、68.3%，61.2%(log rankχ2=5.883，P=0.015)。術(shù)后2組均有不同程度的尿路刺激癥狀、輕度腎功能損傷及胃腸道反應(yīng)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(P>0.05)。觀察組治療1年后軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活四個(gè)維度得分均較對(duì)照組高(P<0.05)。結(jié)論對(duì)于非前壁NMIBC，PKRBt術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下多點(diǎn)注射吉西他濱可以顯著降低復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)少，安全性高，術(shù)后生活質(zhì)量高，值得在臨床推廣應(yīng)用。

經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤切除術(shù)； 吉西他濱； 非肌層浸潤性膀胱癌

非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)約占膀胱腫瘤的70%[1]。經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤切除術(shù)[2，3](plasmakinetic resection of bladder tumor，PKRBt)聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注是目前治療該病的較為常見的方法[4，5]。然而膀胱癌復(fù)發(fā)率高，T1期術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)50%～70%，腫瘤進(jìn)展率達(dá)11.76%[6，7]。我們查閱大量文獻(xiàn)并結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出采用PKRBt術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下多點(diǎn)注射吉西他濱及術(shù)后維持膀胱灌注化療治療非前壁的NMIBC并將其應(yīng)用于臨床，與傳統(tǒng)PKRBt術(shù)后常規(guī)膀胱灌注進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(GZGHP-E-2012-U-039)。

病例來源于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院2012年1月～2013年10月收治的NMIBC患者90例。臨床資料完整，患者積極配合治療，術(shù)前已將可能進(jìn)入分組情況及相應(yīng)的治療方式告知患者，患者簽署知情同意書。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：符合2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》關(guān)于該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前經(jīng)CT、免疫熒光雜交技術(shù)檢測(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)[9,10]、膀胱鏡檢查活檢病理確診為非前壁非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌。

排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：合并嚴(yán)重的心、肝、腎等系統(tǒng)基礎(chǔ)性原發(fā)疾病或精神失常；多個(gè)臟器衰竭的腫瘤終末期患者。

本研究采用完全隨機(jī)對(duì)照單盲設(shè)計(jì)，患者不知道分組情況。按患者入院前后順序編1至N號(hào)，隨機(jī)數(shù)字表上任一數(shù)為起始，對(duì)應(yīng)隨機(jī)數(shù)字偶數(shù)者為觀察組，奇數(shù)者為對(duì)照組。2組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2組一般資料比較(n=45)

1.2 治療方法

均使用STORZ等離子電切鏡，電切功率160 W，電凝功率80 W，生理鹽水為沖洗液。

觀察組：連續(xù)硬膜外麻醉，截石位。先置入膀胱鏡觀察腫瘤位置、大小、個(gè)數(shù)。盡量先在腫瘤根部電凝，處理滋養(yǎng)血管，再電切腫瘤及周圍2 cm處的組織，深達(dá)肌層，較小的腫瘤組織用鉗取出，較大的腫瘤組織用Ellik吸出，再次電凝腫瘤區(qū)域及周圍2 cm組織，徹底止血。如果腫瘤近輸尿管開口，可預(yù)先留置輸尿管導(dǎo)管，避免損傷。膀胱內(nèi)灌注無菌蒸餾水300～500 ml保留5分鐘，同時(shí)用無菌蒸餾水浸泡手術(shù)器械，將吉西他濱1 g溶于40 ml生理鹽水配制成25 mg/ml溶液，抽吸5 ml到注射器內(nèi)備用。將蒸餾水放盡后，再次入鏡并灌注沖洗液使膀胱充盈，用腎穿刺造瘺針于恥骨上2橫指處穿刺進(jìn)入膀胱，在膀胱鏡視野內(nèi)調(diào)整針的位置，在腫瘤基底部及邊緣2 cm處沿膀胱壁45°刺進(jìn)約0.2～0.4 cm，分別于腫瘤周圍3點(diǎn)、6點(diǎn)、9點(diǎn)、12點(diǎn)處進(jìn)行黏膜下穿刺并注射吉西他濱，每點(diǎn)注入1 ml左右，使之浸潤到膀胱黏膜下及腫瘤周圍，注藥后觀察膀胱黏膜隆起，呈水腫狀(圖1)。黏膜下穿刺并注射藥物時(shí)需適當(dāng)放出一定量的沖洗液，使膀胱壁回縮增厚，既可以使吉西他濱注射至黏膜下，又可避免膀胱穿孔。術(shù)畢立即將術(shù)中配制的剩余35 ml吉西他濱經(jīng)尿管注入膀胱，并夾閉尿管30分鐘。術(shù)后根據(jù)尿色決定是否持續(xù)膀胱沖洗。術(shù)后1周開始維持膀胱灌注化療。在藥物灌注前排空膀胱，吉西他濱1 g融入40 ml生理鹽水中，膀胱內(nèi)灌注并保留2小時(shí)，每30分鐘變換一次體位(平臥、左右側(cè)臥、俯臥)，使藥液與膀胱各壁充分接觸，2小時(shí)后自行排尿排出藥物，每周一次，連續(xù)8周，之后每月一次，維持6～12個(gè)月。每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡、尿FISH，膀胱灌注前后查血生化及血常規(guī)。連續(xù)隨訪2年，如發(fā)現(xiàn)可疑病變即行病理活檢確診。

對(duì)照組：術(shù)前準(zhǔn)備、麻醉及手術(shù)方式均同觀察組，術(shù)中將腫瘤切除后不行恥骨上膀胱穿刺及黏膜下注射，術(shù)畢將吉西他濱1 g溶于40 ml生理鹽水經(jīng)尿管注入膀胱，并夾閉尿管30分鐘。術(shù)后維持膀胱灌注化療及術(shù)后隨訪均同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者術(shù)后隨訪2年，每3個(gè)月隨訪一次，復(fù)查膀胱鏡，血、尿常規(guī)，肝、腎功能，B超，尿FISH，若發(fā)現(xiàn)可疑或復(fù)發(fā)病變，即膀胱鏡下取活檢病理檢查以明確有無術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤惡性程度進(jìn)展，并計(jì)算無腫瘤復(fù)發(fā)生存時(shí)間和無FISH復(fù)發(fā)生存時(shí)間。如腫瘤復(fù)發(fā)但未進(jìn)展，則再次行PKRBt；如腫瘤進(jìn)展，則根據(jù)情況決定是否行膀胱全切。

每次復(fù)查時(shí)記錄局部或全身不良反應(yīng)情況，包括尿路刺激癥狀、骨髓抑制、肝腎功能受損、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)性反應(yīng)以及過敏性休克等。

術(shù)后1年采用行為量表手冊中生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷(Generic Quality of Life Inventory-74，GQOLI-74)(2005版)[11]對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。GQOLI-74共計(jì)74個(gè)條目，包括軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活4個(gè)維度，每個(gè)維度包括不同因子，共20個(gè)因子，均以正向計(jì)分的結(jié)果分析，即評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；以手術(shù)時(shí)間為起始時(shí)間，腫瘤復(fù)發(fā)或尿FISH陽性時(shí)間為終點(diǎn)事件，計(jì)算無腫瘤復(fù)發(fā)和無FISH復(fù)發(fā)生存率，繪制Kaplan-Meier曲線并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組復(fù)發(fā)情況比較

2組術(shù)后無腫瘤復(fù)發(fā)生存率及無FISH復(fù)發(fā)生存率的Kaplan-Meier曲線見圖2。1、1.5、2年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率觀察組分別為93.3%、91.1%，89.9%，對(duì)照組為88.9%、75.1%，65.7%(log rankχ2=6.476，P=0.011)；1、1.5、2年無FISH復(fù)發(fā)生存率觀察組分別為93.3%、86.7%，84.4%，對(duì)照組為91.1%、68.3%，61.2%(log rankχ2=5.883，P=0.015)。觀察組均優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組不良反應(yīng)的比較

術(shù)后2組主要不良反應(yīng)以尿頻、尿急、尿痛、膀胱區(qū)不適等尿路刺激癥狀為主，少數(shù)患者出現(xiàn)腎功能損傷及胃腸道反應(yīng)，給予對(duì)癥處理后均治愈。對(duì)照組1例骨髓抑制，術(shù)后3個(gè)月復(fù)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞3.0×109/L，停藥3周后血象恢復(fù)正常。2組不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

2.3 2組術(shù)后1年生活質(zhì)量比較

觀察組軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活四個(gè)維度的得分均較對(duì)照組高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

NMIBC是指浸潤膀胱基底層而未浸潤到肌層的膀胱腫瘤，文獻(xiàn)[12,13]顯示NMIBC占膀胱腫瘤的70%左右，其主要特點(diǎn)是腫瘤具有多發(fā)病灶及術(shù)后復(fù)發(fā)率高。隨著等離子技術(shù)的發(fā)展，PKRBt在臨床應(yīng)用越來越多，但仍難降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。陶擁兵等[14]報(bào)道首次行PKRBt術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)41%～76%，且復(fù)發(fā)后的惡性程度不降反升。較為常規(guī)的方法是術(shù)后即刻灌注免疫抑制劑或化學(xué)藥物治療。Ersoy等[15]的研究顯示，術(shù)后灌注化療能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后，提高生存率。隨著對(duì)PKRBt術(shù)中黏膜下注射藥物的研究進(jìn)展，更多學(xué)者意識(shí)到黏膜下多點(diǎn)注射對(duì)于治療表淺性膀胱癌具有一定的優(yōu)勢。目前尚未見膀胱黏膜下注射引起針道種植轉(zhuǎn)移的報(bào)道，但有研究[16,17]表明，切除腫瘤后灌注無菌蒸餾水可以減少腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤轉(zhuǎn)移種植幾率。我們采用膀胱內(nèi)灌注無菌蒸餾水的方法來減少這種潛在的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后未觀察到明顯的腫瘤針道轉(zhuǎn)移。

圖1 PKRBt術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下多點(diǎn)注射吉西他濱治療 A.鏡下調(diào)整穿刺針;B. 9點(diǎn)鐘穿刺進(jìn)針;C. 6點(diǎn)鐘進(jìn)針并注射;D. 3點(diǎn)鐘進(jìn)針并注射 圖2 2組生存曲線比較 A. 無腫瘤復(fù)發(fā)生存率；B.無FISH復(fù)發(fā)生存率

組別尿路刺激癥狀骨髓抑制腎功能損傷胃腸道反應(yīng)觀察組6(13.3)0(0)2(4.4)1(2.2)對(duì)照組8(17.8)1(2.2)1(2.2)1(2.2)χ2值0.3380.3450.000P值0.5611.000*0.5571.000

*Fisher’s Exact Test

表3 2組術(shù)后1年GQOLI-74的比較

黏膜下注射吉西他濱，局部藥物濃度高，作用時(shí)間長，可取得區(qū)域性化療作用，不僅可以殺傷膀胱黏膜上皮殘留的癌細(xì)胞，對(duì)周圍淋巴引流區(qū)域內(nèi)的癌細(xì)胞亦有殺傷或抑制作用。抗癌藥物黏膜下注射還能使膀胱產(chǎn)生短期的無菌性化學(xué)炎癥，引起組織充血、滲出，起到殺滅癌細(xì)胞、抑制腫瘤再生、降低腫瘤復(fù)發(fā)的作用[18]。

吉西他濱是脫氧胞苷類似物，其代謝產(chǎn)物與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成與復(fù)制，達(dá)到抗腫瘤的作用[19]。理想的PKRBt術(shù)中膀胱黏膜下多點(diǎn)注射藥物及術(shù)后灌注化療藥物應(yīng)具備迅速、高效、特異性殺死腫瘤細(xì)胞且毒副作用小的特點(diǎn)，吉西他濱的藥理學(xué)特點(diǎn)較為吻合，其藥理學(xué)特點(diǎn)是[20]：①較好的脂溶性使其可較快滲入腫瘤細(xì)胞中，且可較快達(dá)到有效治療濃度，抗腫瘤作用顯著；②毒副作用較小，患者的耐藥性好；③相對(duì)分子質(zhì)量較大，膀胱黏膜對(duì)其吸附較少。白云金等[21]在總結(jié)吉西他濱膀胱灌注治療的研究進(jìn)展時(shí)提到，吉西他濱在患者體內(nèi)的灌注保持2 h、劑量達(dá)到40 mg/ml，全身對(duì)其吸收較少且耐藥性好，血漿藥物濃度相對(duì)較低。

本研究結(jié)果顯示，PKRBt術(shù)中膀胱黏膜下多點(diǎn)注射吉西他濱的觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，與付水等[22]的研究結(jié)果較為一致，可能與該方法避免出現(xiàn)尿液對(duì)藥物的稀釋和延長了藥物的停留時(shí)間有關(guān)，當(dāng)然亦可能與灌注化療不能滿足一些有特殊要求的患者有關(guān)。此外，術(shù)后2組不良反應(yīng)均較輕，多為尿路刺激、輕度腎功能損傷及胃腸道反應(yīng)，經(jīng)治療均緩解，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(P>0.05)，與郭懷遠(yuǎn)等[23]的報(bào)道一致。觀察組術(shù)后1年生活質(zhì)量評(píng)分明顯較對(duì)照組高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明隨著病情的不斷好轉(zhuǎn)，患者的負(fù)性情緒逐漸消失，身體其他功能也逐漸恢復(fù)。我們體會(huì)：對(duì)于非前壁腫瘤，經(jīng)膀胱穿刺注射均能達(dá)到較好的效果；經(jīng)膀胱穿刺注射較經(jīng)尿道膀胱黏膜注射操作更為簡單，較好控制注射范圍及深度。

總之，對(duì)于非前壁NMIBC，PKRBt術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下多點(diǎn)注射吉西他濱療效確切，顯著提高無復(fù)發(fā)生存率及無進(jìn)展生存率，不良反應(yīng)少，患者耐受性好，安全性高，提高了患者術(shù)后的生活質(zhì)量，值得在臨床應(yīng)用，長期效果需要更大的樣本量及更長的隨訪資料進(jìn)一步證實(shí)。

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(修回日期：2016-03-27)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Bladder Submucosal Multi-point Injections of Gemcitabine in Plasmakinetic Resection of Bladder Tumor for Non-anterior Wall Non-muscle-invasive Bladder Cancer

WangMinjie,WangWei*,HuWeilie*,etal.

*DepartmentofUrology,GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommand,Guangzhou510010,China

WangWei,E-mail:wangweiccc@hotmail.com;HuWeilie,E-mail:huwl-mr@vip.sina.com

Objective To explore clinical effects of bladder submucosal multi-point injections of gemcitabine in plasmakinetic resection of bladder tumor (PKRBt) for treating non-anterior wall and non-muscle-invasive bladder cancer. Methods A total of 90 cases of patients with cystoscope biopsy confirmed non-anterior wall and non-muscle-invasive bladder cancer receiving treatment in our hospital from January 2012 to October 2013 were enrolled. They were randomly divided into two groups by using the random number table. One is the observation group and the other is the control group,with 45 cases in each group. The control group received PKRBt,while the observation group was given multi-point injections of gemcitabine 5 ml (25 mg/ml) during PKRBt. Both groups were given maintained postoperative bladder perfusion chemotherapy. The postoperative tumor recurrent rate,fluorescence in situ hybridization (FISH) recurrent rate and the occurrence of postoperative adverse reactions were compared between the two groups. Besides,the quality of life of the two groups of patients were evaluated by using the Generic Quality of Life Inventory-74 (GQOLI-74) after one year of treatment. Results The 1-year,1.5-year and 2-year tumor free rates in the observation group were 93.3%,91.1%,and 89.9%,while in the control group were 88.9%,75.1%,and 65.7% (log rankχ2=6.476,P=0.011). The 1-year,1.5-year and 2-year FISH tumor free rates in the observation group were 93.3%,86.7%,and 84.4%,while in the control group were 91.1%,68.3%,and 61.2% (log rankχ2=5.883,P=0.015). There were different degrees of postoperative urinary irritation,mild renal injury and gastrointestinal reactions in both groups,and there were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). In the observation group,the scores of physical function,psychological function,social function and material life were significantly higher than those in the control group after 1 year of treatment (P<0.05). ConclusionsBladder submucosal multi-point injections of gemcitabine in PKRBt for treating non-anterior wall and non-muscle-invasive bladder cancer can significantly reduce the recurrence rate and improve the patients’ postoperative quality of life. Having less adverse reactions and higher safety,it is valuable to be advocated in clinical application.

Plasmakinetic resection of bladder tumor; Gemcitabine; Non-muscle-invasive bladder cancer

國家自然科學(xué)基金(8137274, 81172421)

**通訊作者，E-mail：wangweiccc@hotmail.com(王尉)；huwl-mr@vip.sina.com(胡衛(wèi)列)

共同第一作者：王尉

①(解放軍第422中心醫(yī)院泌尿外科，湛江 524009)

A

1009-6604(2016)08-0689-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.08.005

2015-11-18)