咪唑離子液體催化下胺對(duì)α,β-不飽和酰胺的邁克爾加成反應(yīng)

楊鵬坤，賴貞貞，劉亞威,徐 浩,徐元清，房曉敏，丁 濤

(阻燃與功能材料河南省工程實(shí)驗(yàn)室，河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004)

?

咪唑離子液體催化下胺對(duì)α,β-不飽和酰胺的邁克爾加成反應(yīng)

楊鵬坤，賴貞貞，劉亞威,徐 浩,徐元清*，房曉敏，丁 濤

(阻燃與功能材料河南省工程實(shí)驗(yàn)室，河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004)

咪唑類離子液體作為可循環(huán)使用的綠色催化劑，近幾年廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成反應(yīng)中.研究了4種1-丁基-3-甲基咪唑類離子液體在無(wú)溶劑室溫條件下對(duì)胺和不飽和酰胺的邁克爾加成反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)[Bmim][NH2CH2COO]離子液體顯現(xiàn)出較高的催化活性，當(dāng)加入15%的催化劑反應(yīng)3 h均能得到較高的產(chǎn)率.此外，所用催化劑能夠循環(huán)利用并能大規(guī)模生產(chǎn).

[Bmim]離子液體；邁克加成反應(yīng)；高效催化劑

邁克爾加成反應(yīng)是構(gòu)筑碳-碳鍵和碳-雜鍵最重要的方法之一[1].當(dāng)親核試劑為氮原子時(shí)，稱之為aza-Michael加成反應(yīng)[2].該類邁克爾加成反應(yīng)在醫(yī)藥分子合成方面有著廣泛的應(yīng)用，如:β-內(nèi)酰胺(a)和膦胺霉素(b)能夠作為青霉素、頭孢菌素等抗生素的主要醫(yī)藥中間體，3-膦酸基丙酸(c)能夠作為新型牙齒粘結(jié)劑[3-5](圖1).

圖1 β-內(nèi)酰胺(a)、膦胺霉素(b)和3-膦酸基丙酸(c)

傳統(tǒng)的邁克爾加成反應(yīng)需要在計(jì)算量的堿輔助下才能進(jìn)行，而且反應(yīng)過(guò)程中需要大量的有機(jī)溶劑，后處理過(guò)程復(fù)雜，不符合當(dāng)今的綠色化學(xué)要求.因此，一系列相對(duì)溫和環(huán)保的催化劑被相繼應(yīng)用于aza-Michael加成反應(yīng)中，如CeCl3·7H2O-NaI、TiCl4、Ni(ClO4)2·6H2O、磁性納米離子、氧化石墨烯、納米晶體銅(Ⅱ)氧化物和生物酶等[6-10].但是這些催化劑在應(yīng)用過(guò)程中需要使用大量的有機(jī)溶劑，并對(duì)反應(yīng)條件要求苛刻(如高溫、無(wú)水等)，制備成本較高，不易大規(guī)模生產(chǎn).近幾年，離子液體由于具有難揮發(fā)、高穩(wěn)定性、高耐燃性、高電導(dǎo)率、可循環(huán)利用和無(wú)毒環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、電化學(xué)和材料化學(xué)等領(lǐng)域[11-14].同時(shí)人們發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變不同的陰離子和陽(yáng)離子，并合理設(shè)計(jì)陰陽(yáng)離子之間的協(xié)同作用，能夠最大化提高離子液體催化活性，使之具有巨大的發(fā)展?jié)摿?另外，離子液體制備過(guò)程簡(jiǎn)單，具有較高的適應(yīng)性和選擇性，這也使它作為一種新型的催化劑在有機(jī)合成反應(yīng)中占有重要地位.盡管離子液體應(yīng)用于邁克爾加成反應(yīng)已有報(bào)道[15]，但1-甲基-3-丁基咪唑類離子液體，在催化胺和不飽和酰胺的邁克爾加成反應(yīng)中，仍鮮有報(bào)道.

利用N-甲基咪唑和1-氯丁烷為原料，通過(guò)改變陰離子種類，制備了4種具有不同陰離子的1-甲基-3-丁基咪唑離子液體.并探究了在室溫?zé)o溶劑條件下，不同的離子液體催化劑、反應(yīng)時(shí)間和催化劑用量等因素對(duì)胺和不飽和酰胺邁克爾加成反應(yīng)的影響.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

Brucker AV-400型核磁共振儀；N-甲基咪唑，1-氯丁烷，乙酸，甘氨酸，四氟硼酸，氫氧化鉀，甲醇，丙烯酰胺，4-甲基哌啶，嗎啉，芐胺，吡咯烷，N,N-二甲基丙烯酰胺，氘代氯仿等均為市售分析純?cè)噭?

1.2 [Bmim][X]離子液體的制備

N-甲基咪唑(10 mmol)和1-氯丁烷(10 mmol),在燒瓶中80 ℃反應(yīng)24 h，然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌5次，可以得到較純凈的[Bmim][Cl].取5 mmol [Bmim][Cl]溶解于甲醇溶液中，添加5 mmol KOH，攪拌回流8 h,過(guò)濾出不溶物KCl，濃縮得到粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶乙醇(20∶1)洗滌3次，50 ℃下真空干燥得到純凈[Bmim][OH].將1 mmol CH3COOH (HBF4或NH2CH2COOH) 和1 mmol [Bmim][OH]加入到5 mL水中，在室溫下(25 ℃)攪拌反應(yīng)5 h，50 ℃下減壓蒸餾除水，得到[Bmim][OAC]([Bmim][BF4]或[Bmim][Gly])離子液體.

1.3 丙烯酰胺和4-甲基哌啶的邁克加成反應(yīng)

將1 mmol的4-甲基哌啶和1 mmol的丙烯酰胺加入到反應(yīng)管中，在室溫條件下加入一定量的1-甲基-3-丁基咪唑離子液體，攪拌反應(yīng)一定時(shí)間后得到粗產(chǎn)物.通過(guò)柱層析分離得到產(chǎn)物3-(4-甲基哌啶)丙酰胺，并計(jì)算產(chǎn)率.

實(shí)驗(yàn)探究了在室溫?zé)o溶劑條件下，不同離子液體、時(shí)間和催化劑用量對(duì)反應(yīng)收率的影響(表1).發(fā)現(xiàn)15%(物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)，下同)的[Bmim][Gly]離子液體催化4-甲基哌啶和丙烯酰胺的邁克加成反應(yīng)，在室溫反應(yīng)3 h條件下，產(chǎn)率達(dá)到最高.由表1可以看出當(dāng)催化劑用量超過(guò)15%時(shí)，產(chǎn)物收率不再增加.綜合考慮，本實(shí)驗(yàn)選擇[Bmim][Gly]離子液體作為催化劑，室溫反應(yīng)時(shí)間3 h，離子液體用量15 mol%為最優(yōu)反應(yīng)條件.

表1 不同反應(yīng)條件對(duì)4-甲基哌啶和丙烯酰胺的邁克加成反應(yīng)影響

Table 1 Influence of the different conditions on the Michael addition of 4-methylpiperidine to acrylamide

實(shí)驗(yàn)IL催化劑用量/%時(shí)間/h產(chǎn)率/%1[Bmim][OH]103792[Bmim][OAC]103813[Bmim][BF4]103744無(wú)-5痕量5[Bmim][Gly]103866[Bmim][Gly]102737[Bmim][Gly]104858[Bmim][Gly]53689[Bmim][Gly]1539010[Bmim][Gly]20390

1.4 [Bmim][Gly]催化不同胺與不飽和酰胺的邁克加成反應(yīng)

在室溫條件下，以15% [Bmim][Gly]為催化劑，催化胺和不飽和酰胺得邁克爾加成反應(yīng).其中，胺和不飽和酰胺的用量均為1 mmol，計(jì)算各產(chǎn)物產(chǎn)率(表2).

表2 [Bmim][Gly]離子液體催化不同胺與不飽和酰胺邁克加成反應(yīng)

Table 2 [Bmim][Gly] catalyzed Michael addition amines toα,β-unsaturated amides

實(shí)驗(yàn)胺α,β-不飽和酰胺產(chǎn)物反應(yīng)時(shí)間/h產(chǎn)率/%139022873193429153896288739084709566

通過(guò)對(duì)底物的拓展，發(fā)現(xiàn) [Bmim][Gly] 離子液體對(duì)多種類型的胺與不飽和酰胺都具有較好的催化效果.其中吡咯烷和丙酰胺在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)1 h就能達(dá)到93%的產(chǎn)率.而芐胺和不飽和酰胺的反應(yīng)收率較低，可能是因?yàn)槠S胺相對(duì)于其它二級(jí)胺來(lái)說(shuō)，堿性和親核性較弱造成的.

1.5 離子液體催化邁克爾加成反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)以上反應(yīng)結(jié)果，推測(cè)離子液體催化邁克爾加成反應(yīng)的可能機(jī)理見(jiàn)圖2.

2 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1-甲基-3-丁基咪唑類離子液體在胺和不飽和酰胺邁克爾加成反應(yīng)中，具有較高的催化活性.通過(guò)對(duì)底物的拓展，發(fā)現(xiàn)在無(wú)溶劑室溫條件下，當(dāng)催化劑用量為15%時(shí)，短時(shí)間內(nèi)就能獲得較高的收率.[Bmim][Gly]在這4種離子液體中活性最高，這是由于[Bmim][Gly]離子液體陰離子上的NH2與羰基形成氫鍵，通過(guò)共軛效應(yīng)促進(jìn)來(lái)了α,β-不飽和酰胺C=C雙鍵上的電子的轉(zhuǎn)移，使胺基負(fù)離子更容易進(jìn)攻C=C雙鍵形成碳氮鍵，從而使反應(yīng)進(jìn)行更徹底.

[1] MIYAJI R, ASANO K, MATSUBARA S.Asymmetric indoline synthesis via intramolecular aza-Michael addition mediated by bifunctional organocatalysts [J].Org Lett, 2013, 15(14): 3658-3661.

[2] KRISHNA P R, SREESHAILAM A, SRINIVAS R.Recent advances and applications in asymmetric aza-Michael addition chemistry [J].Tetrahedron, 2009, 65(47): 9657-9672.

[3] VAXELAIRE C, WINTER P, CHRISTMANN M.One-pot reactions accelerate the synthesis of active pharmaceutical ingredients [J].Angew Chem Int Ed, 2011, 50(16): 3605-3607.

[4] HARRISON C L, KRAWIEC M, FORSLUND R E, et al.Beyond the chiral pool: a general approach toβ-amino-α-keto amides [J].Tetrahedron, 2011, 67(1): 41-47.

[5] HUANG H, KANG J Y.Amine-catalyzed phospha-Michael reaction ofα,β-unsaturated aldehydes and ketones with multifunctional N-heterocyclic phosphine-thioureas as phosphonylation reagent [J].Org Lett, 2016,18(17): 4372-4375.

[6] GAO X, GAO R.[ADPQ][CH3COO]: efficient and recyclable catalyst for aza-Michael addition ofα,β-unsaturated compounds and amines under solvent-free conditions [J].Res Chem Intermed, 2015, 41(11): 9101-9112.

[7] POLSHETTIWAR V, VARMA R S.Nano-organocatalyst: magnetically retrievable ferrite-anchored glutathione for microwave-assisted Paal-Knorr reaction, aza-Michael addition, and pyrazole synthesis [J].Tetrahedron, 2010, 66(5): 1091-1097.

[8] VERMA S, MUNGSE H P, KUMAR N, et al.Graphene oxide: an efficient and reusable carbocatalyst for aza-Michael addition of amines to activated alkenes [J].Chem Commun, 2011, 47(47): 12673-12675.

[9] WANG Y, YUAN Y Q, GUO S R.Silica sulfuric acid promotes aza-Michael addition reactions under solvent-free condition as a heterogeneous and reusable catalyst [J].Molecules, 2009, 14(11): 4779-4789.

[10] MONSALVE L N, GILLANDERS F, BALDESSARI A.Promiscuous behavior of Rhizomucor miehei lipase in the synthesis of N-Substitutedβ-amino esters [J].Eur J Org Chem, 2012, 2012(6): 1164-1170.

[11] ZHANG Q, ZHANG S, DENG Y.Recent advances in ionic liquid catalysis [J].Green Chem, 2011, 13(10): 2619-2637.

[12] LE BIDEAU J, VIAU L, VIOUX A.IONOGELS, ionic liquid based hybrid materials [J].Chem Soc Rev, 2011, 40(2): 907-925.

[13] SHIDDIKY M J A, TORRIERO A A J.Application of ionic liquids in electrochemical sensing systems [J].Biosens Bioelectron, 2011, 26(5): 1775-1787.

[14] PLECHKOVA N V, SEDDON K R.Applications of ionic liquids in the chemical industry [J].Chem Soc Rev, 2008, 37(1): 123-150.

[15] YING A, LI Z, YANG J, et al.DABCO-based ionic liquids: recyclable catalysts for aza-Michael addition ofα,β-unsaturated amides under solvent-free conditions [J].J Org Chem, 2014, 79(14): 6510-6516.

[責(zé)任編輯：張普玉]

Imidazole ionic liquids catalysis on Michael addition of amines toα,β-unsaturated amide under solvent-free conditions

YANG Pengkun, LAI Zhenzhen, LIU Yawei, XU Hao, XU Yuanqing*,FANG Xiaomin, DING Tao

(HenanProvinceEngineeringLaboratoryofFlameRetardantandFunctionalMaterials,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity，Kaifeng475004,Henan，China)

Imidazole ionic liquids used as recyclable catalysts have been successfully applied in organic reactions.Four 1-butyl-3-methyl imidazoles ionic liquids were synthesized for the aza-Michael addition of amines to activated unsaturated amide at room temperature without any organic solvent.[Bmim][NH2CH2COO] was found to be the most efficient catalyst.The reactions were complete in 3 h with high yields, and the amount of catalyst was only 15%.Additionally, the catalysts were recyclable and applicable for the large-scale synthesis.

[Bmim] ionic liquids； aza-Michael addition； efficient catalyst

2016-07-17.

河南省教育廳重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目(13B530916, 14A430042, 15A150041),河南省科技廳科技攻關(guān)項(xiàng)目(142102210560),河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿項(xiàng)目(142300410122).

楊鵬坤(1993-)，男，碩士生，主要從事有機(jī)合成和功能材料研究.*

O621.3+6

A

1008-1011(2016)06-0707-04