聚乳酸兩親性共聚物的研究進(jìn)展

張玡珂，張婧偉，胡志國(guó)*

(1.河南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007; 2.河南師范大學(xué) 環(huán)境學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007))

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聚乳酸兩親性共聚物的研究進(jìn)展

張玡珂1，張婧偉2，胡志國(guó)1*

(1.河南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007; 2.河南師范大學(xué) 環(huán)境學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007))

聚乳酸是一種具有良好的生物相容性和可降解性高分子材料，也是被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的生物醫(yī)用材料.但它本身的疏水性使其在醫(yī)用方面受到限制.為克服其缺陷，人們對(duì)聚乳酸做了大量改性修飾的工作以提高親水性，如將其與各種親水性聚合物進(jìn)行聚合制得不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的兩親性共聚物.本文中我們對(duì)聚乳酸兩親性共聚物的研究進(jìn)展做了綜述，并討論了它的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景.

聚乳酸；兩親性共聚物；生物醫(yī)用材料

聚乳酸(PLA)由于其可降解性和生物相容性且降解產(chǎn)物能參與人體的新陳代謝，以及其性能可在大范圍內(nèi)通過(guò)與其他單體共聚得到調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，已成為生物降解醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受重視的材料之一.但PLA 材料具有以下缺點(diǎn)：1)含有大量的酯基，使其表現(xiàn)出高疏水性，材料表面缺少可反應(yīng)的活性基團(tuán)，對(duì)細(xì)胞的粘附能力差；2)由于其降解速度受很多條件的影響，使其降解速度難以控制，同時(shí)其降解產(chǎn)物乳酸偏酸性，對(duì)細(xì)胞的親和性差，在人體內(nèi)降解后，會(huì)造成肌體局部酸性積累等現(xiàn)象[1]；3)由于其載藥微粒在經(jīng)靜脈注射入血液中后會(huì)被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)中的巨噬細(xì)胞吞噬，會(huì)影響其血液循環(huán)的時(shí)間.這些限制了聚乳酸在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的的應(yīng)用.為了調(diào)節(jié)其物理化學(xué)性能，增加親水性，人們通過(guò)在 PLA 分子鏈中引入親水性的單體或聚合物單元進(jìn)行共聚改性，合成了一系列線形和非線形具有特定結(jié)構(gòu)的聚乳酸兩親性共聚物，這極大地拓寬聚乳酸的應(yīng)用范圍，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義.

1 聚乳酸兩親共聚物結(jié)構(gòu)類(lèi)型

聚乳酸兩親性嵌段共聚物是目前研究熱點(diǎn)，其中親水性鏈段需要具有生物相容性好、柔性、低毒及低免疫原性等特性.常用的親水性鏈段有聚乙二醇(PEG)、葡聚糖(Dextran)、殼聚糖衍生物馬來(lái)酰化殼聚糖(NMCS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等.其中聚乙二醇(PEG)是最常用的，是被FDA認(rèn)可的醫(yī)用聚合物材料.常用的制備方法[2]包括活性陰離子聚合、基團(tuán)轉(zhuǎn)移聚合、開(kāi)環(huán)歧化聚合、活性陽(yáng)離子聚合、活性/可控自由基聚合以及活性中心轉(zhuǎn)變法和嵌段共聚物化學(xué)改性法.通過(guò)控制嵌段共聚物親水鏈段和PLA鏈段的比例可調(diào)節(jié)共聚物的HLB值、降解速度以及在選擇性溶劑中的自組裝性能.

1.1 線形聚合物

1.1.1 兩嵌段聚合物

GOPFERICH等[3]用聚乙二醇單甲醚與聚乳酸聚合得到了二嵌段的共聚物，研究了成骨細(xì)胞在材料上的粘附、增殖、分化等行為，發(fā)現(xiàn)親水的鏈段能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的吸附，從而改善細(xì)胞繁殖能力.宋繼彬等[4]合成了一端具有氨基，可修飾靶向分子的功能化端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(α-H2N-PEG-b-PLA).他們采用陰離子開(kāi)環(huán)聚合，酸解去除氨基保護(hù)基團(tuán)后成功得到了一系列端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(α-H2N-PEG-b-PLA)，隨后用界面沉積法制備了H2N-PEG-b-PLA膠束和負(fù)載噻唑烷酮藥物(CDBT)的聚合物膠束，通過(guò)表征發(fā)現(xiàn)其有規(guī)則的球形核殼結(jié)構(gòu)，藥物緩釋實(shí)驗(yàn)表明載藥聚合物膠束具有良好的緩釋作用.此外也發(fā)現(xiàn)H2N-PEG-b-PLA經(jīng)修飾后具有極好的多重靶向功能.

WU等[5]通過(guò)D,L-PLA的開(kāi)環(huán)聚合，N-乙烯基己內(nèi)酰胺(NVCL)的自由基聚合，以及隨后的點(diǎn)擊反應(yīng)合成了熱敏性嵌段共聚物PNVCL-b-PLA.熒光技術(shù)表明這種聚合物可自組裝為納米膠束，并且隨疏水嵌段的增加溶液的CMC值降低，膠束變小，另外，透射電子顯微鏡顯示膠束呈球形.

TUCKING等[6]報(bào)道了一種新型的透明質(zhì)酸HYA和PLA的兩親嵌段共聚物.其合成是由銅催化的1, 3偶極環(huán)加成進(jìn)行的.HYA-PLA在水中可自組裝成囊泡結(jié)構(gòu)，原發(fā)性皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種兩嵌段納米微粒具有生物相容性.

1.1.2 三嵌段聚合物

三嵌段聚合物目前也有很多研究成果，ABEBE等[7]合成了ABA型的聚合物PLLA-PEG-PLLA.GANG等[8]采用油/水型溶劑揮發(fā)法制備了含紫杉醇的PLA、PLGA和PLA-PEG-PLA微球，具體步驟是先將紫杉醇溶解于PLA或PLGA的二氯甲烷溶液中，將此溶液迅速傾入2%的PVA水溶液中，磁力攪拌(800 r/ min) 2 h，使二氯甲烷完全揮發(fā)、過(guò)濾、收集形成的微球，用蒸餾水洗滌，干燥即得.

YANG等[9]制備了三嵌段聚合物PLLA-b-PEG-b-PLLA的花狀膠束(圖1)，這種花狀膠束可由三嵌共聚物PLLA-b-PEG-b-PLLA在主鏈上與雙硫鍵自組裝而成.三嵌段共聚物PLA3000-PEG2000-PLA3000和PLA3000-PEG4000-PLA3000在水中分別可以自組裝為平均直徑是110 nm和43 nm的膠束，與雙嵌段共聚物相比，它們的臨界膠束濃度(CMC)較低，分別是0.017 g/L和0.014 g/L.此外，以DOX為模型藥物，體外藥物釋放分析表明該還原環(huán)境可導(dǎo)致靶向藥物釋放.MTT法體外檢測(cè)結(jié)果表明即使?jié)舛雀哌_(dá)1 000 g/L，膠束內(nèi)孵育的NIH3T3細(xì)胞仍未表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性.另外，熒光顯微鏡測(cè)試和MTT法測(cè)試均表明與二嵌段共聚物相比，對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的還原響應(yīng)，三嵌段共聚物自組裝成的膠束表現(xiàn)出更快的藥物釋放速度和更高的細(xì)胞增殖抑制能力.

圖1 PLLA-b-PEG-b-PLLA 的花狀膠束

LI等[10]以羥基化的PEG為前體，采用原位依次加入法，通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)制得了ABC型共聚物PEG-b-PDLLA-b-PMPC.他們的合成中沒(méi)有選擇傳統(tǒng)的Sn(Oct)2或 Zn(Et)2作為催化系統(tǒng)，而是使用Salan型稀土金屬烷基催化劑，發(fā)現(xiàn)催化效果更優(yōu).研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)疊氮化修飾后聚合物具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光效應(yīng)(AIE)，聚合物可進(jìn)行自組裝，并且有良好的光學(xué)性能，因此可應(yīng)用于生物成像技術(shù)和化學(xué)傳感器.

1.1.3 多嵌段聚合物

LI等[11]以己二酰氯為偶聯(lián)劑制備了聚乙二醇-聚乳酸多嵌段共聚物，它具有較高的相對(duì)分子質(zhì)量和PEG含量，有較強(qiáng)的力學(xué)性能和較高的吸水量，可用來(lái)制備水凝膠.

CRAPARO等[12]制備了一種半乳糖基化多嵌段兩親聚合物.首先以RhB，PLA以及熒光衍生物α,β-聚丙烯酸-2-羥乙酯(PHEA)反應(yīng)得PHEA-RhB-PLA.然后PHEA-RhB-PLA與GAL-PEG-NH2反應(yīng)得PHEA-RhB-PLA-PEG-GAL.

1.2 非線形聚合物

非線形兩親聚合物以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)在各個(gè)方面得到廣泛應(yīng)用.下面將對(duì)比較有代表性的星形、樹(shù)枝形和超支化類(lèi)型聚合物作介紹.

1.2.1 多臂星型聚合物

星型聚合物是一種支化聚合物，各條鏈之間無(wú)主、支鏈區(qū)分.星型共聚物與線型相比，由于其三維立體結(jié)構(gòu)，具有較小的流體力學(xué)體積，因此其溶液具有更低的黏度，并且有望解決膠束尺寸與穩(wěn)定性不可兼得的問(wèn)題[13].

SALAAM 等[14]研究表明聚乙二醇-聚乳酸四臂星型共聚物具有比線型共聚物更好的熱穩(wěn)定性和更快的降解速率.因此這種結(jié)構(gòu)的兩親性共聚物制備的膠束也具有較低的臨界膠束濃度，從而更加穩(wěn)定.LU等[15]分別以多羥基(2、4和8)封端的 PEG 為引發(fā)劑,合成了一系列杠鈴型的共聚物(PLGA)n-b-PEG-b-(PLGA)n(n=1,2,4).研究結(jié)果顯示，隨著這種共聚物中 PLGA 臂數(shù)的增加或臂長(zhǎng)的降低, 共聚物的降解速率會(huì)加快, 其熱性能也隨結(jié)構(gòu)的變化而改變.另外，HU等[16]合成了以β-環(huán)糊精為中心的三臂星形聚合物(mPEG2k-PLA3k)3-CD，以DOX-HCl為模型藥物，發(fā)現(xiàn)這種結(jié)構(gòu)聚合物具有低滲透性和高負(fù)載能力，在水溶性藥物運(yùn)輸中將發(fā)揮巨大作用.其合成路線如圖2所示.

(i) Ring-opening polymerization and carboxylation to get mPEG-PLA-COOH; (ii) Conjugation of mPEG-b-PLA-COOH to β-CD.圖2 (mPEG-PLA)3-CD的合成路線

PAN等[17]通過(guò)聚乳酸和環(huán)氧乙烷的開(kāi)環(huán)聚合構(gòu)建四臂星形聚合物(star-PLA-PEO)包載紫杉醇，與同相對(duì)分子質(zhì)量的線形聚合物膠束相比，特殊的星形結(jié)構(gòu)使該載藥膠束具有更高的穩(wěn)定性、更長(zhǎng)的降解時(shí)間(超過(guò)3 w)，更持續(xù)的藥物釋放(超過(guò)2 w)和更徹底的體內(nèi)清除.

張安強(qiáng)等[18]以不同臂數(shù)和相對(duì)分子質(zhì)量的星型聚乙二醇(sPEG)和L-丙交酯為原料, 采用開(kāi)環(huán)聚合法合成以星型聚乙二醇為內(nèi)部嵌段、聚乳酸為外部嵌段的三臂、四臂星形聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(sPEG-b-PLLA), 探討了其結(jié)構(gòu)與性能之間的關(guān)系.合成路線如圖3所示.

圖3 sPEG-b-PLLA的合成路線

DSC 和XRD 結(jié)果均表明產(chǎn)物為結(jié)晶性聚合物, 且表現(xiàn)出與PLLA 相似的晶型, 隨著PLA 鏈段的增加, 產(chǎn)物的結(jié)晶度也呈增大的趨勢(shì).接觸角測(cè)試結(jié)果表明, 共聚物的親水性較sPLLA的親水性有明顯改善, 且隨著PEG 鏈段的增多, 共聚物的親水性增強(qiáng).

JAIN等[19]制備了(PEG)3-PLA聚合物囊泡.他們通過(guò)酯化反應(yīng)將三個(gè)甲氧基(PEG1100)鏈連接在檸檬酸上，然后(MeOPEG11003)-檸檬酸上的-OH引發(fā)不同物質(zhì)的量的D，L-乳酸開(kāi)環(huán)聚合得到PEG/PLA10∶90～90∶10 5種不同比例的嵌段共聚物.其中PEG含量為10%～30%的聚合物可自組裝為囊泡.疏水燃料熒光素能相對(duì)快速的從囊泡的殼上釋放，而親水性染料碘化丙啶在18 d才釋放.由于其可同時(shí)運(yùn)載油溶性和水溶性藥物分子，因此囊泡載藥系統(tǒng)預(yù)計(jì)將成為一種合適的載體在未來(lái)得到廣泛的應(yīng)用.

圖4 兩親性聚合物(PEG)3-PLA的自組裝

1.2.2 樹(shù)枝狀聚合物

樹(shù)枝狀聚合物是一類(lèi)高度支化、具有樹(shù)枝狀三維結(jié)構(gòu)的大分子，表面堆砌致密，內(nèi)部有空隙，分子尺度在納米級(jí)，結(jié)構(gòu)有著極好的幾何對(duì)稱(chēng)性，而且分子的體積、形狀可以得到精確控制.與線性結(jié)構(gòu)的聚合物相比，樹(shù)枝狀聚合物具有良好的溶解性和較低的粘度，而且其分子表面豐富的端基能夠使其引入較多的功能性分子，因而有望在生物、分子識(shí)別、醫(yī)藥、催化和光電功能材料等不同領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用[20].

FAN等[21]通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移自由基聚合，開(kāi)環(huán)聚合和硫代-溴點(diǎn)擊反應(yīng)合成了新型樹(shù)突狀的兩親性共聚物PLA-b-PAA，表征發(fā)現(xiàn)其囊泡型膠束對(duì)pH變化有響應(yīng)，在載藥方面將會(huì)有潛在的應(yīng)用.合成路線圖如圖5所示.

CAO等[ 22]報(bào)道了以疏水性的星型PLLA為核，以親水性PAMAM為殼的兩親性樹(shù)枝狀聚合物的合成.他們首先將L-丙交酯與琥珀酸酐開(kāi)環(huán)聚合合成了羧酸官能化PLLA星型聚合物，然后再制備了在樹(shù)突根部有伯氨，外圍有芐基酯保護(hù)的1, 2, 3代PAMAM.最后將PLLA和6個(gè)PAMAM樹(shù)突進(jìn)行耦合，合成了兩親性的樹(shù)枝狀DLSPs.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種聚合物在水溶液中溶解度很好，約10～25 g/L.預(yù)計(jì)這種聚合物將應(yīng)用于疏水性藥物的運(yùn)載.

圖5 樹(shù)突狀的兩親性共聚物PL(D)LA-b-PAA的合成路線

圖6 樹(shù)枝狀星型兩親聚合物膠束

GONG等[23]通過(guò)線形PEG 兩端連接著的樹(shù)枝PLA引發(fā)丙交酯開(kāi)環(huán)聚合，設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)啞鈴形類(lèi)樹(shù)枝狀三嵌段共聚物.這種共聚物的溶液經(jīng)澆鑄成膜和溶劑揮發(fā)后, 可以觀察到自組裝形成的多孔結(jié)構(gòu)，通過(guò)改變PLLA 鏈段的長(zhǎng)度， 則可以得到蜂窩狀的孔結(jié)構(gòu).此外，隨著PLLA鏈長(zhǎng)的增加，聚合物膜的表面疏水性和蛋白質(zhì)吸附能力隨之增加.

我們實(shí)驗(yàn)室合成了新型的兩親聚合物POSS-(G3-PLLA-b-PEO-COOH)8，核為疏水的樹(shù)枝狀PLLA，殼為羧基官能化的親水PEO[24].首先通過(guò)L-丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合和分支鏈反應(yīng)合成核POSS-(G3-PLLA-OH)8，隨后通過(guò)酯化反應(yīng)將烯丙基-PEO-COOH鏈和POSS-(G3-PLLA-OH)8耦合.隨后外圍的羧基官能團(tuán)與巰基丙酸反應(yīng)即可制得.通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射和掃描電鏡可知，在水中它以單分子微粒穩(wěn)定存在.根據(jù)其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，預(yù)計(jì)可在載藥方面得到應(yīng)用.

1.2.3 超支化聚合物

超支化聚合物，屬于樹(shù)枝型聚合物同系物中的一種，三維結(jié)構(gòu)決定了它的特殊性能, 如高溶解度、低黏度、高化學(xué)反應(yīng)活性等[25].在具有相同重復(fù)單元的線性聚合物，樹(shù)形分子和超支化聚合物中，超支化聚合物的溶解性幾乎是線性聚合物的50 倍，而樹(shù)枝型聚合物和超支化聚合物的溶解性相當(dāng).但由于超支化聚合物的支化度(DB 在0～0.5 左右)，相對(duì)樹(shù)枝型聚合物(DB=1)要低得多，支化結(jié)構(gòu)具有可控性、分子表面官能度高、化學(xué)反應(yīng)活性強(qiáng)、易于端基改性、且合成比較容易，具有某些跟樹(shù)枝型聚合物相似的物理和化學(xué)性質(zhì)[26]，因此常用來(lái)代替樹(shù)枝型聚合物研究應(yīng)用于許多功能材料領(lǐng)域方面.

YANG 等[27]用一步酯化法將超支化聚縮水甘油醚和聚乳酸合成了共聚物( PLA-HPG).將納米粒子加入到PLAHPG乳液中，制得共聚物包覆的納米粒子( PLA-HPG NPs)，其能夠高效地將抗腫瘤劑喜樹(shù)堿包覆在其中.此外，該材料具有穩(wěn)定性好、在血液中循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、肝臟毒素積累少等優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)腫瘤有更好的治療效果.

LIU等[28]合成了一種新型兩親性超支化多臂共聚物[H40-star-(PLA-b-PEP-OH)].它是通過(guò)兩步開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)(ROP)合成的.首先以Boltorn H40 為大分子引發(fā)劑與L-丙交酯形成中間體(H40-star-PLA-OH).然后與乙基乙烯酯進(jìn)一步反應(yīng)生成[H40-star-(PLA-b-PEP-OH)].通過(guò)表征發(fā)現(xiàn)[H40-star-(PLA-b-PEP-OH)]在水中可自組裝成平均直徑為130 nm的膠束，如圖7，體外檢測(cè)表明它們有良好的生物相容性和高效的細(xì)胞攝入能力，有望構(gòu)建極有前景的載藥系統(tǒng).

圖7 兩親性超支化多臂聚合物[H40-star-(PLA-b-PEP-OH)]

2 應(yīng)用方向

聚乳酸兩親共聚物的應(yīng)用研究范圍很廣，可與乙烯、淀粉等共混作包裝材料及農(nóng)膜，可作化妝品的添加成分，但更多研究集中在藥物控制釋放體系、組織工程及體內(nèi)藥物探針等生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域[29].

2.1 藥物緩釋

在聚乳酸兩親共聚物的研究剛興起的時(shí)候多用于研制載藥系統(tǒng).以聚乳酸-聚乙二醇共聚物應(yīng)用的居多，因?yàn)榫垡叶季哂辛己玫纳锵嗳菪?，同時(shí)柔軟易組裝.通過(guò)改變共聚物組成，可大幅度調(diào)節(jié)材料的親疏水性能和人體內(nèi)降解速率.通常用于負(fù)載一些易降解，穩(wěn)定性差，半衰期短，同時(shí)毒副作用大的藥物.由其所制成具有特定粒徑及分布的載藥納米微球，以親水性、無(wú)毒、無(wú)免疫原性的 PEG 鏈段作為殼層，注射進(jìn)入人體后可避免被人體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及肝、脾、腎等器官識(shí)別捕獲，具有較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間，降解后可通過(guò)腎排出體外[30].

LI等[31]制備了載牛血清白蛋白(BSA)的MPEG -PLGA 納米粒子.結(jié)果發(fā)現(xiàn)在給大鼠靜脈注射該粒子后, BSA 粒子半衰期為4.5 h, 而未經(jīng)修飾的PLGA 粒子半衰期僅為13.6 min.可見(jiàn), 經(jīng)修飾的納米粒子能增加在血中的半衰期.

TOBIO 等[32]研究了口服后消化液中 PEG 的穩(wěn)定性及 PLA-PEG 納米粒子的行為.發(fā)現(xiàn)PEG 可減少納米粒子與消化液酶的相互作用，在消化液中 4 h 后，破傷風(fēng)疫苗大部分仍與納米粒子相連.PLA-PEG-PLA 水凝膠在蛋白質(zhì)藥物緩釋方面的研究，尤其值得關(guān)注.HMDI擴(kuò)鏈法獲得的 PLA-PEG-PLA 應(yīng)用時(shí)，不必使用有機(jī)溶劑，成型簡(jiǎn)單，特別適用于一些擴(kuò)散系數(shù)低而且在使用有機(jī)溶劑制作微球時(shí)容易失活的蛋白質(zhì)類(lèi)大分子藥物的控制緩釋[33].

聚乳酸兩親共聚物除了用于載藥系統(tǒng)還可用于體內(nèi)藥物檢測(cè).在化療的過(guò)程中，檢測(cè)藥物在體內(nèi)的位置及濃度變化是成功治療的關(guān)鍵.對(duì)此，CHEN等[34]報(bào)道了一種新型載藥系統(tǒng)，它由作為腫瘤靶向性配體的葉酸和被空心X射線和上變頻納米熒光粉包覆的PLA-PEG結(jié)合.與之前報(bào)道過(guò)的以PLA-PEG為基礎(chǔ)或包覆無(wú)機(jī)納米粒子的PLA-PEG相比，他們的的載藥系統(tǒng)可通過(guò)X射線，近紅外光和核磁共振激發(fā)的光釋放，在作為藥物載體的同時(shí)也能做跟蹤藥物的探針.此外，中空的空間結(jié)構(gòu)可以大大增加載藥量，而且，納米熒光粉上負(fù)載的藥物表面有葉酸，這增加了細(xì)胞的攝取，從而顯著增強(qiáng)了藥物的療效.因此，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)里，這種多功能納米載體系統(tǒng)在載藥領(lǐng)域?qū)⒊蔀橹卮蟮母倪M(jìn).

圖8 PLA-PEG涂層多功能影像探針?biāo)幬锇邢蜉斔?/p>

2.2 組織工程

聚乳酸兩親共聚物可作為修復(fù)、改善、替代人體組織或功能的生物裝置應(yīng)用于組織工程，與傳統(tǒng)的金屬制品相比，其優(yōu)勢(shì)在于可降解，有良好的力學(xué)性能，同時(shí)具有壓電特性，即受壓后能產(chǎn)生電壓，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，組織愈合，然后聚乳酸材料在體內(nèi)會(huì)被吸收，周?chē)M織器官會(huì)得到完全修復(fù).

聚乳酸兩親共聚物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可注射水凝膠一直擔(dān)任著為組織工程或細(xì)胞封裝載體提供三維(3D)結(jié)構(gòu)仿生支架的功能.CUI等[35]研制了可注射電活性水凝膠材料(IEHs)，帶羧基的苯胺四聚體(CTA)被作為官能團(tuán)加到聚合物PLA-PFE-PLA上，通過(guò)混合的對(duì)映體聚合物CTA-PLLA-PEG-PLLA-CTA和CTA-PDLA-PEG-PDLA-CTA水溶液制得電活性水凝膠.此凝膠材料具有良好的生物相容性和很高的封裝效率.皮下注射時(shí)用蘇木精-伊紅(H&E)染色表明此材料在體內(nèi)具有生物相容性，并且這些可注射材料用脈沖電刺激時(shí)顯現(xiàn)出更活躍的功能，同時(shí)能加速封裝成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞的增殖.因此IEHs所擁有的這些卓越性能在將來(lái)可應(yīng)用于制備體內(nèi)組織工程的支架材料.

圖9 PLA-PEG-PLA及其苯胺四聚體活性共聚物

2.3 免疫治療佐劑

癌癥治療方法按時(shí)間順序依次為手術(shù)、放療、傳統(tǒng)化療、靶向療法以及免疫療法.其中免疫療法將是繼手術(shù)、放療、化療之后的新支柱，已經(jīng)在多種腫瘤臨床試驗(yàn)中取得良好效果.然而，現(xiàn)階段人們對(duì)于很多機(jī)制了解不夠，已經(jīng)面世的免疫療法仍有諸多不足之處尚需改進(jìn)，需要引入新的技術(shù)和療法來(lái)增進(jìn)其治療效果.

COUMES等[36]介紹了一種癌癥免疫治療的佐劑.他們將免疫調(diào)節(jié)因子LD-indolicidin偶聯(lián)到作為乳化劑的聚合物PEG-PLA的親水鏈上，使調(diào)劑因子位于接近乳液表面的位置，這樣，合成了肽/聚合物L(fēng)D-indolicidin-PEG-PLA.作為癌癥治療使用的佐劑，用腫瘤相關(guān)抗原TAA配置的LD-indolicidin-PEG-PLA和角鯊烯-水乳液利用卵清蛋白(OVA)/EG7細(xì)胞可有效地引發(fā)顯性抗原特異性免疫反應(yīng).這個(gè)結(jié)果打開(kāi)了針對(duì)疫苗佐劑和癌癥免疫治療的免疫抗原運(yùn)載系統(tǒng)的嶄新局面.

圖10 免疫治療系統(tǒng)癌癥疫苗

2.4 其他醫(yī)藥方面

聚乳酸-聚乙烯基吡咯烷酮具有顯著的絡(luò)合能力，可與許多不同的化合物生成絡(luò)合物，具有增溶作用，能增加某些基本不溶于水而有藥理活性的物質(zhì)的水溶性，因此廣泛用作醫(yī)藥的粘結(jié)劑、包衣劑、緩釋劑、膠囊助劑等[37].

3 前景展望

在醫(yī)用高分子領(lǐng)域內(nèi)，高分子藥物控制釋放體系的研究和開(kāi)發(fā)方興未艾，近30年來(lái)，PLA及其共聚物被用作一些半衰期短、穩(wěn)定性差、易降解及毒副作用大的藥物控釋制劑的可溶蝕基材，減輕了藥物對(duì)患者全身特別是對(duì)肝、腎的毒副作用.利用嵌段共聚物的自組裝特性制備出共聚物微球或微囊可以包覆或包埋藥物，具有載藥能力強(qiáng)、粒徑小、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、主動(dòng)靶向性和被動(dòng)靶向性等特點(diǎn).具有一定組成的PLA-PEG嵌段共聚物微?？商右蒹w內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，延長(zhǎng)其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，到達(dá)一般聚合物微粒難以到達(dá)的靶區(qū).PLA-PEG嵌段共聚物目前已經(jīng)在組織工程、藥物載體、靶向和基因傳輸載體等研究方面顯示出獨(dú)特的作用.制成納米顆粒的PLA 可運(yùn)載抗腫瘤藥如順鉑，抗寄生蟲(chóng)藥如戊烷脒、阿苯達(dá)唑等.雖然人們對(duì)聚乳酸納米控釋系統(tǒng)進(jìn)行了大量的研究，但成功上市的產(chǎn)品不多.制約此類(lèi)藥物制劑商品化的因素有聚乳酸的生產(chǎn)規(guī)模小、品種不全、價(jià)格昂貴, 制劑的制備工藝較為復(fù)雜等.隨著聚乳酸納米控釋制劑的不斷生產(chǎn)上市，特別是蛋白質(zhì)、DNA和多肽藥物迅猛發(fā)展及其特殊需要, 促進(jìn)了在這一方面的研究工作, 上述影響因素有望得到克服，因此, 聚乳酸及其共聚物在納米控釋制劑方面有希望獲得應(yīng)用.

結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的樹(shù)枝型和超支化型聚合物，由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)吸引許多研究者的興趣，然而合成過(guò)程較復(fù)雜，分離提純較困難，現(xiàn)研究成果十分有限.今后如何通過(guò)合理設(shè)計(jì)來(lái)簡(jiǎn)潔高效地合成具有特殊功能的聚乳酸樹(shù)枝狀共聚物， 是研究中應(yīng)該努力的方向.

在目前，人們的研究方向依然是設(shè)計(jì)特定結(jié)構(gòu)以提高載藥率以及采用計(jì)算機(jī)模擬與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法探究不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的共聚物的性狀，在計(jì)算機(jī)上建立模型，這樣既提高了效率，也能給人們提供其他應(yīng)用方向的思路.聚乳酸類(lèi)納米粒子的修飾方面的工作也存在著許多待深入之處，使聚乳酸共聚物在醫(yī)學(xué)上發(fā)揮充分作用，研究者們未來(lái)要走的路依然很長(zhǎng).

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[責(zé)任編輯：張普玉]

Research progress on amphiphilic polylactide copolymers

ZHANG Yake1, ZHANG Jingwei2， HU Zhiguo1*

(1.SchoolofChemistryandChemicalEngineering,HenanNormalUniversity,Xinxiang453007,Henan,China;2.SchoolofEnvironment,HenanNormalUniversity,Xinxiang453007,Henan,China)

Polylactic acid (PLA) is an excellent polymer material with good properties of biocompatibility and biodegradation, and is also approved as biomedical materials by Food and Drug Administration (FDA) of the United States.But its application in medical material is limited because of its hydrophobicity.In order to enhance its hydrophilicity, PLA has been modificated, for example PLA copolymerized with hydrophilic polymers to produce different types of amphiphilic copolymers.In this article, the research progress of amphiphilic copolymers of polyactic acid is reviewed, and its status and prospects of application are discussed.

polylactide； amphiphilic copolymers； biomedical materials

2016-10-17.

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21271066).

張玡珂(1994-)，女，碩士生，研究方向?yàn)閮捎H聚合物的設(shè)計(jì)、合成及性能.*

O633.14

A

1008-1011(2016)06-0671-10