原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診療進展

摘要：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚，當前主要是以大劑量甲氨蝶呤為主的化療已成為PCNSL的一線治療。本文主要分析了原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診療進程研究。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性中樞神經(jīng)；淋巴瘤；方法

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是一種罕見的結(jié)外侵襲性非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病率占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的2.2%。PCNSL多發(fā)生于腦、脊髓、腦膜及眼，未累及全身，90%～95%的組織學類型為彌漫大B細胞淋巴瘤近年來，PCNSL的發(fā)病率不斷上升。本文就PCNSL的流行病學、發(fā)病機制、臨床特征、診斷和治療的研究進展作一綜述。

1 PCNSL 的病因及發(fā)病機制

PCNSL 的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不含淋巴組織，但卻是 PCNSL 的原發(fā)部位。目前主要有以下幾種學說：①CNS 內(nèi)的原位淋巴細胞惡性克隆增生：②腫瘤細胞來源于全身系統(tǒng)中的淋巴細胞，此種淋巴細胞有嗜中樞性而在 CNS 異常增生；③血一腦屏障\"庇護所\"效應可能為惡性淋巴瘤細胞的浸潤提供了一個\"庇護所\"；④與先天性或獲得性免疫缺陷有關(guān).PCNSL 易發(fā)于三類免疫缺陷患者：艾滋病 （AIDS）、接受器官移植及免疫抑制治療者、有遺傳性免疫缺陷及其它獲得性免疫缺陷者；⑤在CNS 炎癥發(fā)生后。淋巴細胞易被 CNS 捕獲，然后經(jīng)某致病原刺激后發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化。Rappaport 認為分化為造血和間質(zhì)的胚性間充質(zhì)。以不顯著的固定的細胞形式，保持在成年人的器官中，不僅僅限于造血組織，亦廣布于周身各部。這種解釋支持 PCNSL 起源于血管周圍未分化的多潛能間葉細胞的理論。這些學說均需進一步研究證實。在基因研究方面，近年研究表明：染色體 6q 的缺失及 p53、bel-6、EBER-l 均與 PCNSL發(fā)生有關(guān)。

2 病理分子特征

90%的 PCNSL 為彌漫大 B 細胞淋巴瘤，其表達LCA、CD19、CD20、CD22、CD79a、Ki-67、p53、MUM-1等標志物。根據(jù)免疫表型可進一步分為生發(fā)中心來源和非生發(fā)中心來源，前者表達CD10和BCL-6，對化療敏感，預后較好；后者表達MUM-1，對化療不敏感，預后較差。大多數(shù)PCNSL來源于非生發(fā)中心。

3 臨床特點

PCNSL的臨床表現(xiàn)多與腫瘤位置有關(guān)。主要表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能受損，如認知能力下降、偏癱、共濟失調(diào)以及顱神經(jīng)麻痹等；或神經(jīng)精神癥狀，如冷漠、抑郁、癲癇等；或顱內(nèi)壓增高癥狀。

4 臨床表現(xiàn)

PCNSL患者臨床表現(xiàn)不具有特異性，通常表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓、神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征、高級皮質(zhì)功能障礙及癲癇發(fā)作；患者的年齡、全身基礎狀況、免疫狀態(tài)決定了老年患者（>60 歲）出現(xiàn)治療相關(guān)性副作用的可能性更大 。Roth 等 認為免疫力正常的老年 PCNSL 患者，任何有效的聯(lián)合化學療法（化療）均應以大劑量甲氨蝶呤為基礎；瘤細胞彌漫分布決定腫瘤切除困難，Bierman認為在缺乏最高級別證據(jù)的前提下，手術(shù)治療可能對PCNSL患者無害，同時認為現(xiàn)存的手術(shù)治療研究結(jié)果并不適用于多數(shù) PCNSL 患者。Prica等認為 PCNSL患者中，年齡>60歲者，單純化療優(yōu)于聯(lián)合放化療。本例PCNSL患者除癲癇發(fā)作外，具有其他 3 類臨床表現(xiàn)（顱內(nèi)高壓、神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征及腦高級功能障礙），與一般的顱內(nèi)占位病變患者臨床表現(xiàn)類似。膠質(zhì)瘤為常見顱內(nèi)腫瘤，患者在當?shù)乇灰稍\為\"膠質(zhì)瘤？\"，激素治療后未見病灶縮小，提示可能非膠質(zhì)瘤；入我院后行 MRI 頭部增強掃描示散在多發(fā)結(jié)節(jié)狀及環(huán)狀強化病灶，部分壞死、液化，周圍明顯水腫，與\"腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤\"影像學表現(xiàn)類似，快速冰凍切片HE 染色結(jié)果傾向于\"高級別膠質(zhì)瘤\"，最后免疫組織化學確診為 PCNSL。

5 PCNSL 的治療

5.1外科手術(shù) 手術(shù)摘除腫瘤可以暫時緩解腦部神經(jīng)癥狀，但不影響預后。臨床影像學檢查擬診為 PCNSL 的患者通過立體定向活檢手術(shù)及神經(jīng)病理明確腫瘤性質(zhì)，具有較高風險。

5.2放射治療 PCNSL單純?nèi)X放射治療（WBRT）的完全緩解率為80%～90%，中位總生存期12～16個月，有10%～29%的患者可達5年生存期，大多數(shù)臨床試驗應用的都是傳統(tǒng)的光子設備、劑量為40-50GY，以及標準的分割劑量1.5-1.8GY、5次/w，長期控制較差，幾乎所有的患者都會復發(fā)。而對于那些不能耐受化療的患者，僅用全腦外放療幾乎沒有治愈的，因此其最好是用于化療后的鞏固性治療。

5.3化療+全腦外放療 臨床試驗報道，其有效率更高，生存期也延長了；聯(lián)合放化療的CR率為69%～87%，中位無進展生存時間（progress freesurvival，PFS）為24～40個月。在PCNSL 治療上，聯(lián)合治療得以廣為應用。然而，聯(lián)合治療長期隨訪的結(jié)果顯示，患者出現(xiàn)了嚴重的神經(jīng)功能受損，包括癡呆和死亡，在老年人中更明顯。PCNSL 患者的隨機Ⅲ期（551 例）臨床結(jié)果顯示，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）治療后，無論是否給予全腦照射，患者的總生存期差異無統(tǒng)計學意義。

5.4聯(lián)合化、放療以HD-MTX為基礎的化療 聯(lián)合放療是PCNSL的傳統(tǒng)治療策略。然而放、化療的先后順序?qū)?PCNSL患者生存期的影響仍存在爭議，大多主張化療先于放療。De Angelis 等納入98例初治PCNSL 患者，予MTX（2.5 g/m2）+長春新堿+甲基芐肼+MTX（12 mg）鞘內(nèi)注射，序貫WBRT（45 Gy），而后予HD-Ara-C，中位PFS、OS分別為24、36.9個月，此方案延長了患者的生存期，但其神經(jīng)毒性反應增加，尤其是老年患者。Omuro 等開展了一項Ⅱ期臨床研究，予 17 例初治PCNSL 患者 MTX（12 mg）鞘內(nèi)注射+MTX（1 g/m2）+塞替派（30 mg/m2）+甲基芐肼（75 mg/m2）化療2個周期，序貫 WBRT，結(jié)果CR率76%，PR率12%，中位 PFS、OS 分別為 18、32 個月。因此，對于無法耐受 HD-MTX化療的患者，可選擇此方案治療。歐洲PCNSL研究組（G-PCNSL-SG-1）開展的一項Ⅲ期臨床試驗，予551例初治PCNSL患者MTX（4 g/m2，d1）+IFO（1.5 g/m2，d3～5）化療6個周期，CR者隨機分為放療組和未放療組。結(jié)果顯示，放療組中位OS、PFS分別為32.4、18.3個月；未放療組中位OS、PFS分別為37.1、11.9個月，兩者相比較差異無統(tǒng)計學意義。因此，對于神經(jīng)毒性嚴重的患者可以考慮免行放療，行單純化療。

6 結(jié)論

臨床診療中，對于新近出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進行性加重的老年患者，影像學提示占位，應想到 PCNSL 可能。PCNSL的診斷需要病理免疫組織化學染色來確定。

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編輯/周蕓霏