阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與心血管系統(tǒng)疾病研究

摘要：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種以睡眠狀態(tài)下反復(fù)發(fā)生呼吸暫停和（或）低通氣為主要表現(xiàn)的并發(fā)多器官損害的臨床綜合征。近年研究表明，OSAS與高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生聯(lián)系密切，其機(jī)制可能與OSAS導(dǎo)致的低氧血癥、高碳酸血癥、炎癥、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)功能紊亂、血管內(nèi)皮功能紊亂等有關(guān)，但其具體病理生理機(jī)制尚不明確。

關(guān)鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；高血壓；冠心??；心律失常；心力衰竭

睡眠呼吸暫停在心血管疾病患者中發(fā)生率非常高，并且是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。阻塞性睡眠呼吸暫停主要是由于上氣道解剖學(xué)異常及功能異常導(dǎo)致夜間睡眠中出現(xiàn)呼吸暫停或低通氣，多導(dǎo)睡眠圖上表現(xiàn)為有胸腹運(yùn)動(dòng)但是沒有氣流或呼吸幅度下降（≥50%），以夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為基本病理生理特征。阻塞性睡眠呼吸暫停是最常見的睡眠呼吸紊亂[1-3]。本文將就阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OSAS與高血壓

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征通常與高血壓病并發(fā)，常表現(xiàn)為患者睡眠時(shí)上呼吸道阻塞、呼吸間斷性中斷或呼吸反復(fù)出現(xiàn)不通暢[4]。高血壓患者杓型趨勢(shì)消失是高血壓患者左心室肥厚和心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素，而OSAS是導(dǎo)致杓型趨勢(shì)消失的重要原因[5]。新近一項(xiàng)研究顯示睡眠期間收縮壓下降5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），高血壓患者心血管事件減少17%[6]。

OSAS導(dǎo)致血壓升高的可能機(jī)制有，①交感神經(jīng)過度激活：慢性間歇性低氧是OSAS的主要病理生理過程，與交感神經(jīng)興奮密切相關(guān)[7]；②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活：反復(fù)發(fā)生的OSAS、睡眠中覺醒增加了交感神經(jīng)活性，從而促進(jìn)腎素的釋放，腎素、血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，兒茶酚胺、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮分泌增多[8]；③胰島素抵抗（IR）：OSAS患者可能通過慢性間歇性低氧引起交感神經(jīng)的持續(xù)興奮，刺激兒茶酚胺和皮質(zhì)酮釋放，通過糖原分解、糖異生及胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素作用等導(dǎo)致胰島素抵抗[9]，進(jìn)而促進(jìn)遠(yuǎn)端腎單位對(duì)鈉離子的重吸收，引起體內(nèi)水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高[10]；④氧化應(yīng)激和炎癥：慢性間歇性低氧會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎性因子的釋放，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量氧自由基參與血管平滑肌增殖，促進(jìn)內(nèi)皮素-1釋放并增加血管緊張素II的活性，這些因素均可導(dǎo)致血壓升高。

目前我國(guó)患有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的比例較多，因此在診斷過程中應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)高血壓疾病的診斷，對(duì)同時(shí)合并兩種疾病的患者應(yīng)注意用藥安全，選擇合適的降壓藥物。現(xiàn)有的眾多的臨床證據(jù)均表明，CPAP能有效改善OSAS患者的呼吸和睡眠狀況，同時(shí)也使患者的血壓得到了明顯的降低。Martínez-García等的研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療對(duì)OSAS合并頑固性高血壓患者的療效顯著。

2 OSAS與冠心病

Bradley 等[11]研究顯示，冠心病患者OSAS的發(fā)生率為30%～60%，較一般人群顯著升高。Gottlieb等[12]在睡眠心臟健康研究中發(fā)現(xiàn)，在40～70歲的男性患者中，將近70%的重度OSAS[呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）每小時(shí)30次]發(fā)展為冠心病。

一般認(rèn)為，OSAS患者冠心病的發(fā)生與低氧及高碳酸血癥所導(dǎo)致的心肌代謝紊亂、紅細(xì)胞增多、血黏滯性增高、血流緩慢、脂肪代謝紊亂，以及促使和加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，冠狀動(dòng)脈供血不足有關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)，合并OSAS的冠心病患者血漿一氧化氮降低、內(nèi)皮素升高、一氧化氮/內(nèi)皮素比值下降[13]，而內(nèi)皮功能失調(diào)即一氧化氮和內(nèi)皮素失衡可以引起血小板聚集、白細(xì)胞黏附、冠狀動(dòng)脈痙攣、血管平滑肌增生、自由基產(chǎn)生增多、脂蛋白進(jìn)入內(nèi)皮、促進(jìn)內(nèi)膜斑塊增厚、動(dòng)脈粥樣硬化形成等。亦有研究表明，OSAS患者細(xì)胞間黏附分子、血管間黏附分子及P選擇素升高[14]，這些炎性介質(zhì)能促進(jìn)白細(xì)胞及血小板聚集黏附到血管內(nèi)皮，而引起或加速動(dòng)脈硬化及栓子形成，可能促進(jìn)冠心病的發(fā)生。

Su等報(bào)道OSA患者CRP水平是明顯升高的，并且與OSAS的嚴(yán)重程度正相關(guān)。上述表明OSAS患者存在過度的炎癥反應(yīng)，可能是導(dǎo)致OSA患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的另一因素。以上研究提示，OSAS引起和促進(jìn)冠心病的發(fā)病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、凝血系統(tǒng)激活等有關(guān)，但是上述細(xì)胞因子及相關(guān)變化均無特異性，且其受多種因素影響，需大量研究以闡明OSAS致冠心病的發(fā)病機(jī)制。

3 OSAS與心律失常

OSAS和各種類型的心律失常相關(guān)。OSAS患者中最常見的心律失常類型是竇性心律不齊，國(guó)內(nèi)有作者報(bào)道OSAS患者竇房結(jié)功能障礙的發(fā)生率顯著高于單純打鼾者，并推測(cè)睡眠中血氧飽和度的降低是重度OSAS患者發(fā)生竇房結(jié)功能障礙的主要危險(xiǎn)因素。以往的研究多集中在夜間發(fā)生的緩慢性和快速性心律失常；而近期研究表明心房顫動(dòng)同OSA關(guān)系更為密切。一項(xiàng)隨訪旨在確定房顫危險(xiǎn)因素的5年隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：OSAS是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SHHS 的橫斷面研究顯示OSAS 患者心房顫動(dòng)發(fā)生率是正常人的5倍。OSAS 患者更容易出現(xiàn)新發(fā)心房顫動(dòng)，轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心率后也容易復(fù)發(fā)。一項(xiàng)薈萃分析顯示心房顫動(dòng)患者如合并OSAS 射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率較單純心房顫動(dòng)患者高25%。Hoyer 等發(fā)現(xiàn)肺靜脈消融術(shù)后復(fù)發(fā)的心房顫動(dòng)患者有87%為OSAS。合并 OSAS 的心房顫動(dòng)患者經(jīng)CPAP 治療后 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯降低。

OSAS導(dǎo)致心律失常的確切機(jī)制尚不明確，推測(cè)OSAS導(dǎo)致的長(zhǎng)時(shí)間的呼吸暫停和低氧血癥可引起潛水樣反射，激活心臟迷走神經(jīng)引發(fā)緩慢型心律失常；而當(dāng)呼吸暫停結(jié)束伴隨低氧糾正時(shí)轉(zhuǎn)為交感神經(jīng)興奮，又引起了快速房性心律失常和室性心律失常。也有人認(rèn)為低氧是導(dǎo)致緩慢型和室性心律失常的主要原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)OSAS患者的QT間期離散度明顯增大，而QT間期離散度的增大為室性心律失常的發(fā)生提供了電生理基礎(chǔ)。目前關(guān)于OSAS導(dǎo)致心律失常發(fā)生的機(jī)制眾說紛紜，因此尚需要更進(jìn)一步的研究來闡明其引起心律失常的確切機(jī)制。

4 OSAS與心力衰竭

睡眠呼吸暫停與心力衰竭關(guān)系密切，在心衰的病理生理過程中扮演著重要的角色。流行病調(diào)查顯示大約50%心力衰竭患者合并睡眠呼吸暫停。OSAS人群心衰的發(fā)生率是普通人群的2.38倍。

現(xiàn)認(rèn)為反復(fù)的低氧血癥可以引起心臟收縮受損及缺氧性肺血管收縮，使得右心室后負(fù)荷增加。而交感興奮性的提高，可導(dǎo)致心率加快，心肌耗氧量增加，并收縮外周及冠狀動(dòng)脈，增加心臟后負(fù)荷，加重心肌缺血、缺氧，也可與其他因素一起作用最終導(dǎo)致心肌梗死。此外，呼吸暫停時(shí)急劇增加的胸腔負(fù)壓使得靜脈回心血量增多及室間隔左移，右室充盈量增加，右室前負(fù)荷增大，同時(shí)導(dǎo)致左心室的容量減少及順應(yīng)性下降，左心室跨壁壓突然增大。這些作用長(zhǎng)期發(fā)展最終導(dǎo)致心衰這一結(jié)果就不難理解。

5 總結(jié)

OSAS與心血管疾病關(guān)系密切，且與OSAS嚴(yán)重程度相關(guān)，各種疾病間的發(fā)病機(jī)制存在交叉，并且相互影響。雖然OSAS與心血管疾病關(guān)系密切，兩者間的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)假設(shè)在一定程度上得以證實(shí)，但由于混雜因素如肥胖、高齡、代謝紊亂等影響，OSAS究竟在各種心血管疾病中是獨(dú)立或協(xié)同發(fā)揮作用及作用強(qiáng)度尚需進(jìn)一步探求?，F(xiàn)大多中重度 OSAS 患者主要通過CPAP治療，但是患者對(duì)CPAP及雙水平正壓通氣的依從性較差，故應(yīng)重視對(duì)輕度OSAS患者的治療，如減肥、戒煙酒、減少安眠藥的使用等，以預(yù)防其發(fā)展為中重度OSAS而促進(jìn)或者導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

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