同型半胱氨酸血癥研究及治療的最新進展

摘要：2011年《中國心血管病報告》顯示，我國的高血壓患者至少2億人，也就是說，每5個成年人里有1個是高血壓患者。和2002年統(tǒng)計相比，高血壓患者數量凈增約4000萬人，隨著我國人口老齡化和城市化進展，高血壓的患病率還可能進一步升高。而上?？梢哉f是中國高血壓的\"重災區(qū)\"，高血壓患者約300萬人，成年人中高血壓的患病率高達23.6%，相當于1/4的成年上海人患有高血壓。在中國的高血壓人群中，同型半胱氨酸（Hcy）升高的患者達75%，它使患者腦卒中的風險超過健康人群的12倍，這是我國腦卒中高發(fā)的重要原因之一。同型半胱氨酸（Hcy）是體內三種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產物。正?？崭範顟B(tài)下，Hcy血漿濃度為5～15 μmol/L（通常指總Hcy濃度），遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱為\"高同型半胱氨酸血癥（HHcy）\"。近年來大量研究證實同型半胱氨酸水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經系統(tǒng)退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化、慢性腎病等疾病高度相關，為了預防心腦血管事件的發(fā)生，改善患者整體預后。

關鍵詞：同型半胱氨酸血癥；最新研究；最新治療；展望

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是體內蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產物，是能量代謝和許多需甲基化反應的重要中間物，Hcy缺乏將導致能量代謝障礙及激素生成障礙等代謝性疾病發(fā)生，在正常機體內，Hcy的生成和清除保持著嚴格的動態(tài)平衡，任何原因的代謝酶缺陷（如維生素B和葉酸缺乏等）均可造成Hey在體內蓄積。

2011年《中國心血管病報告》顯示，我國的高血壓患者至少2億人，也就是說，每5個成年人里有1個是高血壓患者。和2002年統(tǒng)計相比，高血壓患者數量凈增約4000萬人，隨著我國人口老齡化和城市化進展，高血壓的患病率還可能進一步升高。大量研究證實同型半胱氨酸水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經系統(tǒng)退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化、慢性腎病等疾病高度相關，為了預防心腦血管事件的發(fā)生，改善患者整體預后，綜述如下。

1 最新研究-HHcy的疾病威脅

1.1血管性癡呆與同型半胱氨酸水平的相關性 尸檢研究證實同型半胱氨酸血癥可增加阿爾茨海默病及癡呆的風險。來自瑞典卡羅林斯卡學院神經生物系老年研究中心的BabakH

ooshmand及其同事進行了一項人群尸檢研究，研究結果發(fā)表在2013年9月第136期的《腦》（Brain）雜志上。作者發(fā)現≥85歲的成人同型半胱氨酸升高可能可導致阿爾茨海默型病理改變的增加，且在腦血管病變者中更顯著[1]。

近期，赤峰市第二醫(yī)院神經內科研究人員李明靜[2]發(fā)表論文，旨在探討血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平與血管性癡呆（VD）的相關性。研究指出，高同型半胱氨酸血癥與VD發(fā)病密切相關，而且同型半胱氨酸水平越高，血管性癡呆的程度越嚴重。該文章發(fā)表在2014年第01期《內蒙古醫(yī)學雜志》上。檢測37例VD患者的血漿Hcy濃度，并與39例非癡呆腦梗死患者作為同期對照組血漿Hcy濃度進行比較，根據簡易精神狀態(tài)檢查量表。

1.2精神分裂癥患者血漿同型半胱氨酸水平的Meta分析 近日，無錫市精神衛(wèi)生中心精神科研究人員易峰[3]等發(fā)表論文，旨在探討精神分裂癥患者與健康者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平的差異，為預防精神分裂癥提供依據。研究指出，精神分裂癥患者的Hcy水平高于健康者。該文發(fā)表在2013年第08期《中國神經精神疾病雜志》上。

1.3血管性抑郁患者同型半胱氨酸水平變化及臨床意義 近日，海南省安寧醫(yī)院研究人員徐明雅[4]等發(fā)表論文，旨在探討同型半胱氨酸（Hcy）的升高對于血管性抑郁患者是否具備臨床意義。研究指出，血漿Hcy可能為血管性抑郁的另一高危因素。該文章發(fā)表在2014年第03期《中西醫(yī)結合心腦血管病雜志》上。將血管性抑郁患者、青年抑郁癥患者及健康體檢老人納入研究，比較三組人群血漿Hcy是否存在差別，并分析Hcy與漢密爾頓抑郁（HAMD）量表是否相關性。

1.4高同型半胱氨酸水平與帕金森病及其認知功能障礙的相關性探討 近期，廣東省廣州市第一人民醫(yī)院神經內科研究人員余健敏[5]等發(fā)表論文，旨在探討同型半胱氨酸（Hcy）與帕金森?。≒D）、帕金森臨床分級及帕金森病認知功能的相關性。研究指出，高同型半胱氨酸很可能為帕金森病及帕金森病認知功能障礙的危險因素之一，但不可以用來評定疾病的嚴重程度。

1.5同型半胱廣義小血管疾病進展中的作用 廣義的小血管疾病不僅包括常見的腦小血管疾?。–SVD），受累的器官較常見的還有腎臟、視網膜等。以前的研究僅僅研究同型半胱氨酸在單個器官小血管病病理改變中的作用且常常是橫斷面研究；而來自阿姆斯特丹學術醫(yī)學中心的RaoulP.Kloppenborg博士[6]于2014年1月29日在Neurology上發(fā)表了一篇同時觀察兩個器官疾病的測量結果的前瞻性縱向設計研究，結果表明：同型半胱氨酸在廣義的小血管疾病發(fā)展中（腦和腎臟）有獨立的作用。

腦小血管疾病的病理改變包括小動脈透明樣玻璃樣變和小動脈內皮損害導致的血腦屏障滲漏，腎功能障礙患者腎臟也發(fā)生相似的病理改變；而同型半胱氨酸可以通過多種途徑導致腦和腎臟小血管疾病的內皮障礙；因此總的同型半胱氨酸應當和腦小血管疾病和腎臟疾病的進展相關。

同時這篇文章也表明升高的總同型半胱氨酸水平與腦小血管疾病進展之間的聯系在有腦血管疾病病史的患者中會更加明顯，這提示這些患者在同型半胱氨酸促進腦小血管疾病進展作用方面更加敏感。

總之，這篇文章表明同型半胱氨酸在廣義的小血管疾病發(fā)展中有一個獨立的作用；在臨床上，這也為證明同型半胱氨酸作為一個可控的危險因素提起新的興趣。

1.6高半胱氨酸血癥與小血管病變及動脈粥樣硬化有關 韓國首爾蔚山大學醫(yī)學院的學者進行了一項研究，提示高半胱氨酸血癥與SVD和LVD有關，文章最近發(fā)表在Neurology上。高半胱氨酸血癥與大腦的SVD、腦動脈的LVD有關。雖然TT基因型對高半胱氨酸血癥是一個重要的決定因素，但是MTHFRC677T多態(tài)性與SVD和LVD無關[7]。

1.7血漿同型半胱氨酸基因多態(tài)性影響卒中發(fā)生風險 最近有一項在44147例個體中進行的全基因組關聯分析明確了18種獨立的單核苷酸多態(tài)性（SNP），考慮到tHcy以及IS均有遺傳特性，因此，來自英國的IoanaCotlarciuc教授等進行了一項研究，旨在通過檢測已知的18種基因多態(tài)性及其與IS和IS亞型的相關性，來研究同型半胱氨酸水平與卒中風險之間可能的遺傳相關性。該研究結果明確了兩種基因變異型與總體卒中風險之間的相關性，并發(fā)現了其他兩種SNP分別與小血管病和大血管病的相關性，該研究發(fā)表于最新一期的《卒中》雜志中[8]。在校正多個測試之后發(fā)現位于RASIP1基因的一個SNP以及位于和接近SLC17A3基因的3個SNP與IS顯著相關。對于卒中亞型，位于MUT上游的前哨SNP與小血管病顯著相關，而位于MTHFR的一個SNP與大血管病顯著相關。包括18種SNP在內的遺傳風險評分，與IS及其亞型沒有明顯的相關性。

總之，該研究發(fā)現了IS及其亞型可能的相關性，包括MUT變異型與小血管病的相關性，MTHFR變異型與大血管病的相關性，以及RASIP1以及SLC17A3變異型與總體IS的相關性。

1.8睡眠質量差是青年缺血性腦卒中重要影響因素 鄭州大學第一附屬醫(yī)院的一項研究顯示，睡眠質量差是青年缺血性腦卒中不可忽視的重要因素，在青年缺血性卒中危險因素中占據較為重要的地位，高同型半胱氨酸血癥占38.4%[9]。

1.9高血壓患者腹主動脈瘤風險高 來自《北京大學學報（醫(yī)學版）》的一項研究表明，高血壓、吸煙是腹主動脈瘤的危險因素；血脂異常、超敏C反應蛋白和同型半胱氨酸水平與腹主動脈瘤具有相關性[10]。

1.10 同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12和年齡相關性黃斑變性的10年發(fā)病率 血清中總同型半胱氨酸水平，葉酸和維生素B12缺乏預示年齡相關性黃斑變性事件風險的增加，這表明維生素B12和葉酸，起到降低老年性黃斑變性事件發(fā)生風險的作用[11]。

1.11同型半胱氨酸與頸動脈粥樣斑塊的面積及形態(tài)相關 該研究發(fā)現：在這個人群為基礎的多種族隊列中，升高的tHcy與斑塊形態(tài)及斑塊面積的增加（卒中風險的亞臨床標志物）獨立相關[12]。

1.12 HHcy可直接引起足細胞損傷進而導致腎小球硬化。如何合理控制Hcy水平以及靶向性阻斷HHcy導致的腎臟損害將是亟待解決的關鍵問題[13]。

2 治療最新進展

2.1補充B族維生素降低同型半胱氨酸能顯著降低腦卒中的風險。近日，發(fā)表于Neurology的一篇文章認為，補充B族維生素降低同型半胱氨酸水平能降低腦血管疾病的風險。結論：補充B族維生素降低同型半胱氨酸能顯著降低腦卒中事件，尤其是對具有某些特征的患者進行適當的干預措施后[14]。

使用B族維生素和降低同型半胱氨酸水平既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者認知損傷的影響總同型半胱氨酸（tHcy）血漿水平較高會造成認知受損，但使用B族維生素降低總同型半胱氨酸水平會產生模棱兩可的結果。我們的目的是確定補充B族維生素是否會降低總同型半胱氨酸，并降低既往腦卒中患者或短暫性腦缺血發(fā)作≥6個月患者新的認知障礙的發(fā)病率[15]。

2.2降低同型半胱氨酸干預措施用于周圍動脈病和旁路移植術。近期，《考科藍系統(tǒng)評價數據庫》（CochraneDatabaseSystRev）在線發(fā)表了一篇綜述研究：降低同型半胱氨酸干預措施用于周圍動脈病和旁路移植術[16]。

2.3補充葉酸降低高同型半胱氨酸血癥患者血清同型半胱氨酸水平及改善內皮功能的效果。近日，武漢大學人民醫(yī)院心內科研究人員張寧[17]等發(fā)表論文，旨在系統(tǒng)評價補充葉酸降低高同型半胱氨酸血癥患者血清同型半胱氨酸水平及改善內皮功能的效果。研究指出，補充葉酸可有效降低高同型半胱氨酸血癥患者血清同型半胱氨酸水平，同時也可改善患者內皮舒張功能，但不能明確對血管內膜中層厚度（IMT）的療效。

2.4阿托伐他汀對同型半胱氨酸作用下人臍靜脈內皮細胞Bcl-2啟動子區(qū)甲基化水平的影響及其抗動脈粥樣硬化機制

近日，南京市醫(yī)科大學附屬無錫市第二人民醫(yī)院心內科研究人員李錄[18]等發(fā)表論文，旨在探討阿托伐他汀對同型半胱氨酸（Hcy）作用下人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）bcl-2基因啟動子區(qū)甲基化水平及其表達的影響，闡明阿托伐他汀抗動脈硬化（AS）的可能機制。研究指出，阿托伐他汀可通過調節(jié)Hcy作用下的HUVECsbcl-2基因甲基化水平抑制細胞凋亡。

3 總結及展望

同型半胱氨酸（Hcy）是體內三種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產物。正?？崭範顟B(tài)下，Hcy血漿濃度為5～15 μmol/L（通常指總Hcy濃度），遺傳或獲得性因素使Hcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱為\"高同型半胱氨酸血癥（HHcy）\"。近年來大量研究證實同型半胱氨酸水平升高與心腦血管疾?。ㄈ纾貉苄园V呆、缺血性腦卒中、高血壓等）、外周血管疾病（如：小血管病變及動脈粥樣硬化）、精神疾?。ㄈ纾壕穹至寻Y、血管性抑郁患者等）、神經系統(tǒng)退行性疾?。ㄈ纾号两鹕。?、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化、慢性腎病等疾病高度相關。

目前，葉酸、維生素B、甜菜堿是治療HHcy常見的治療措施；利用內源性Hcy拮抗劑、阿托伐他汀、異黃酮防治HHcy也已取得初步成效；中藥和基因治療方法逐漸被應用。但對于HHcy的更有效治療及其機制仍需要深入的實驗室研究成果提供支持，傳統(tǒng)藥的聯合治療和個性化治療及新藥的積極開發(fā)將成為重點，針對HHcy的多重發(fā)病環(huán)節(jié)進行多靶點的干預研究也將會廣泛深入開展，最終提高對HHcy引起疾病的防治水平。

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編輯/金昊天