雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌三線治療的臨床觀察

摘要：目的 探討雷替曲塞單藥三線化療在晚期結(jié)直腸癌治療中的療效及安全性。方法 選擇2014年4月～2015年3月在我院收治的單藥使用雷替曲塞的40例晚期結(jié)直腸患者，采用雷替曲塞單藥3mg/m2，第1d，每21d為1個周期，2周期后行胸腹部CT評價療效，并評價不良反應(yīng)，評價疾病療效直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。結(jié)果 40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），總有效率（CR+PR）為5%。PFS 為3.25個月。結(jié)論 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡性嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲，反應(yīng)輕微，可耐受。

關(guān)鍵詞：雷替曲塞；晚期結(jié)直腸癌；三線化療

Abstract：Objective To study the clinical outcome and safety of raltitrexed single in third-line chemotherapy of advanced colorectal cancer. Method s 40 patients with advanced colorectal cancer who were administered with raltitrexed in third-line therapy between Apirl 2014 and March 2015 in our hospital were enrolled. The curative effects in each patient were evaluated every 2 cycles until the disease progression. Results There were 2 patients（5%） with PR， 22 patients （55%） with SD， and 16 patients （40%） with PD， no CR case. Median progression-free survival was 3.25 months.The main side effectswere myelosuppression， malignant vomiting，transaminase elevation， no treatment-related death in patients， and no toxicitywas postponedbecause of chemotherapy. Conclusion The raltitrexed- based treatment as the third- line therapy for advanced colorectal cancer is feasible with high clinical benefit rate and minor toxicities.

Key words：Raltitrexed； Advanced colotrectal cancer； Third-line chemotherapy

雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase， TS）的新型抗腫瘤藥物，雖與氟尿嘧啶同樣作用于TS，但雷替曲塞無交叉耐藥，且具有更好的治療效果和較小的的毒副作用的特點。目前晚期結(jié)直腸癌的一線、二線化療方案主要為含氟尿嘧啶的聯(lián)合方案（包括FOLFOX和FOLFIRI等），經(jīng)化療后的患者由于對氟尿嘧啶耐藥，所以患者三線化療不宜再使用氟尿嘧啶[1-2]。本研究觀察雷替曲塞單藥對晚期結(jié)直腸癌的有效性及安全性，現(xiàn)結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年4月～2015年3月在我院接受以雷替曲塞為基礎(chǔ)的三線化療方案的晚期結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)組織學(xué)證實為晚期結(jié)直腸癌的患者，其轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除；②以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)方案化療后失敗；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分為0～2分，預(yù)計生存時間超過3個月；④有CT或者M(jìn)RI可測量的病灶；⑤治療前1w行血象、肝腎功能、心電圖等檢查，無化療禁忌證。

1.2化療方案 40例患者均采用雷替曲塞單藥化療，其中雷替曲塞3mg/m2，15min內(nèi)靜脈推注，第1d；每次化療前30min行常規(guī)止吐處理，化療前均應(yīng)用5-羥色胺受體阻滯劑、甲氧氯普胺片止吐，化療期間避免接受冷刺激，注意保暖，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。如有白細(xì)胞或血小板降低，給予粒細(xì)胞集落刺激因子或白介素-1治療。21d為1個周期，2個周期復(fù)查CT評價療效，如果病灶縮小或穩(wěn)定繼續(xù)化療，療程直至病情進(jìn)展。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn) 所有患者接受治療2周期后復(fù)查影像學(xué)及肝腎功能、血常規(guī)等評價療效和毒副反應(yīng)，按WHO實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）和進(jìn)展（PD）；按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)（0～Ⅳ度）評定毒性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 處理數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析軟件采用SPSS 13.0，采用χ2 檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），總有效率（CR+PR）為10%，PFS 為3.25個月。

2.2不良反應(yīng) 所有患者均可評價不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等，均為Ⅰ～Ⅱ級，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。血液毒性主要是白細(xì)胞下降，發(fā)生率為20%（8/40），應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后，全部患者均能完成化療。非血液學(xué)毒性主要包括消化道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶升高，消化道反應(yīng)以惡性、嘔吐為主，發(fā)生率為25%（10/40），對癥治療后可緩解。對肝功能損害的發(fā)生率為5%（2/40），予以保肝治療后恢復(fù)正常。30%（12/40）的患者出現(xiàn)乏力，停藥后自動恢復(fù)正常，見表1。

3 討論

目前結(jié)直腸癌發(fā)病率在我國惡性腫瘤發(fā)病中排第3位，死亡率排第5位，結(jié)直腸癌每年發(fā)病數(shù)占全部惡性腫瘤發(fā)病數(shù)的10%，死亡數(shù)占全部惡性腫瘤死亡數(shù)的8%[3-4]。目前晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案是以氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療方案，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為FOLFOX和FOLFIRI方案，可互為一線和二線療法，然而三線及三線以后治療，目前尚未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

雷替曲塞是一種新型的抗腫瘤藥物，由英國阿斯利康公司于1996年將其以商品名Tomudex上市，主要應(yīng)用于不耐受或不適用于氟尿嘧啶治療的晚期結(jié)直腸癌、胃癌患者的治療。與氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是直接的、特異性的TS抑制劑，其在體內(nèi)經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞，并被葉酸聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化為聚谷氨酸鹽的形式貯存于細(xì)胞中，聚谷氨酸鹽可通過增強(qiáng)TS的抑制作用延長抑制時間，從而提高抗腫瘤活性[5-7]。因此，雷替曲塞作為在氟尿嘧啶為主的一二線治療失敗的情況下，可考慮為將其作為替代性藥物。

本研究中，40列患者中CR 0 例（0%），PR 2例（5%），SD 22例（55%），PD 16例（40%），總有效率（CR+PR）為5%。PFS 為3.25個月。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡性嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。由于本次臨床觀察病例數(shù)有限，且無對照試驗，觀察時間短，所以需要大量的樣本以做進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。

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