潰瘍性結(jié)腸炎的藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

摘要：UC（潰瘍性結(jié)腸炎）為非特異性的慢性腸道炎性疾病，發(fā)病機(jī)制不明。對于UC的治療，臨床上首選氨基水楊酸類及糖皮質(zhì)激素治療。對于重癥難治性UC患者，多給予甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療，臨床效果較為顯著，但是患者的不良反應(yīng)也較為明顯[1]。近年來，生物制劑在臨床應(yīng)用增多，包括腫瘤壞死因子抗體、細(xì)胞因子拮抗劑、粘附分子抑制劑等藥物，能對UC發(fā)病的主要環(huán)節(jié)進(jìn)行阻斷，因而效果理想，且不良反應(yīng)輕。本文對潰瘍性結(jié)腸炎的治療藥物現(xiàn)狀作一綜述，以期能為潰瘍性結(jié)腸炎的治療提供臨床參考意見。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；治療；藥物

UC（潰瘍性結(jié)腸炎）是消化內(nèi)科常見疾病，其發(fā)病率逐年提高，為非特異性的慢性腸道炎性疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，有研究認(rèn)為發(fā)病與免疫紊亂及炎性反應(yīng)相關(guān)。在病理表現(xiàn)上，炎性病變范圍多始于結(jié)腸遠(yuǎn)端，可逆向發(fā)展至近端，重者可累及末端回腸，主要累及粘膜層及粘膜下層，患者多伴有腸外疾病[2]。在臨床治療上，主要針對炎癥及免疫紊亂而給予治療方案，而隨著對UC發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，不斷有新藥研發(fā)應(yīng)用于臨床，取得了一定的治療效果。

1氨基水楊酸類藥物（5-ASA）

作為治療輕中度UC的一線藥物，氨基水楊酸類藥物在臨床應(yīng)用時間較長，主要包括柳氮磺胺嘧啶、奧沙拉嗪、美沙拉嗪等制劑[3]。該類藥物通過以下方面起效：改善腸道菌群環(huán)境，抑制炎性介質(zhì)的生成與釋放，減少前列腺素的生成，抑制肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞發(fā)揮作用等。

1.1柳氮磺胺嘧啶 為第一個用于治療UC的5-ASA制劑，應(yīng)用較為廣泛，具有價格低廉、療效顯著的特點，該藥吸收至大腸后，先還原生成5-ASA及磺胺嘧啶，其中，5-ASA能夠在炎性病變處發(fā)揮藥理作用，而磺胺嘧啶則經(jīng)吸收后，在肝臟中代謝，經(jīng)腎臟排出體外。多數(shù)專家在誘導(dǎo)緩解期推薦給予3～4 g/d的劑量，在維持期劑量減半[4]。該藥不良反應(yīng)較多，臨床上多有消化道不適、粒細(xì)胞減少、溶血、葉酸缺乏、男性不育等。

1.2氨基水楊酸類藥物改進(jìn)制劑 該類藥物提高了在結(jié)腸病變中的濃度，更好的發(fā)揮治療作用，顯著的降低不良反應(yīng)的發(fā)生。該類藥物有：①口服制劑：樹脂包裹型、多基質(zhì)輸送系統(tǒng)型、時間控制釋放型、前藥制劑等，臨床常用的代表藥物有美沙拉嗪腸溶片、美沙拉嗪緩釋片、奧沙拉嗪等。②局部直腸給藥制劑，有栓劑泡沫劑、懸浮液、凝膠劑等，該類藥物可以在左半結(jié)腸、直腸等部位具有較高的藥物濃度，提高治療效果。多項臨床研究報道[5]，推薦將5-ASA類藥物局部給藥，作為治療輕中度活動性潰瘍性結(jié)腸炎患者的一線藥物。

2皮質(zhì)醇類藥物

據(jù)2012年炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[6]，以下情況是給予激素治療的適應(yīng)癥：①對于輕度潰瘍性結(jié)腸炎患者，使用氨基水楊酸類藥物無效時，尤其是病變較為廣泛時，可給予口服激素治療；②在給予氨基水楊酸類藥物足量治療后，對于臨床癥狀控制不佳時，特別是病變較為廣泛時，應(yīng)及時的給予口服激素治療；③重度潰瘍性結(jié)腸炎患者。據(jù)吳登扣等[7]報道，給予UC患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，近期有效率可達(dá)60%左右，效果較好。對于重癥或爆發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎患者，可將激素經(jīng)靜脈給藥，能夠迅速的控制病情，誘導(dǎo)緩解期在1w左右。病變位于乙狀結(jié)腸或者直腸的患者，可灌腸給藥，起效快、不良反應(yīng)小。

布地奈德作為第二代糖皮質(zhì)激素，具有抗炎作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小的優(yōu)點。據(jù)趙中良等[8]報道，布地奈德具有親水性及PH依賴性，在口服時，一方面能夠免于胃液的分解，另一方面只有在PH值大于7.0時方能釋放，因而主要在乙狀結(jié)腸及升結(jié)腸吸收，使其在病變部位的濃度更高，因而治療效果更好。

3免疫抑制劑

免疫抑制劑通過抑制T淋巴細(xì)胞增殖和激活，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的作用下降，進(jìn)而抑制免疫紊亂狀態(tài)與炎性反應(yīng)。主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等藥物。馬曉菡等[9]研究表明，對于激素依賴型患者給予硫唑嘌呤效果優(yōu)于氨基水楊酸類藥物。臨床上，對于服用硫唑嘌呤出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道不適、流感樣癥狀時，在排除肝病、胰腺炎后，可換用6-巰嘌呤治療。關(guān)于應(yīng)用甲氨蝶呤治療的報道也越來越多，但指南中推薦較少，患者可出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能下降等不良反應(yīng)。環(huán)孢素的免疫抑制作用較強(qiáng)，該藥具有抑制白介素2、白介素3生成的作用，可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，還能夠減少白細(xì)胞的趨化作用，改善患者的免疫紊亂狀態(tài)，起效迅速，是治療急性重型潰瘍性結(jié)腸炎的首選免疫抑制劑，臨床推薦使用2～4 mg/kg·d-1的劑量給藥。據(jù)冉文斌等[10]報道，將硫唑嘌呤與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用治療潰瘍性結(jié)腸炎，可以顯著的降低該病的復(fù)發(fā)率。近年來，也有關(guān)于環(huán)孢素引起腎損傷的報道，后果較為嚴(yán)重，因而應(yīng)進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測。侯俊春等[11]研究表明，他克莫司治療潰瘍性結(jié)腸炎療效與環(huán)孢素?zé)o明顯差異，但是在不良反應(yīng)、粘膜愈合率、血藥濃度穩(wěn)定等方面均優(yōu)于環(huán)孢素。

4生物治療

4.1 TNF-a抗體（腫瘤壞死因子α抗體） 基礎(chǔ)研究表明，TNF-a作為炎性因子在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病過程中起到重要的作用，能夠破壞正常組織，且?guī)硌仔苑磻?yīng)，因此可以將TNF抗體應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療中[12]。段澤星等[13]通過給予難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者服用英夫利昔單抗（TNF-a抗體），仍有效。

4.2 T淋巴細(xì)胞增殖抑制劑 巴利昔單抗及達(dá)珠單抗為嵌合型IgG1單抗，能夠?qū)捉樗?受體（CD25）直接阻斷，早期的小樣本臨床實驗表明該制劑能夠提高活動性中重度UC患者的緩解率，并提高對激素的敏感性，但是隨著樣本量的增多，發(fā)現(xiàn)巴利昔單抗及達(dá)珠單抗并不能使活動性中重度UC患者獲益[14]。

4.3 T淋巴細(xì)胞激活抑制，維系珠單抗能夠誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞凋亡，屬于人源型單克隆抗體，該藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療效果尚存在爭議，關(guān)于該藥所引起的心血管不良反應(yīng)的報道也較多[15]。

4.4抗白細(xì)胞黏附治療，維多珠單抗能夠特異性的拮抗α4β7整合素，進(jìn)而能夠抑制其與MAdCAM-1（腸道黏膜細(xì)胞粘附分子）結(jié)合，阻斷胃腸道的炎性反應(yīng)。一項隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)：與給予安慰劑治療的患者比較，維多珠單抗在治療6w時，達(dá)到了改善臨床反應(yīng)，在治療52w時，達(dá)到了臨床緩解。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)維多珠單抗治于中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎[16]。

5其他治療藥物

5.1抗生素 有研究報道，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病與細(xì)菌有關(guān)，細(xì)菌上的某些抗原可引起腸粘膜炎癥表現(xiàn)，抗生素用于該病的治療，有一定的療效。甲硝唑具有抑制厭氧菌的作用，據(jù)潘庚等[17]報道，甲硝唑還能夠抑制白細(xì)胞的趨化作用，改善免疫紊亂狀態(tài)。環(huán)丙沙星對腸道多數(shù)致病菌的殺滅作用較強(qiáng)，改善腸道炎性表現(xiàn)，還具有減輕潰瘍性結(jié)腸炎所引起的繼發(fā)性腸道感染的發(fā)生率的作用。

5.2腸道黏膜保護(hù)劑 思密達(dá)（蒙脫石散）對腸道黏膜具有保護(hù)作用，經(jīng)保留灌腸，能夠促進(jìn)炎性反應(yīng)的消退，進(jìn)而促進(jìn)潰瘍面的愈合。思密達(dá)還具有吸附腸道氣體的作用，減輕患者腹痛腹脹的臨床表現(xiàn)。磷酸鋁凝膠通過被覆在腸道粘膜上，對其有強(qiáng)大的保護(hù)作用，臨床應(yīng)用廣泛，該藥經(jīng)保留灌腸，藥效持久，還具有促進(jìn)凝血、止血的作用，同時鋁吸收較少，極少出現(xiàn)鋁中毒[18]。

5.3鈣離子拮抗劑 地爾硫卓為鈣離子拮抗劑應(yīng)用于UC的治療中，能夠抑制腸道平滑肌的痙攣，從而降低腹內(nèi)壓力，還具有減少組胺釋放的作用，增加結(jié)腸的血供，加快損傷細(xì)胞的修復(fù)，還可用于腹痛、腹瀉的治療[19]。

6結(jié)論

近年來，針對潰瘍性結(jié)腸炎的治療藥物的研究進(jìn)展較為迅速，比如美沙拉嗪的新型制劑、新一代的皮質(zhì)醇激素等藥物逐步在臨床應(yīng)用，顯著的改善患者的遠(yuǎn)期治療效果。而關(guān)于TNF-a抗體、T淋巴細(xì)胞增殖抑制劑、T淋巴細(xì)胞激活抑制、抗白細(xì)胞黏附治療等藥物進(jìn)行的研究又為潰瘍性結(jié)腸炎患者帶來了新的治療希望，在生物制劑的用藥指證、類型、劑量的選擇上，以及評估用藥的安全性，需要臨床一線醫(yī)師在工作中積累經(jīng)驗。

參考文獻(xiàn)：

[1]周婷婷，仝巧云.柳氮磺胺吡啶對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸Toll樣受體4表達(dá)的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（22）：3474-3476.

[2]劉元艷，劉學(xué)文，譚勇，等.基于文本挖掘探索潰瘍性結(jié)腸炎藥物的治療規(guī)律[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19（15）：329-332.

[3]Kleiveland， C.R.，Hult， L.T.O.，Spetalen，S.et al.The noncommensal bacterium Methylococcus capsulatus （Bath） ameliorates dextran sulfate （sodium salt）-induced ulcerative colitis by influencing mechanisms essential for maintenance of the colonic barrier function[J].Applied and Environmental Microbiology，2013，79（1）：48-57.

[4]程華，李雪梅，楊愛萍，等.美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及對ESR，PLT，D-二聚體影響的多中心研究[J].中國生化藥物雜志，2014，（9）：134-136，139.

[5]徐佰國，王英凱，王策，等.腸道菌群與潰瘍性結(jié)腸炎[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（12）：2665-2667.

[6]Shigaki，K.，Mitomi，H.，F(xiàn)ujimori，T. et al.Immunohistochemical analysis of chromogranin A and p53 expressions in ulcerative colitis-associated neoplasia： Neuroendocrine differentiation as an early event in the colitis-neoplasia sequence[J].Human Pathology，2013，44（11）：2393-2399.

[7]吳登扣.三黃湯、布地奈德混懸液、錫類散保留灌腸合柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎40例[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013，32（27）：43.

[8]趙中良.布地奈德、錫類散灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013，（22）：488.

[9]馬曉菡，胡乃中.硫唑嘌呤治療激素依賴潰瘍性結(jié)腸炎的療效及安全性評價[J].國際消化病雜志，2014，34（2）：114-117.

[10]冉文斌，歐陽欽，董烈峰，等.硫唑嘌呤治療頑固性潰瘍性結(jié)腸炎24例回顧性分析[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51（8）：613-617.

[11]侯俊春.口服他克莫司長期治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎的療效[J].醫(yī)藥與保健，2014，（12）：65-66，67.

[12]Ikumoto，T.，Hayashi，S.，Tomita，S. et al.Manganese superoxide dismutase plays an important role in the inflammatory process and predicts disease severity and activity in patients with ulcerative colitis[J].APMIS： Acta Pathologica， Microbiologica et Immunologica Scandinavica，2014，122（6）：512-517.

[13]段澤星，羅俊卿，李偉強(qiáng)，等.英夫利昔單抗治療中-重度潰瘍性結(jié)腸炎的短期研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（26）：79-82.

[14]李勇，謝宜奎，丁紅玲，等.美沙拉嗪與康復(fù)新液聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及患者血清細(xì)胞因子的變化[J].山東醫(yī)藥，2012，52（25）：55-56.

[15]魏國麗，鄭學(xué)寶，周宇，等.參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療脾胃氣虛型潰瘍性結(jié)腸炎療效及其對血清IL-17、TNF-α及IL-23水平的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（1）：143-145.

[16]Hicks，C.W.，Hodin，R.A.，Savitt，L. et al.Does Intramesorectal Proctectomy with Rectal Eversion Affect Postoperative Complications Compared to Standard Total Mesorectal Excision in Patients with Ulcerative Colitis？[J].Journal of gastrointestinal surgery： official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract，2014，18（2）：385-390.

[17]潘庚，朱楨.改良康復(fù)新液保留灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及對血清凝血指標(biāo)的影響[J].河北醫(yī)藥，2012，34（11）：1623-1625.

[18]賀海輝，沈洪，葉柏，等.潰瘍性結(jié)腸炎活動期的病機(jī)與治法[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，28（6）：504-505，512.

[19]傅永錦，張小牧，連大衛(wèi)，等.腸炎清對潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠中分泌型免疫球蛋白A和P選擇素的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2014，20（3）：148-152.