藥物防治增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變（proliferative vitroretipthay，PVR）是視網(wǎng)膜脫離手術(shù)失敗及視力喪失的主要原因，其病變特征是在玻璃體內(nèi)、視網(wǎng)膜前及視網(wǎng)膜下表面形成具有收縮性的膜。雖然手術(shù)逐漸改進(jìn)使得手術(shù)成功率提高，但PVR仍是視網(wǎng)膜脫離修復(fù)的主要障礙，目前藥物防治PVR已成為眼科界一個熱門課題。故本文就近年來PVR藥物防治的動物實驗及臨床應(yīng)用的情況加以綜述。

1 PVR的發(fā)病機(jī)制

PVR的發(fā)生發(fā)展是多種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（extracelluar matrix，ECM）和細(xì)胞因子參與的一種在眼內(nèi)發(fā)生的過度損傷的修復(fù)反應(yīng)，是多種因素相互作用的結(jié)果[1]。實驗證實PVR的發(fā)生有大量細(xì)胞的參與，包括視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelium，RPE）、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)B）[2]。ECM是填充于細(xì)胞間的物質(zhì)，它不僅有直接支持細(xì)胞、組織的作用，而且可以影響細(xì)胞的形態(tài)，調(diào)控細(xì)胞正常代謝、遷移、增殖、分化及信息傳遞，在對PVR增殖膜ECM的研究中表明Ⅰ、Ⅲ型膠原為主要成分，且隨PVR病程延長而明顯增加[3]。多種細(xì)胞因子也參與了增殖過程[4]：色素上皮細(xì)胞衍生因子（pigment epithelium derived factor，PEDF），血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及其受體，轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）、白介素-6（Interleukin 6，IL-6）和成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF），單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）。

2 PVR的防治藥物

2.1鈣離子通道抑制劑 維拉帕米是一類能夠阻斷慢鈣通道，減少細(xì)胞外液Ca2+內(nèi)流的鈣通道阻滯劑。環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）與細(xì)胞的趨化、遷移和增殖關(guān)系密切，凡能降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的因素均可促進(jìn)細(xì)胞的遷移和增殖。由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+和cAMP存在著相互拮抗的關(guān)系，即細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高就會導(dǎo)致cAMP的降低。維拉帕米抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+，從而間接導(dǎo)致cAMP增高，因而抑制細(xì)胞的增生。另外，Kataoka等[5]研究發(fā)現(xiàn)PDGF誘導(dǎo)細(xì)胞增殖與蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活有關(guān)，我們推測，維拉帕米抑制細(xì)胞增殖，通過抑制PKC通路也是其可能的作用機(jī)制之一。

2.2 Dispase蛋白酶 Dispase是一種從多粘芽孢桿菌提取的35.9KD的中性蛋白酶，它可通過水解肽鏈N-端的非極性氨基酸殘基而特異地作用于ECM的重要成分――纖維連結(jié)蛋白和IV型膠原。有實驗報道Dispase誘發(fā)兔眼玻璃體后脫離的效果和安全性評價[6]，Dispase直接分解玻璃體視網(wǎng)膜界面，不造成玻璃體的液化，從而不改變玻璃體的流體力學(xué)，可避免對視網(wǎng)膜的牽扯作用，它的作用不受血-視網(wǎng)膜屏障損害的影響。

2.3糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可以減輕眼組織的炎癥反應(yīng)，抑制FB的增殖，減輕血管的滲出以及抑制肉芽組織的形成。Jonas等[7]以玻璃體切割手術(shù)聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔注射治療PVR患者，他們認(rèn)為眼內(nèi)的增生性改變與炎癥有關(guān)，局部高濃度的糖皮質(zhì)激素持續(xù)抗炎作用，有助于PVR的治療。但由于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如眼壓升高、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)等，故對其適應(yīng)證、藥劑劑型、給藥劑量、給藥次數(shù)、遠(yuǎn)期療效以及副作用還需進(jìn)一步的研究，以免造成不可挽救的視力損害。

2.4抑制纖維蛋白生成及抑制凝血酶藥物 PVR手術(shù)后血-視網(wǎng)膜屏障破壞，纖維蛋白大量滲出，可促進(jìn)RPE的去分化及移行，導(dǎo)致PVR的復(fù)發(fā)。肝素可通過其抗凝血作用抑制術(shù)后纖維蛋白滲出，阻止細(xì)胞與作用物的粘附，抑制RPE和FB的增生，還可通過抑制膠原聚合作用減少玻璃體條索的形成和由此導(dǎo)致的視網(wǎng)膜脫離。水蛭素是凝血酶的特異抑制劑，能夠抑制凝血酶誘導(dǎo)的FB的增殖，還可通過抑制PDGF的分泌和抑制PDGF-R的激活，通過細(xì)胞的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)而抑制玻璃體腔內(nèi)細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其凋亡，從而抑制玻璃體腔內(nèi)和視網(wǎng)膜表面增殖膜的形成，達(dá)到防治PVR的作用[8]。

2.5作用于細(xì)胞因子的藥物 細(xì)胞因子在PVR的形成過程中起重要的調(diào)控作用。有研究表明，魚精蛋白可以抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的PRE趨化作用及DNA的合成。Khaled Nassar等[9]用TGF-β受體抑制劑阻斷TGF-β所引起的RPE的增殖和轉(zhuǎn)化。IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）在體外對RPE的增生有一定抑制作用?？瑰F蟲藥舒拉明（suramin） 通過與生長因子競爭，拮抗了生長因子的生物學(xué)效應(yīng)，阻斷了生長因子介導(dǎo)的RPE增生，也能抑制PKC和有絲分裂原活化激酶的活性，降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，抑制細(xì)胞的增生。

2.6蛋白激酶C特異性抑制劑 在PVR發(fā)生中，RPE上的PKC發(fā)揮重要作用，因此抑制PKC可能抑制RPE增生。近年證實，金絲桃素（hypericin）是一種PKC的特異性抑制劑，是一個潛在的治療PVR的藥物。Tahara等[10]實驗研究表明它對RPE的抗增生和凋亡效果由PKC部分介導(dǎo)。在實驗性PVR模型中，用藥組的PVR程度顯著減輕，未見明顯視網(wǎng)膜毒性。

2.7選擇性酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶在細(xì)胞的增生和分化過程中起著重要的調(diào)控作用。任百超等[11]實驗研究發(fā)現(xiàn)一種特異性的PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑AG1295，可完全抑制PDGF誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增生，一定程度緩解兔PVR的發(fā)展，通過HE染色和視網(wǎng)膜電生理檢查證實該藥物沒有明顯的網(wǎng)膜毒性。這種藥物對PVR的治療作用僅表現(xiàn)在PVR的早期，也就是說僅能推遲牽拉性網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。

2.8抗代謝藥物 由于PVR本質(zhì)上是細(xì)胞增生和收縮引起的病變，因而抑制細(xì)胞增生是藥物治療的關(guān)鍵。有關(guān)抑制細(xì)胞增生的藥物研究報道較多，這也說明尚沒有一種理想的藥物可以使用?？勾x藥物屬于抗腫瘤的細(xì)胞毒性藥物，研究應(yīng)用的有5-FU、道諾霉素、維甲酸（Retinoicacid）、阿霉素（Doxorubicin）、紫杉醇（Taxol）、秋水仙堿[12]和高三尖杉酯堿（Homohar-ringtonine）等。

2.9其他藥物 環(huán)孢霉素（cyclosporine A， CsA） 是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，有實驗證實，CsA對體外培養(yǎng)的人RPE有抑制作用。在FB誘發(fā)的兔眼PVR中，細(xì)胞注射藥物后，可以有效地減輕視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率。強(qiáng)力抗氧化劑維生素E對培養(yǎng)的FB和RPE有阻止其增生的作用，而這兩種細(xì)胞是參與形成PVR的主要細(xì)胞成分，但此作用與其抗氧化作用無關(guān)。趙春暉等[13]研究表明雙氯芬酸鈉是非甾體抗炎藥的代表，通過其抗炎活性在PVR的炎癥期可穩(wěn)定血一房水屏障，降低凝血酵素從血液進(jìn)入眼內(nèi)，抑制環(huán)氧化酶活性及抑制脂氧化酶活性，阻斷早期PVR的發(fā)病過程，且對眼壓無明顯影響。

3展望

增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變是眼科的重要疾病，它具有復(fù)雜性及挑戰(zhàn)性。雖然PVR的手術(shù)技術(shù)已日臻完善，但細(xì)胞增生仍是復(fù)發(fā)的最常見原因。目前可供研究的藥物很多，但多數(shù)還處于實驗階段，尚沒有能應(yīng)用于臨床、療效確定的藥物。新的藥物劑型的出現(xiàn)，如微脂粒、多相脂質(zhì)體和聚合物等，可成為藥物輔助治療PVR的新途徑。在臨床上能確定高危病例，選擇和評價有效防治藥物及給藥途徑，聯(lián)合手術(shù)治療，是今后治療PVR的發(fā)展方向。

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