替卡格雷的合成路線綜述

趙晶晶 王芹芳 劉魏 彭沖 李亞楠

（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國(guó)家工程中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，河北 石家莊 050015）

替卡格雷的合成路線綜述

趙晶晶 王芹芳 劉魏 彭沖 李亞楠

（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國(guó)家工程中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，河北 石家莊 050015）

替卡格雷是一種新型抗血小板聚集藥，本文對(duì)替卡格雷的合成路線和制備方法進(jìn)行了總結(jié)

抗血栓藥物;替卡格雷;P2Y12受體

全球抗血栓藥物市場(chǎng)龐大，針對(duì)影響血栓形成的因素，可以把西藥抗血栓藥分為抗凝血藥，抗血小板藥和溶血栓藥物。目前估計(jì)抗血小板藥約占抗血栓藥物市場(chǎng)2/3份額。目前以P2Y12受體為作用靶點(diǎn)的藥物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷等[1]。替卡格雷作為新型抗血小板聚集藥，本身就是藥物活性成分，是不需肝臟激活的活性藥物，作用起始快，口服后無需經(jīng)過肝臟代謝即可發(fā)揮藥理作用，與血小板ADP受體之間的作用具有可逆性，在停藥后血液中的血小板功能也隨之快速恢復(fù)。這些顯著優(yōu)勢(shì)使得替卡格雷成為一個(gè)非常有前景的藥物，具有良好的臨床有效性和合理的安全性，對(duì)ACS的抗血小板治療將產(chǎn)生很大的影響。

圖1 替卡格雷

替卡格雷的合成路線和制備方法已有很多報(bào)道，分析已公開的合成路線及制備方法，盡管路線不同，但其過程大多通過以下三個(gè)中間體A、B、C的不同化學(xué)反應(yīng)，不同反應(yīng)次序及不同連接方式來制備得到的。

合成路線一是以中間體A為母環(huán)，先與五元環(huán)中間體C縮合，再與手性環(huán)丙胺中間體B鏈接制得替卡格雷，即（A+C)+B法[2]。

圖2 合成路線一

合成路線二以中間體A為母環(huán)，先與N-PG保護(hù)中間體B鏈接，得到中間體D，中間體D再與中間體C縮合，經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)換最終制得替卡格雷，即(A+B)+C法[3]。

圖3 合成路線二

通過對(duì)兩條路線進(jìn)行分析，(A+B)+C法相對(duì)于（A+C)+B法來說，中間體B比較穩(wěn)定，在后續(xù)反應(yīng)中，副反應(yīng)少，從而有利于提高終產(chǎn)品收率及質(zhì)量。但需要先保護(hù)中間體B的氨基，路線稍長(zhǎng)，兩條路線各有利弊。

我國(guó)心腦血管疾病患者超過2億，據(jù)datamonitor預(yù)計(jì)到2018年替卡格雷的市場(chǎng)份額將增長(zhǎng)到28.15%，銷售額將達(dá)到12億美元，市場(chǎng)銷售情況應(yīng)該比較樂觀。進(jìn)口原研藥品價(jià)格昂貴，國(guó)產(chǎn)仿制藥低廉的價(jià)格將會(huì)惠及更多的患者，也必將給企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

[1]莊旭琴，霍建麗，楊天雨，孔毅，血小板ADP受體及其拮抗劑的研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù)，2010,17（3）:278~282.

[2]袁建棟.替卡格雷的中間體及制備替卡格雷的方法[P].中國(guó)專利：CN102731467，2011.04.15

[3]N·馬拉斯，B·祖潘契奇.三唑并嘧啶化合物的合成[P].中國(guó)專利：CN104024229,2012.09.14

趙晶晶（1984-），女，河北省保定市滿城縣，碩士研究生，工程師，新藥研發(fā)；

李亞楠（1983-），女，河北省邢臺(tái)市，碩士研究生，工程師，新藥研發(fā)。