雷貝拉唑鈉腸溶片處方篩選及評價(jià)

盧會芬，任軍樂，溫占勇，王瑞強(qiáng)

(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，河北石家莊 050035)

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雷貝拉唑鈉腸溶片處方篩選及評價(jià)

盧會芬，任軍樂，溫占勇，王瑞強(qiáng)

(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，河北石家莊 050035)

為優(yōu)化雷貝拉唑鈉腸溶片的處方，以釋放曲線和穩(wěn)定性結(jié)果為考察指標(biāo)，考察了不同堿化劑及腸溶層增重對處方的影響。結(jié)果表明：以氫氧化鈉和氧化鎂作為堿化劑，腸溶層增重為11%時(shí)，制備的腸溶片在pH值為8.0的溶出介質(zhì)中的釋放曲線與原研制劑相似，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果也符合《中華人民共和國藥典》要求。試驗(yàn)結(jié)果表明，篩選的雷貝拉唑鈉腸溶片處方合理穩(wěn)定。

藥劑學(xué)；雷貝拉唑鈉；腸溶片；處方；穩(wěn)定性；釋放曲線

雷貝拉唑是一種苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，可以選擇性地抑制H+/K+-ATP酶的活性。與其他同類產(chǎn)品相比，雷貝拉唑?qū)|(zhì)子泵的作用效果更快，作用時(shí)間更持久，抑酸效果也更好[1-3]，臨床上主要用于治療活動性十二指腸潰瘍、活動性良性胃潰瘍、彌散性或潰瘍性胃-食管反流[4-5]。雷貝拉唑鈉是雷貝拉唑的鈉鹽，穩(wěn)定性較差，在酸性條件下易降解，在堿性條件下較穩(wěn)定，人體胃液中的酸性環(huán)境會導(dǎo)致雷貝拉唑鈉的快速降解[6]。口服雷貝拉唑鈉的絕對生物利用度在52%左右[7]，如果再受到胃酸的影響，生物利用度會更低。腸溶制劑可以說是雷貝拉唑鈉的最佳劑型，憑借延遲藥物的釋放，可使藥物分子到達(dá)小腸后才被較快釋放，從而提高生物利用度。

利用堿化劑提高質(zhì)子泵抑制劑類藥物的穩(wěn)定性是藥物開發(fā)中常用且有效的方法[8-12]。本研究主要以堿化劑為處方篩選對象，以穩(wěn)定性和釋放曲線為考察指標(biāo)，以期獲得一個合理穩(wěn)定的處方，用于規(guī)模生產(chǎn)。

1 原料和儀器

1.1 原料

雷貝拉唑鈉，印度NOSCH有限公司提供；雷貝拉唑鈉對照品，自制標(biāo)定；甘露醇，默克化工有限公司提供；交聯(lián)聚維酮，美國國際特品公司提供；氧化鎂，日本富田制藥株式會社提供；羥丙基纖維素，日本曹達(dá)株式會社提供；無水乙醇，太倉新太酒精有限公司提供；硬脂酸鎂，大連格萊汶化工有限公司提供；硬脂富馬酸鈉，德國JRS公司提供；乙基纖維素，陶氏化學(xué)公司提供；滑石粉，意大利IMERYS公司提供；氫氧化鈉，默克化工有限公司提供；羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，信越化學(xué)工業(yè)株式會社提供；黃色氧化鐵，森馨香精色素科技(中國)有限公司提供；二氧化鈦，森馨香精色素科技(中國)有限公司提供；檸檬酸三乙酯，凡特魯斯功能化學(xué)品公司提供；原研制劑，日本衛(wèi)材株式會社提供，批號為005742；高密度聚乙烯(HDPE)瓶，印度SHRIJI公司提供。

1.2 儀器

Mini-CG1/6濕法制粒機(jī)，創(chuàng)志機(jī)電科技發(fā)展有限公司提供；FLZB-1.5沸騰流化床，創(chuàng)志機(jī)電科技發(fā)展有限公司提供；HLS-30混合機(jī)，溫州小倫包衣技術(shù)有限公司提供；ZP-10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，北京國藥龍立科技有限公司提供；BG1-5包衣機(jī)，中航工業(yè)北京航空制造工程研究所提供；TBH125硬度儀，ERWKA公司提供；ZT320崩解儀，ERWKA公司提供；FT2脆碎儀，SOTAX公司提供；ME303，ME3002電子天平，梅特勒-托利多公司提供；ELITE8溶出儀，HANSON公司提供；e2695高效液相色譜儀，WATERS公司提供。

2 方法和結(jié)果

2.1 雷貝拉唑鈉含量、有關(guān)物質(zhì)及釋放度的測定[13]

2.1.1 含量測定

取本品，以0.1 mol/L鹽酸溶液700 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作。120 min后，取上述各片，用水迅速洗去殘余酸液后，按照含量測定方法進(jìn)行測定，6片中每片含量均不得少于標(biāo)示量的90%。若有1—2片小于標(biāo)示量的90%，但平均含量不得少于標(biāo)示量的90%。

2.1.2 有關(guān)物質(zhì)測定

取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于雷貝拉唑鈉100 mg)，置于100 mL量瓶中，加入0.05 mol/L氫氧化鈉溶液60 mL，超聲使雷貝拉唑鈉溶解，冷卻，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，離心分離后取上清液(必要時(shí)過濾)作為供試品溶液。精密量取1 mL，置于100 mL量瓶中，用溶劑(0.05 mol/L氫氧化鈉溶液-乙腈(二者體積比為60∶40)，以下簡稱溶劑)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液適量，用溶劑定量稀釋制成每1 mL中約含0.5 μg的溶液，作為靈敏度溶液。按照雷貝拉唑鈉有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法測定，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除相對保留時(shí)間約為0.44之前的輔料峰外，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2.0%)。供試品溶液色譜圖中小于靈敏度溶液主成分峰面積的色譜峰忽略不計(jì)。

2.1.3 釋放度測定

取本品，按照溶出度與釋放度測定法(參見《中華人民共和國藥典》2015年版通則0931第二法方法1)測定，以0.1 mol/L鹽酸溶液700 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作，經(jīng)120 min時(shí)，供試片均不得有變色、裂縫或崩解現(xiàn)象。在操作容器中加入37 ℃濃度為0.6 mol/L的三羥甲基氨基甲烷溶液300 mL，用2 mol/L鹽酸溶液或2 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)30 min時(shí)，取出溶液過濾。精密量取續(xù)濾液3 mL，立即精密加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL，搖勻，作為供試品溶液。另取雷貝拉唑鈉對照品50 mg，精密稱定，置于50 mL量瓶中，加入適量0.5 mol/L的氫氧化鈉溶液使之溶解，用0.5 mol/L 氫氧化鈉溶液稀釋至刻度。搖勻后精密量取3 mL，置于50 mL(20 mg規(guī)格)量瓶中，用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度。搖勻后精密量取1 mL，精密加入三羥甲基氨基甲烷緩沖液(700 mL 的0.1 mol/L鹽酸溶液中加入0.6 mol/L三羥甲基氨基甲烷溶液300 mL，用2 mol/L鹽酸溶液或2 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0)3 mL，搖勻，作為對照品溶液。取對照品溶液與供試品溶液，按照含量測定項(xiàng)下的方法進(jìn)行測定，計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.2 制備工藝和處方篩選

2.2.1 制備工藝

1)片芯制備

4 000片/批，原、輔料過0.250 mm(60目)篩備用，將交聯(lián)聚維酮溶于無水乙醇后得到黏合劑。加入原、輔料，按照處方中的順序分別加入到濕法制粒機(jī)鍋中，在攪拌轉(zhuǎn)速為200 r/min下混合10 min后，于攪拌轉(zhuǎn)速150 r/min下3 min內(nèi)加完黏合劑，再于攪拌轉(zhuǎn)速為150 r/min、剪切轉(zhuǎn)速為1 000 r/min條件下制粒2 min。將所得濕顆粒放入流化床中，于50 ℃干燥1 h，并用1.5 mm篩網(wǎng)整粒機(jī)整粒。將干整后的顆粒、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉在混合機(jī)中于10 r/min下混合5 min，檢測含量后，壓片，然后分別包覆隔離層和腸溶層。

2)隔離層包衣

稱取乙基纖維素，加入到處方量2/3的無水乙醇中，持續(xù)攪拌直至乙基纖維素完全溶解。稱取氫氧化鈉，加入到處方量1/3的無水乙醇中，持續(xù)攪拌直至氫氧化鈉完全溶解后加入氧化鎂，再加入到上述的乙基纖維素?zé)o水乙醇溶液中攪拌40 min，過0.150 mm(100目)篩后得到隔離層包衣液。將片芯置于包衣鍋內(nèi)，設(shè)置包衣鍋轉(zhuǎn)速為8 r/min，片床溫度為30～33 ℃，霧化壓力為1×106Pa，包衣液流量為10 g/min，鍋體負(fù)壓，按照處方要求控制隔離層包衣增重。

3)腸溶層包衣

稱取無水乙醇，攪拌狀態(tài)下加入羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。稱取純化水置于燒杯中，加入滑石粉、二氧化鈦、檸檬酸三乙酯和黃色氧化鐵，高速均漿10 min后，加入到上述羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯無水乙醇溶液中，攪拌40 min，過0.150 mm(100目)篩后得到腸溶層包衣液。將隔離層包衣片置于包衣鍋內(nèi)，設(shè)置包衣鍋轉(zhuǎn)速為8 r/min，片床溫度為30～33 ℃，霧化壓力為1.2×106Pa，包衣液流量為20 g/min，鍋體負(fù)壓，按處方要求控制腸溶層包衣增重。

2.2.2 處方篩選

雷貝拉唑鈉在堿性條件下較穩(wěn)定，在處方中加入堿性物質(zhì)可以維持堿性環(huán)境，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本實(shí)驗(yàn)通過調(diào)整堿化劑用量或種類，設(shè)計(jì)了6個不同的片芯處方，詳見表1。處方F4所得總混后顆粒的流動性較差，壓片時(shí)壓片機(jī)料斗中形成孔洞，片重差異較大，甚至無法壓片。

隔離層、腸溶層包衣液處方見表2和表3，顆?？偦旌箢w粒物理性質(zhì)檢測結(jié)果見表4。處方F4總混后顆粒的卡爾系數(shù)和豪斯納比值比其他處方數(shù)值略高，也證明其流動性較差[14-15]。根據(jù)壓片所得片芯的測定結(jié)果，處方F5和F6片芯的崩解時(shí)間較長，超過10 min；處方F1，F(xiàn)2和F3片芯的崩解時(shí)間、硬度等指標(biāo)均符合下一步工藝要求，片芯的檢測結(jié)果詳見表5。

表1 片芯處方篩選表

表2 隔離層包衣液處方

表3 腸溶層包衣液處方

表4 總混后顆粒物理性質(zhì)

表5 片芯性質(zhì)測定

腸溶材料選擇與原研制劑腸溶材料一致的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為包含羧酸基團(tuán)的多聚物，片芯和腸溶層材料直接接觸時(shí)可能會導(dǎo)致藥物的降解[16-17]。因此，在片芯表面首先要包一層隔離層，隔離層增重3%后，再包腸溶層?？紤]到腸溶材料為酸性材料，在存放過程中會產(chǎn)生酸性雜質(zhì)，所以盡量不要將腸溶層包覆過厚，以利于產(chǎn)品的穩(wěn)定。腸溶層分別增重7%，9%，11%后，考察腸溶片的耐酸力及釋放度。

2.3 雷貝拉唑鈉腸溶片的評價(jià)

2.3.1 腸溶片釋放度測定

將處方F1，F(xiàn)2和F3分別增重7%，9%，11%的腸溶片置于pH值為1.2的鹽酸溶液中，攪拌轉(zhuǎn)速為100 r/min，120 min目測均無裂片，腸溶片外表完好；再于pH值為8.0的磷酸鹽緩沖液中測定釋放度。腸溶層增重7%時(shí)，自制樣品釋放均快于原研制劑；處方F1腸溶層增重11%時(shí)，釋放稍快于原研制劑；處方F2腸溶層增重9%和處方F3腸溶層增重11%時(shí)，釋放曲線與原研制劑相似。自制制劑F2和F3與原研制劑在pH值為8.0的磷酸鹽緩沖液中5，10，15，20，30，45，60 min的釋放曲線見圖1。通過比較自制制劑與原研制劑的藥物釋放曲線發(fā)現(xiàn)，自制制劑的釋放曲線與原研制劑相似性很高，其中處方F2的相似性最高。

圖1 腸溶片的釋放曲線Fig.1 Release profile of enteric coating tablet

2.3.2 腸溶片的穩(wěn)定性

將處方F1，F(xiàn)2和F3腸溶片裝于HDPE瓶密封后(30片/50 mL)，置于40 ℃/75% RH條件下放置6個月，分別在0，1，2，3，6個月時(shí)取樣，考察穩(wěn)定性，處方F3的穩(wěn)定性結(jié)果最好，見表6。

表6 穩(wěn)定性檢測結(jié)果

結(jié)果表明，加速試驗(yàn)6個月，樣品的性狀基本無變化，有關(guān)物質(zhì)符合《中華人民共和國藥典》要求，其中處方F3的穩(wěn)定性結(jié)果最好，F(xiàn)2的穩(wěn)定性結(jié)果好于F1。這說明處方中氧化鎂用量高，穩(wěn)定性會變好；而采用氫氧化鈉和氧化鎂聯(lián)合使用，比單獨(dú)使用氧化鎂作為堿化劑的穩(wěn)定性要好。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)也表明該處方工藝制得的樣品質(zhì)量穩(wěn)定。

3 討 論

雷貝拉唑鈉在堿性條件下較為穩(wěn)定，堿化劑的篩選對處方非常關(guān)鍵。本研究采用乙醇制粒，對雷貝拉唑鈉腸溶片的片芯處方及腸溶層包衣增重進(jìn)行了篩選。片芯和腸溶層之間包有一層隔離層，其一方面可避免酸性腸溶材料對雷貝拉唑鈉的破壞，另一方面也起到部分防潮的效果。

對制備的樣品進(jìn)行了釋放曲線及穩(wěn)定性的測定。結(jié)果表明：使用堿化劑，可以提高雷貝拉唑鈉腸溶片的穩(wěn)定性；控制腸溶層增重，可以控制藥物釋放速度。自制雷貝拉唑鈉腸溶片與原研制劑的釋放曲線基本一致，穩(wěn)定性符合《中華人民共和國藥典》要求。

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Formula screening and evaluation of rabeprazole sodium enteric-coated tablet

LU Huifen, REN Junle, WEN Zhanyong, WANG Ruiqiang

(Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Company Limited, Shijiazhuang, Hebei 050035, China)

For optimizing the formula of rabeprazole sodium enteric-coated tablets, the effect of different alkaline agents and different weight gain of enteric coating on formulas are evaluated according to the release profile and stability data of the rabeprazole sodium enteric-coating tablets. The results show that with sodium hydroxide and magnesium oxide as alkaline agents, and the weight gain of enteric coating being 11%, the obtained rabeprazole sodium enteric-coated tablets in pH 8.0 medium has similar release profile compared to primary triturate, and accelerated stability study result conforms to the Chinese Pharmacopoeia. The experiment results indicate that the screened formula of rabeprazole sodium enteric-coated tablets is rational and stable.

pharmaceutics; rabeprazole sodium; enteric-coated tablet; formula; stability; release profile

1008-1534(2016)04-0314-05

2016-03-23;

2016-04-24；責(zé)任編輯：張士瑩

盧會芬(1979—)，女，河北行唐人，主管藥師，主要從事藥物制劑生產(chǎn)技術(shù)及研究方面的工作。

任軍樂工程師。 E-mail: maysoler@163.com

R944.4

A

10.7535/hbgykj.2016yx04009

盧會芬，任軍樂，溫占勇，等.雷貝拉唑鈉腸溶片處方篩選及評價(jià)[J].河北工業(yè)科技,2016,33(4):314-318. LU Huifen, REN Junle, WEN Zhanyong, et al.Formula screening and evaluation of rabeprazole sodium enteric-coated tablet[J].Hebei Journal of Industrial Science and Technology,2016,33(4):314-318.