雙盲臨床試驗(yàn)緊急揭盲機(jī)制的改良及應(yīng)用*

第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（710032）

石 佳 王 陵△ 蔣志偉 李嬋娟 夏結(jié)來△

雙盲臨床試驗(yàn)緊急揭盲機(jī)制的改良及應(yīng)用*

第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（710032）

石 佳 王 陵△蔣志偉 李嬋娟 夏結(jié)來△

目的 采用雙盲設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）中，個(gè)別受試者可能會(huì)因某些緊急情況而需要提前揭盲。由于現(xiàn)有的各類應(yīng)急揭盲程序存在一定弊端，本研究提出一種新的改良的在線應(yīng)急揭盲程序設(shè)計(jì)。方法 結(jié)合傳統(tǒng)的依賴于紙質(zhì)應(yīng)急信件的揭盲程序和基于電子應(yīng)急信件的在線揭盲程序各自的優(yōu)勢(shì)，通過線下應(yīng)急密碼信件關(guān)聯(lián)線上電子應(yīng)急信件實(shí)現(xiàn)在線應(yīng)急揭盲。結(jié)果 改良的在線揭盲系統(tǒng)不僅保留了現(xiàn)有的各類應(yīng)急揭盲程序各自原有的優(yōu)勢(shì)，而且有效解決了其存在的問題。結(jié)論 改良的密碼式在線應(yīng)急揭盲系統(tǒng)經(jīng)濟(jì)實(shí)用、安全性高、應(yīng)急時(shí)效性強(qiáng)，具有良好的應(yīng)用前景和推廣價(jià)值。

緊急揭盲 應(yīng)急信件 隨機(jī)密碼 網(wǎng)絡(luò) 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）一般在試驗(yàn)完成、數(shù)據(jù)鎖定之后揭盲，但是在試驗(yàn)過程中受試者可能會(huì)發(fā)生某些緊急情況需要即刻獲知其所接受的治療，此時(shí)從受試者的倫理學(xué)利益［1-2］考慮應(yīng)允許該受試者提前揭盲［3］。當(dāng)前國(guó)內(nèi)常見的應(yīng)急揭盲程序設(shè)計(jì)因應(yīng)急信件的載體不同主要有兩類：傳統(tǒng)的依賴于紙質(zhì)應(yīng)急信件的揭盲程序和基于電子應(yīng)急信件的在線揭盲程序［4-5］。前者因操作簡(jiǎn)單而應(yīng)急時(shí)效性強(qiáng)，但制作成本高造成不必要的浪費(fèi)且易丟失；后者因完全電子化而不存在成本和丟失的問題，但其基于網(wǎng)絡(luò)的權(quán)限管理會(huì)帶來安全性與應(yīng)急時(shí)效的沖突。以上兩類設(shè)計(jì)各有利弊，不能直斷孰優(yōu)孰劣，因而在實(shí)際應(yīng)用中所占比例相當(dāng)。

本研究力求綜合傳統(tǒng)紙質(zhì)應(yīng)急信件與電子應(yīng)急信件各自的優(yōu)勢(shì)，摒其弊端，提出一種新型改良的在線應(yīng)急揭盲程序設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)通過線下紙質(zhì)應(yīng)急信件關(guān)聯(lián)線上電子應(yīng)急信件實(shí)現(xiàn)在線應(yīng)急揭盲，以盡可能滿足不同情況下的需求。

揭盲原理

本研究所提出的這種線下與線上相結(jié)合的揭盲程序主要包括線下、線上應(yīng)急信件設(shè)計(jì)以及線下與線上的關(guān)聯(lián)設(shè)計(jì)等環(huán)節(jié)，具體的原理如下：

（1）線上應(yīng)急信件 與常規(guī)的電子應(yīng)急信件設(shè)計(jì)原理一致，首先按方案設(shè)計(jì)采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)編碼表，然后對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行編盲（藥物編號(hào)即受試者編號(hào)），之后該隨機(jī)編碼表經(jīng)加密上傳至在線揭盲系統(tǒng)，自動(dòng)生成與受試者編號(hào)一一對(duì)應(yīng)的電子應(yīng)急信件，該信件內(nèi)包含有對(duì)應(yīng)受試者編號(hào)的電子盲底信息。

（2）線下應(yīng)急信件 線下應(yīng)急信件仍采用紙質(zhì)形式，與傳統(tǒng)應(yīng)急信件不同的是，信件內(nèi)不再封存受試者組別信息，取而代之的是一個(gè)由數(shù)字和字母隨機(jī)組成的固定長(zhǎng)度的揭盲密碼，因而又稱為“應(yīng)急密碼信件”，信件內(nèi)包含的揭盲密碼由在線揭盲系統(tǒng)自動(dòng)生成。

（3）線下與線上的關(guān)聯(lián) 線下的揭盲密碼在使用時(shí)將通過受試者編號(hào)與線上的電子盲底關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)是一對(duì)多而不是傳統(tǒng)的一對(duì)一的關(guān)系，即用戶可使用揭盲密碼在線打開與任一指定受試者編號(hào)對(duì)應(yīng)的電子應(yīng)急信件獲取電子盲底信息，因而可稱之為“改良的密碼式在線應(yīng)急揭盲程序”。

揭盲程序步驟

當(dāng)某受試者滿足應(yīng)急揭盲條件時(shí)，臨床研究者首先拆閱線下應(yīng)急信件即“應(yīng)急密碼信件”獲取揭盲密碼，然后采用非賬戶登錄模式直接打開在線揭盲系統(tǒng)網(wǎng)址，按頁(yè)面提示填寫該受試者編號(hào)和揭盲密碼等相關(guān)信息，輸入完成后系統(tǒng)即可通過揭盲密碼關(guān)聯(lián)與受試者編號(hào)對(duì)應(yīng)的電子應(yīng)急信件并打開獲取盲底信息，之后該受試者所接受的具體治療組別將顯示在網(wǎng)頁(yè)上，與此同時(shí)，系統(tǒng)將自動(dòng)記錄此次揭盲的所有相關(guān)信息并以短信方式通知相關(guān)人員。揭盲密碼一經(jīng)使用后即自動(dòng)失效。具體操作流程詳見圖1。

實(shí)際應(yīng)用情況分析

傳統(tǒng)的紙質(zhì)應(yīng)急信件與受試者編號(hào)一一對(duì)應(yīng)，內(nèi)含對(duì)應(yīng)受試者的確切組別，其數(shù)量與受試者人數(shù)相同，與編盲后的藥物編號(hào)對(duì)應(yīng)一同發(fā)往各中心。然而，由于應(yīng)急揭盲的發(fā)生率一般較低，絕大部分應(yīng)急信件將不會(huì)被拆閱也不可重復(fù)使用，因而與受試者相同數(shù)量的紙質(zhì)應(yīng)急信件會(huì)帶來較高的制作成本和極大的浪費(fèi)，尤其在大樣本試驗(yàn)中；而且一旦發(fā)生丟失的情況，則難以解釋清楚盲底是否被提前泄露，更甚者，如果丟失的應(yīng)急信件對(duì)應(yīng)的受試者恰巧需要應(yīng)急揭盲，則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。

圖1 改良的密碼式在線應(yīng)急揭盲程序流程

與傳統(tǒng)的紙質(zhì)應(yīng)急信件相比，應(yīng)急密碼信件并不需要與受試者建立一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，配備數(shù)量不低于可能發(fā)生應(yīng)急揭盲的例數(shù)即可，且可以隨時(shí)追加，最大程度降低了印刷制作成本，節(jié)約環(huán)保［6］，使用也更靈活。應(yīng)急密碼信件即使丟失，也僅是丟失了揭盲密碼，其一對(duì)多的關(guān)聯(lián)特性決定了該應(yīng)急信件的丟失不會(huì)影響任一受試者的應(yīng)急揭盲，而且只要網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)記錄顯示丟失的揭盲密碼未曾使用，即可以證明該應(yīng)急信件的丟失未導(dǎo)致盲底提前泄露，同時(shí)系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)關(guān)閉該丟失密碼的揭盲功能，因而在安全性方面也更勝一籌。

電子應(yīng)急信件并不存在紙質(zhì)應(yīng)急信件的經(jīng)濟(jì)成本和丟失問題，基于電子應(yīng)急信件的在線揭盲程序一般由具有權(quán)限的特定人員管理［7-8］，應(yīng)急揭盲時(shí)通過賬戶登錄系統(tǒng)進(jìn)行在線操作。一旦賬戶被盜用可能會(huì)導(dǎo)致大批電子應(yīng)急信件被惡意打開，造成盲底提前泄露等惡劣情況，給整個(gè)試驗(yàn)帶來無法挽回的損失。若為了避免此類情況發(fā)生，增加網(wǎng)絡(luò)安全性而增設(shè)多級(jí)別賬戶審批環(huán)節(jié)，又將會(huì)降低應(yīng)急揭盲的時(shí)效性。

與完全采用電子應(yīng)急信件的在線揭盲程序相比，密碼式在線應(yīng)急揭盲程序通過數(shù)量有限的線下應(yīng)急密碼信件無賬戶登錄系統(tǒng)，有效避免了可能因信件丟失而導(dǎo)致的盲底被大面積提前泄露的安全性問題，同時(shí)具有與傳統(tǒng)紙質(zhì)應(yīng)急信件相當(dāng)?shù)妮^強(qiáng)的應(yīng)急時(shí)效性（表1）。

討 論

改良的密碼式在線應(yīng)急揭盲程序設(shè)計(jì)通過線下應(yīng)急密碼信件關(guān)聯(lián)線上電子應(yīng)急信件實(shí)現(xiàn)在線應(yīng)急揭盲，很好的綜合了傳統(tǒng)的依賴于紙質(zhì)應(yīng)急信件的揭盲程序和完全基于電子應(yīng)急信件的在線揭盲程序各自的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)濟(jì)實(shí)用、安全性高、應(yīng)急時(shí)效性強(qiáng)，具有良好的應(yīng)用前景和推廣價(jià)值。

表1 三種揭盲程序設(shè)計(jì)的優(yōu)劣勢(shì)比較

該系統(tǒng)在應(yīng)用中仍需注意以下問題：①應(yīng)急密碼信件數(shù)量應(yīng)按需配備，不宜多，在試驗(yàn)過程中根據(jù)實(shí)際情況可隨時(shí)追加，以最大程度降低因信件丟失可能導(dǎo)致盲底泄露的風(fēng)險(xiǎn)；②采用無賬戶模式登錄是為了提高應(yīng)急時(shí)效性，便于研究者在緊急情況下能夠第一時(shí)間獲知受試者接受的治療，因而同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)應(yīng)急密碼信件的安全管理，嚴(yán)格規(guī)定應(yīng)急揭盲的條件程序。

目前已有數(shù)十個(gè)雙盲RCT項(xiàng)目采用了改良的密碼式在線應(yīng)急揭盲系統(tǒng)，系統(tǒng)穩(wěn)定、運(yùn)行良好。同時(shí)，我們還開發(fā)了多途徑的在線模式，例如PC、平板電腦、手機(jī)等多終端兼容，網(wǎng)頁(yè)、微信、短信等多個(gè)揭盲渠道，盡可能確保應(yīng)急揭盲能夠在第一時(shí)間執(zhí)行，并實(shí)時(shí)通知給所有相關(guān)人員，進(jìn)一步提高時(shí)效性，降低受試者參加試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，保障受試者的利益。

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*本課題受國(guó)家自然科學(xué)基金資助（81273176，81302509）

△通信作者：夏結(jié)來：E-mail：jielaixia＠yahoo.com；王陵：E-mail wl.medstat＠gmail.com

郭海強(qiáng)）