遺傳算法在極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)的處方優(yōu)化中的應(yīng)用*

任 雯 劉春艷，2 趙 磊 王 祥 王華芳 魏 珍 仇麗霞△

遺傳算法在極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)的處方優(yōu)化中的應(yīng)用*

任 雯1劉春艷1，2趙 磊1王 祥1王華芳1魏 珍1仇麗霞1△

目的 研究單目標(biāo)遺傳算法對(duì)極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)處方優(yōu)化的效果。方法 選用自微乳化釋藥系統(tǒng)極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，采用全局優(yōu)化的遺傳算法進(jìn)行混料配比優(yōu)化，并與原文獻(xiàn)中傳統(tǒng)的等高線(xiàn)圖法優(yōu)化效果進(jìn)行比較。結(jié)果 經(jīng)單目標(biāo)遺傳算法優(yōu)化后，自微乳化釋藥系統(tǒng)的三種成分：油相、表面活性劑、助表面活性劑所占比例分別為33.0%、10.0%、57.0%時(shí)，總黃酮類(lèi)化合物的溶解度為49.12mg／g，比等高線(xiàn)法圖求得的值增大1.32mg／g，增加了2.76%；微乳粒徑大小為22.92nm，比等高線(xiàn)圖法求得的值減小2.02nm，降低了8.10%。結(jié)論 遺傳算法求解的最優(yōu)解，達(dá)到了較好的效果，尋優(yōu)過(guò)程中避免了傳統(tǒng)方法存在的主觀性和局部最優(yōu)的缺陷，證明了單目標(biāo)遺傳算法在極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)的處方優(yōu)化中具有實(shí)用價(jià)值。

遺傳算法 極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì) 單目標(biāo)優(yōu)化

混料設(shè)計(jì)是解決藥物最優(yōu)配方、配比最理想的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，藥物制劑的各混料組分所占比例的取值范圍為［0，1］，且各組分總和為 1［1］，稱(chēng)其為定和約束。如果某一組分的上界或下界為一確定的比例約束，稱(chēng)為含上、下界約束的混料問(wèn)題，如自微乳化釋藥系統(tǒng)中，表面活性劑的取值范圍為［0，0.4］、助表面活性劑的取值范圍為［0.3，1］，這類(lèi)混料問(wèn)題常采用極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)。

針對(duì)含上、下界約束的極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)的單目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題，多數(shù)文獻(xiàn)中采用的是傳統(tǒng)的等高線(xiàn)圖法。但這種方法只能解決決策變量在三維及以下的優(yōu)化問(wèn)題，對(duì)于決策變量維數(shù)較高的優(yōu)化問(wèn)題，求解過(guò)程復(fù)雜，尋得的最優(yōu)解有時(shí)只是局部最優(yōu)，且存在極大的主觀性。鑒于等高線(xiàn)圖法在應(yīng)用中存在的不足，近年來(lái)提出了一種全局優(yōu)化方法——遺傳算法（genetic algorithm，GA），它是一種基于Darwin的進(jìn)化論和Mendel的遺傳學(xué)說(shuō)的優(yōu)化方法。已有研究表明：對(duì)于單目標(biāo)優(yōu)化，遺傳算法不要求對(duì)優(yōu)化問(wèn)題的性質(zhì)作深入的數(shù)學(xué)分析，在非連續(xù)性、多峰、噪聲的情況下，搜索具有穩(wěn)健性，以很大的概率收斂到最優(yōu)解；搜索過(guò)程中不受優(yōu)化函數(shù)連續(xù)性的約束，不要求優(yōu)化函數(shù)導(dǎo)數(shù)必須存在；搜索效率高，可用于參數(shù)空間較大的優(yōu)化問(wèn)題；擅長(zhǎng)全局搜索，可以有效地避免局部最優(yōu)，為單目標(biāo)優(yōu)化提供全局最優(yōu)解［2-3］。課題組已將遺傳算法應(yīng)用于中藥有效成分最優(yōu)提取條件的研究中，結(jié)果表明，方法可行、結(jié)果合理［4-6］。但遺傳算法對(duì)于有定和約束的極端頂點(diǎn)混料配比的優(yōu)化效果如何，尚未見(jiàn)報(bào)道。

本文旨在將單目標(biāo)遺傳算法應(yīng)用到極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)的藥物配比優(yōu)化問(wèn)題，利用 Genetic algorithm platforms v1.0軟件在約束條件范圍內(nèi)完成遺傳算法尋優(yōu)，搜索出的最優(yōu)解與原文獻(xiàn)中等高線(xiàn)圖法求得的結(jié)果進(jìn)行比較，為極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)的處方優(yōu)化研究提供更為科學(xué)、高效的方法。

原理與方法

1.極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)

在許多混料試驗(yàn)中，常常有些組分被限定在某一范圍內(nèi)，即不是在［0，1］范圍內(nèi)任意取值，而是受到上界或下界的約束的限制（式（1））。極端頂點(diǎn)設(shè)計(jì)是解決受上、下界約束混料問(wèn)題的一種常用方法。

對(duì)于單形坐標(biāo)系，同時(shí)滿(mǎn)足式（1）中上下界約束條件的點(diǎn)的總體就是p維正單形內(nèi)的一個(gè)p維凸多面體。所謂極端頂點(diǎn)設(shè)計(jì)，就是把試驗(yàn)點(diǎn)取在該凸多面體的頂點(diǎn)及各個(gè)（p-1）維邊界面的重心上，或者再加上各頂點(diǎn)的重心所構(gòu)成的混料試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2．模型的建立

由于定和約束，混料試驗(yàn)建模時(shí)不能采用一般的多項(xiàng)式作為回歸模型，常采用稱(chēng)為Scheffe多項(xiàng)式的數(shù)學(xué)模型，常見(jiàn)的Scheffe多項(xiàng)式有二次式、完全三次式等形式：

二次式

3.遺傳算法

遺傳算法具有廣泛的適應(yīng)性和很強(qiáng)的全局優(yōu)化搜索能力；其基本思想是基于Darwin的進(jìn)化論和Mendel的遺傳學(xué)說(shuō)，根據(jù)適者生存、優(yōu)勝劣汰的自然法則，模擬進(jìn)化過(guò)程中選擇、交叉、變異的現(xiàn)象搜索最優(yōu)解。在混料定和約束條件限制下的遺傳算法的基本過(guò)程［4，7-8］為：①隨機(jī)產(chǎn)生初始染色體（各組分的取值）種群，種群中染色體的數(shù)目稱(chēng)為種群大小，一般為30～100；②用Scheffe多項(xiàng)式作為目標(biāo)函數(shù)評(píng)價(jià)每一染色體優(yōu)劣；③以輪盤(pán)賭的方式選擇評(píng)價(jià)值高的優(yōu)良染色體作為新一代種群，評(píng)價(jià)值高的染色體被選擇的機(jī)會(huì)多，而評(píng)價(jià)值低的染色體被選擇的機(jī)會(huì)少；④交叉過(guò)程產(chǎn)生新型的基因，進(jìn)而生成進(jìn)化程度更高的群體；⑤變異過(guò)程，隨機(jī)地對(duì)基因進(jìn)行強(qiáng)制變化，其目的是改變搜索方向，擴(kuò)大搜索空間，挖掘種群中個(gè)體的多樣性，克服收斂于局部最優(yōu)解的弊病。經(jīng)過(guò)上述5個(gè)過(guò)程的運(yùn)算產(chǎn)生的染色體稱(chēng)為后代，且每一步產(chǎn)生的新染色體均要滿(mǎn)足混料定和約束的條件。在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)對(duì)新的后代重復(fù)地進(jìn)行評(píng)價(jià)、選擇、交叉和變異操作，經(jīng)過(guò)一定代數(shù)的進(jìn)化后，就可以把最好的染色體作為優(yōu)化問(wèn)題的最優(yōu)解。

實(shí)例分析

1.數(shù)據(jù)資料

在柿子葉提取物的自微乳化釋藥系統(tǒng)（SNEDDS）處方優(yōu)化研究［9］中，柿葉提取物具有降壓、治療中風(fēng)、抑制腫瘤等多方面的作用，研究表明，柿葉中的黃酮類(lèi)化合物是其主要有效成分。但黃酮類(lèi)化合物水溶性較差，致使其在常規(guī)制劑中的溶解和釋放速率很慢，最終導(dǎo)致其在胃腸道內(nèi)的吸收和利用程度很低。自微乳化釋藥系統(tǒng)作為一種新的藥物載體，由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，藥物被包裹在油滴中，口服后在胃腸蠕動(dòng)下藥物迅速地以微乳的形式釋放，所形成微乳粒徑分布在10～100nm。自微乳化釋藥系統(tǒng)能夠提高難溶性藥物的溶解度，進(jìn)而提高藥物的口服吸收度［10］，可用來(lái)解決柿葉提取物常規(guī)制劑生物利用率低的問(wèn)題。

該SNEDDS釋藥系統(tǒng)的3個(gè)混料組分：油相（oil）、表面活性劑（surfactant）、助表面活性劑（co-surfactant）分別用 x1、x2、x3表示，取值范圍見(jiàn)表1。由于各混料成分有上、下界的約束，采用Minitab15.0軟件進(jìn)行極端頂點(diǎn)設(shè)計(jì)，16個(gè)混料配比方案見(jiàn)表2。釋藥系統(tǒng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)為SNEDDS中黃酮類(lèi)化合物的溶解度（y1）和用蒸餾水稀釋后所形成的微乳粒徑的大?。▂2），其結(jié)果見(jiàn)表2。該混料處方優(yōu)化的目的是：確定黃酮類(lèi)化合物溶解度最大、微乳粒徑最小的3個(gè)混料組分的最優(yōu)配比。其中，溶解度（y1）可接受的范圍18～54mg／g，微乳粒徑（y2）可接受的范圍 17.5～202.5nm。

表1 混料組分的取值范圍

2.目標(biāo)轉(zhuǎn)換

根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)的可接受范圍和目標(biāo)，采用Derringer［11］提出的滿(mǎn)意度函數(shù)法，將每個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)轉(zhuǎn)換成使其最大化的中間變量d1、d2，再將其幾何均值定義為滿(mǎn)意度函數(shù)，使多目標(biāo)問(wèn)題轉(zhuǎn)化為單目標(biāo)問(wèn)題，對(duì)滿(mǎn)意度函數(shù)進(jìn)行最大值優(yōu)化。

要求溶解度y1達(dá)到最大，則中間變量定義為

要求微乳粒徑y(tǒng)2達(dá)到最小，則中間變量定義為

定義滿(mǎn)意度函數(shù)（D）如下：

其中k為評(píng)價(jià)指標(biāo)的個(gè)數(shù)，滿(mǎn)意度函數(shù)值越接近1越理想。求得的滿(mǎn)意度函數(shù)值見(jiàn)表2。

表2 SNEDDS極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)方案及試驗(yàn)結(jié)果

3.模型建立方法

在混料約束條件下建立滿(mǎn)意度函數(shù)（D）與3個(gè)混料組分的回歸模型，按α＝0.05水準(zhǔn)，在SAS9.2軟件中構(gòu)建出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的Scheffe完全三次多項(xiàng)式回歸模型。

最終構(gòu)建出的模型F＝16.09，P＝0.0015，模型擬合較好。模型及決定系數(shù)（R2）如下：

4.遺傳算法優(yōu)化結(jié)果

以構(gòu)建出的滿(mǎn)意度函數(shù)（D）的回歸模型為目標(biāo)評(píng)價(jià)函數(shù)，利用北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)系系統(tǒng)分析與綜合實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的Genetic algorithm platforms v1.0軟件對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，初始種群設(shè)為60，單點(diǎn)交叉概率設(shè)為0.9，變異概率設(shè)為0.03，最大進(jìn)化代數(shù)設(shè)為200，在混料定和約束條件下進(jìn)行50次隨機(jī)搜索。

遺傳算法優(yōu)化的滿(mǎn)意度函數(shù)進(jìn)化圖見(jiàn)圖1。從圖中可以看出，在混料約束條件以及各組分的上下界約束條件下，大約在進(jìn)化到30代時(shí)，目標(biāo)函數(shù)值達(dá)到最大，且搜索結(jié)果趨于穩(wěn)定，穩(wěn)定在接近1的水平。

表3給出了遺傳算法優(yōu)化滿(mǎn)意度函數(shù)50次的部分運(yùn)行結(jié)果，從表中可以看出，在混料各約束條件范圍內(nèi)，目標(biāo)函數(shù)的最大值達(dá)到接近1的水平，且目標(biāo)函數(shù)的最優(yōu)值較穩(wěn)定、精確。在表3的進(jìn)化解方案中，8、14、27、35、42方案的自微乳化釋藥系統(tǒng)的三種成分x1、x2、x3在混料中所占的比例分別為 0.330、0.100、0.570時(shí)，總體滿(mǎn)意度函數(shù)值（D）達(dá)到最大，為0.9558。

圖1 遺傳算法優(yōu)化的滿(mǎn)意度函數(shù)值D的進(jìn)化圖

表3 遺傳算法優(yōu)化的滿(mǎn)意度函數(shù)（D）的部分進(jìn)化解方案

將表3遺傳算法優(yōu)化結(jié)果中各混料組分及滿(mǎn)意度函數(shù)值整理得到表4。x1、x2、x3在混料中所占的比例平均為0.325、0.100、0.575，滿(mǎn)意度函數(shù)值＾D(zhuǎn)平均水平為0.9500，變異度為0.0129，變異度較小，結(jié)果較穩(wěn)定。

表4 遺傳算法優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)所得結(jié)果

5.優(yōu)化效果比較

遺傳算法求得的自微乳化釋藥系統(tǒng)的三種組分油相、表面活性劑、助表面活性劑在混料中所占的比例分別為33.0%、10.0%、57.0%時(shí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)滿(mǎn)意度函數(shù)值＾D(zhuǎn)達(dá)到最大為0.9558，比等高線(xiàn)圖法的最優(yōu)值0.951增大了0.0048，增加了0.5%。溶解度（y1）和微乳粒徑大小（y2）與三個(gè)混料組分的回歸模型用Expert Design V8.0.6.1構(gòu)建，模型如下：

將最優(yōu)函數(shù)值對(duì)應(yīng)的配方配比值帶入到總黃酮類(lèi)化合物的溶解度（y1）和微乳粒徑大?。▂2）的函數(shù)中，求解得到總黃酮類(lèi)化合物的溶解度y1為49.12mg／g，比原文獻(xiàn)中等高線(xiàn)圖法求得的47.8mg／g增大了1.32mg／g，增加了 2.76%；微乳粒徑大小的值為22.92nm，比等高線(xiàn)圖法求得的24.94nm減小2.02nm，降低了8.10%，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 遺傳算法與等高線(xiàn)圖法求得的最優(yōu)解的比較

討 論

含上界或下界約束的混料問(wèn)題常采用極端頂點(diǎn)混料設(shè)計(jì)，在解決這類(lèi)設(shè)計(jì)的優(yōu)化問(wèn)題時(shí)，傳統(tǒng)方法常采用等高線(xiàn)圖法。等高線(xiàn)圖法是通過(guò)繪制三維立體等高圖，在最優(yōu)范圍內(nèi)人為地選取最優(yōu)解，具有極大的主觀性，且不能提供精確的最優(yōu)解。遺傳算法作為一種新的尋優(yōu)方法，整個(gè)搜索過(guò)程均在混料定和約束下進(jìn)行，有效克服了等高線(xiàn)圖法主觀性太強(qiáng)的弊端，同時(shí)，遺傳算法能夠搜索出多個(gè)精確的可供選擇的相應(yīng)混料配方組合，實(shí)際應(yīng)用中研究者可以根據(jù)需要選擇合適的最佳配方配比。

如果在解決三個(gè)以上混料組分的優(yōu)化問(wèn)題時(shí)，由于目標(biāo)函數(shù)的空間結(jié)構(gòu)是超曲面的，問(wèn)題的復(fù)雜性增高，不能畫(huà)出等高線(xiàn)圖，需進(jìn)行降維處理，或者將某一組分控制在一個(gè)固定水平值上，通過(guò)其他組分繪制等高線(xiàn)圖，這不是在所有組分空間結(jié)構(gòu)上的整體優(yōu)化，所以等高線(xiàn)圖法的應(yīng)用受到限制。而遺傳算法可以彌補(bǔ)這一不足，它是一種全局優(yōu)化方法，適合多變量、非線(xiàn)性?xún)?yōu)化，在混料組分較多的情況下表現(xiàn)出巨大的優(yōu)越性，可以進(jìn)一步推廣到三個(gè)以上混料組分的處方優(yōu)化研究。

［1］Eide I，Johnsen HG.Mixture design and multivariate analysis in mixture research.Environmental health perspectives，1998，106（Suppl）：1373-1376.

［2］戴帥，師先鋒，王婷，等.孟德?tīng)柖嗄繕?biāo)簡(jiǎn)單遺傳算法在藥物提取條件優(yōu)化中的應(yīng)用.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2014，31（4）：615-619.

［3］馮瑞梅，王婷，戴帥，等.中心復(fù)合設(shè)計(jì)最優(yōu)條件選取時(shí)四種方法的比較.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2014，31（3）：387-389.

［4］周建淞，張曉麗，韓榮榮，等.遺傳算法在單目標(biāo)混料均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化實(shí)例中的應(yīng)用.中國(guó)藥物與臨床，2010，10（11）：1213-1216.

［5］吳小娟，劉春艷，王曉美，等.小生境遺傳算法多目標(biāo)優(yōu)化金蓮花的醇提工藝.中國(guó)藥房，2014（3）：228-231.

［6］徐彥杰，劉曉紅，楊曉文，等.向量評(píng)估遺傳算法優(yōu)化珍珠菜抗腫瘤有效成分的研究.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2012，29（6）：815-818.

［7］仇麗霞.基于遺傳算法的最優(yōu)決策值選擇及醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用研究.山西：山西醫(yī)科大學(xué)，2007.

［8］仇麗霞，劉桂芬，何大衛(wèi)，等.二次響應(yīng)面回歸模型用遺傳算法探索最優(yōu)試驗(yàn)條件.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2004，21（4）：3-6.

［9］Li W，Yi S，Wang Z，et al.Self-nanoemulsifying drug delivery system of persimmon leaf extract：Optimization and bioavailability studies.Int J Pharm，2011，420（1）：161-171.

［10］毛厭草，謝新，黃秋霞.SMEDDS在中藥制劑中的應(yīng)用研究進(jìn)展.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，16（1）：88-90.

［11］Derringer GC，Suich R.Simultaneous Optimization of Several Response Variables.Quality Technology，1980，12：214-219.

The Application of Genetic Algorithm in the Formulation Optimization of Extreme Vertices Mixture Design

Ren Wen，Liu Chunyan，Zhao Lei，et al
（Shanxi Medical University（030001），Taiyuan）

Objective To study the application of single-objective genetic algorithm in the formulation optimization of extreme vertices mixture design.Methods The literature results designed by the extreme vertices mixture design will be optimized using the genetic algorithm to select the best formulation，which will be compared with ones optimized by the conventional methods of the original text.Results The formulation was optimized by single objective genetic.It was showed that when proportion of three components of oil，surfactant and co-surfactant derived from micro-emulsion delivery system was 33.0%，10.0%，57.0%，respectively，the total flavonoids solubility in the delivery system was 49.12mg／g more 1.32mg／g，which increased 2.76%than one using the contour diagram strategy and smaller droplet size reached 22.92nm lowering 1.32nm，which decreased 8.10%than the contour diagram value.Conclusion Formulation optimization based on genetic algorithm shows the good performance of the algorithm.In the process of optimization，it avoids some shortcomings of classical methods in the application such as a great deal of subjectivity and local optimum to some extent，so single-objective optimization might be used in the formulation optimization of extreme vertices mixture design.

Genetic algorithm；Extreme vertices mixture design；Single-objective optimization

*：山西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013011059-3）

1.山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（030001）

2.太原鐵路局疾病預(yù)防控制所

△通信作者：仇麗霞，E-mail：qlx_1126＠163.com

劉 壯）