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    基于α調(diào)整的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)區(qū)二分類(lèi)終點(diǎn)有效性研究的橋接方法*

    2016-12-27 08:49:07第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室710032
    關(guān)鍵詞:目標(biāo)區(qū)樣本量水準(zhǔn)

    第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(710032)

    虞成凱 王 陵△ 戚洋洋 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結(jié)來(lái)△

    基于α調(diào)整的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)區(qū)二分類(lèi)終點(diǎn)有效性研究的橋接方法*

    第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(710032)

    虞成凱 王 陵△戚洋洋 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結(jié)來(lái)△

    目的 探索采用合理的調(diào)整后檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′作為國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)(MRCT)在目標(biāo)區(qū)的決策依據(jù)的可行性,為MRCT在目標(biāo)區(qū)通過(guò)審批提供參考。方法 利用Monte Carlo模擬構(gòu)建二分類(lèi)資料、優(yōu)效性設(shè)計(jì)、包含目標(biāo)區(qū)的MRCT數(shù)據(jù)模型,比較不同規(guī)模的MRCT在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05水平顯示試驗(yàn)組優(yōu)效的前提下,目標(biāo)區(qū)采用調(diào)整后檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′作為決策依據(jù)的條件Ⅰ型錯(cuò)誤率(CFPR)、條件檢驗(yàn)效能(CP)隨目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量比例K的變化情況。結(jié)果 在不同規(guī)模的MRCT中,目標(biāo)區(qū)的CFPR和CP均隨著檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′、樣本比例K的增加而增加;當(dāng)α′=0.5時(shí),CFPR和CFPR′基本可以被控制在50%和5%左右。當(dāng)樣本比例K固定時(shí),目標(biāo)區(qū)CP相對(duì)穩(wěn)定,尤其當(dāng)K≥30%時(shí)隨著α′的增加目標(biāo)區(qū)CP幾乎不受MRCT總樣本量N的影響,且當(dāng)α′不低于0.3時(shí)基本可以確保足夠的CP(≥80%)。當(dāng)K≥30%且設(shè)置α′=0.5時(shí),即使目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效略低于MRCT的療效即f≥0.8,也可以確保目標(biāo)區(qū)足夠的CP和CP′(≥80%)。結(jié)論 建議MRCT在方案設(shè)計(jì)時(shí),目標(biāo)區(qū)的樣本比例不應(yīng)低于30%,試驗(yàn)數(shù)據(jù)在目標(biāo)區(qū)的檢驗(yàn)水平不能超過(guò)0.5。該標(biāo)準(zhǔn)適用于目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效略低于MRCT的療效即f≥0.8的情形,若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效與MRCT的療效相當(dāng),檢驗(yàn)水平可適當(dāng)降低,但不建議低于0.3。

    條件Ⅰ型錯(cuò)誤率 條件檢驗(yàn)效能 國(guó)際多中心臨床試驗(yàn) Monte Carlo模擬

    當(dāng)研究藥物在原地區(qū)批準(zhǔn)上市后,申辦者可能會(huì)在一個(gè)新的地區(qū)申請(qǐng)注冊(cè)該藥物。然而,原地區(qū)和新地區(qū)的種族、文化和臨床實(shí)踐之間的差異及其對(duì)藥物安全性、有效性、劑量和給藥方案的影響,限制了新地區(qū)藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受原地區(qū)產(chǎn)生的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意愿。因此新地區(qū)藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常要求申辦者重復(fù)類(lèi)似試驗(yàn),以橋接研究藥物在本地區(qū)的有效性和安全性。但是,在新地區(qū)的重復(fù)臨床評(píng)估不僅需要昂貴的研發(fā)資源而且大大延遲了新地區(qū)患者獲得新藥的時(shí)間[1]。為了解決這種困境,人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)E5指南[2],即《接受?chē)?guó)外臨床資料的種族影響因素》給出了基于橋接策略評(píng)價(jià)種族因素對(duì)研究藥物有效性和安全性影響的框架[3]。然而,大部分橋接試驗(yàn)是在研究藥物經(jīng)原地區(qū)批準(zhǔn)上市后才在新地區(qū)進(jìn)行,同樣存在新藥上市滯后的問(wèn)題。

    為了加快研究藥物在日本上市,日本厚生勞動(dòng)省2007年發(fā)布的指南《全球臨床試驗(yàn)的基本原則》[4]用問(wèn)答的形式列出了計(jì)劃和實(shí)施國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)(multi-regional clinical trial,MRCT)的基本概念,提出在MRCT中應(yīng)納入足夠多的日本病例來(lái)評(píng)價(jià)潛在的種族差異以確保新藥能夠在日本同步上市。該原則列舉了兩種估計(jì)日本地區(qū)樣本量的方法。Quan[5]等人討論了方法一,提出日本區(qū)納入的樣本量須保證本地區(qū)試驗(yàn)組與對(duì)照組療效差值大于或等于整個(gè)試驗(yàn)療效差值的50%的概率不低于0.8。Chen[6]等人在Quan的研究基礎(chǔ)上提出當(dāng)MRCT在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05的水平顯示試驗(yàn)組優(yōu)效于對(duì)照組時(shí),可采用調(diào)整后檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′作為局部地區(qū)的藥物監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)研究藥物上市的決策依據(jù)。本研究將進(jìn)一步研討二分類(lèi)資料的MRCT采用檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′作為目標(biāo)區(qū)決策依據(jù)的可行性并探索α′的合理取值。

    方法與步驟

    假定一個(gè)二分類(lèi)資料、優(yōu)效性設(shè)計(jì)的MRCT,包括目標(biāo)區(qū)和非目標(biāo)區(qū),試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)比1:1,在總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05水平,試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    采用Monte Carlo模擬構(gòu)建MRCT數(shù)據(jù)模型,比較不同規(guī)模的MRCT中目標(biāo)區(qū)采用不同檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′作為決策依據(jù)允許研究藥物上市的條件Ⅰ型錯(cuò)誤率(conditional false positive rate,CFPR)和條件檢驗(yàn)效能(conditional test power,CP)隨目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量比例的變化情況。本研究所有的數(shù)據(jù)均由模擬產(chǎn)生,采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件編寫(xiě)程序和統(tǒng)計(jì)分析。

    1.參數(shù)設(shè)置

    令MRCT的試驗(yàn)組與對(duì)照組療效分別為Pt和Pr,其中目標(biāo)區(qū)的試驗(yàn)組與對(duì)照組療效分別為PtL和PrL,非目標(biāo)區(qū)的試驗(yàn)組與對(duì)照組療效分別為PtNL和PrNL,假定 Pr=PrL=PrNL,Pt=PtNL。

    參考 Huang[7]等人研究的參數(shù)設(shè)置,設(shè) Pr為0.20,為了獲得大、中、小規(guī)模的樣本量,令試驗(yàn)組與對(duì)照組效應(yīng)差δ分別為0.05,0.08,0.20,則對(duì)應(yīng)的Pt分別為0.25,0.28,0.40,采用 PASS11.0軟件計(jì)算相應(yīng)的樣本量N分別為1094,447,82。設(shè)目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量的比例K分別為10%,30%,50%,調(diào)整后的檢驗(yàn)水準(zhǔn) α′分別設(shè)為0.1,0.2,…,0.9。模擬研究包括以下三個(gè)部分:①當(dāng)PtL=Pr,即PtL=0.20時(shí)計(jì)算并比較目標(biāo)區(qū)的CFPR;②當(dāng)PtL=Pt時(shí)計(jì)算并比較目標(biāo)區(qū)CP;③當(dāng)PtL略低于Pt,即目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組與對(duì)照組效應(yīng)差δL為 δ的f倍(即 PtL=f×δ+Pr)時(shí)計(jì)算并比較目標(biāo)區(qū) CP,其中 f設(shè)為 0.5,0.6,0.7,0.8。

    2.模擬步驟

    (1)根據(jù)預(yù)先設(shè)定的參數(shù),調(diào)用SAS均勻分布隨機(jī)函數(shù)RANUNI(seed)分別生成4個(gè)包含隨機(jī)數(shù)Xi(0~1)和指示變量 Yi(0,1)的數(shù)據(jù)集(i=1,2,3,4),分別代表目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組(Y1=1|X1≤PtL,Y1=0|X1>PtL)、對(duì)照組(Y2=1|X2≤Pr,Y2=0|X2>Pr)和非目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組(Y3=1|X3≤Pt,Y3=0|X3>Pt)、對(duì)照組(Y4=1|X4≤Pr,Y4=0|X4>Pr)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

    2)將4個(gè)數(shù)據(jù)集全部合并作為MRCT的模擬數(shù)據(jù),進(jìn)行兩樣本率組間比較的卡方檢驗(yàn),P≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    3)在步驟2)的卡方檢驗(yàn)顯示P≤0.05且^Pt>^Pr的前提下,將目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)據(jù)集合并作為目標(biāo)區(qū)的模擬數(shù)據(jù),進(jìn)行兩樣本率組間比較的卡方檢驗(yàn),PL≤α′認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    4)重復(fù)步驟1)~3),循環(huán)10000次,計(jì)算PL≤α′且^PtL>^PrL的例數(shù)nL占P≤0.05且^Pt>^Pr的例數(shù)n的百分比。

    以上四個(gè)步驟基于PtL=Pr時(shí)計(jì)算目標(biāo)區(qū)CFPR,基于Pr<PtL≤Pt時(shí)計(jì)算目標(biāo)區(qū)CP。

    模擬結(jié)果

    模擬研究①:整體來(lái)看,假定PtL=Pr時(shí),目標(biāo)區(qū)的CFPR隨著總樣本量N、目標(biāo)區(qū)樣本比例K和檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′的增加而增加(圖1),且這一變化趨勢(shì)在大樣本的MRCT中趨于穩(wěn)定。當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′不超過(guò)0.5時(shí)基本可以控制CFPR在50%左右。

    模擬研究②:當(dāng)PtL=Pt時(shí),目標(biāo)區(qū)的CP隨著目標(biāo)區(qū)樣本比例K和檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′的增加而增加,當(dāng)α′較大時(shí)CP的增幅逐漸平緩,且這一變化趨勢(shì)在大樣本的MRCT中趨于穩(wěn)定(圖2)。值得注意的是,當(dāng)K固定時(shí),目標(biāo)區(qū)的CP相對(duì)穩(wěn)定,尤其當(dāng)K≥30%時(shí),隨著α′的增加目標(biāo)區(qū)CP幾乎不受總樣本量N的影響,且當(dāng)α′不低于0.3時(shí)基本可以確保足夠的 CP(≥80%)。

    考慮到目標(biāo)區(qū)與非目標(biāo)區(qū)之間人種的差異,研究藥物在目標(biāo)區(qū)的療效與MRCT療效并不一定相等,基于模擬研究①和②,暫定α′為0.5,進(jìn)一步研究目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組療效略低于MRCT試驗(yàn)組療效時(shí)目標(biāo)區(qū)CP情況。

    模擬研究③:當(dāng) PtL=f×δ+Pr且 α′=0.5時(shí),目標(biāo)區(qū)的CP隨著f和K的增加而增加(表1),當(dāng)K固定時(shí),CP相對(duì)穩(wěn)定,幾乎不受總樣本量的影響。相對(duì)K而言,f對(duì)CP的影響并不明顯。當(dāng)K=30%、f=0.8時(shí),基本可以確保足夠的CP(≥80%)。

    目標(biāo)區(qū)樣本比例K的確定

    考慮到本研究模擬背景是在MRCT顯示優(yōu)效的前提下目標(biāo)區(qū)實(shí)際無(wú)效(概率為100%)時(shí)的CFPR、以及目標(biāo)區(qū)實(shí)際優(yōu)效(概率為100%)時(shí)的CP,這與現(xiàn)實(shí)顯然是不符的。此處給一個(gè)符合常理的假定:MRCT顯示優(yōu)效的研究藥物中,有90%在目標(biāo)區(qū)也是優(yōu)效的,10%在目標(biāo)區(qū)無(wú)效。記:試驗(yàn)藥物在目標(biāo)區(qū)無(wú)效;:試驗(yàn)藥物在目標(biāo)區(qū)優(yōu)效;:MRCT試驗(yàn)藥物無(wú)效;:MRCT試驗(yàn)藥物優(yōu)效。

    圖1 總樣本量N、目標(biāo)區(qū)樣本比例K、檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′與CFPR的變化關(guān)系

    圖2 總樣本量N、目標(biāo)區(qū)樣本比例K、檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′與CP的變化關(guān)系

    表1 目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組療效比MRCT試驗(yàn)組療效略低時(shí)的CP(%)

    在α′=0.5的情況下,保證K在50%以?xún)?nèi),基本可以控制 CFPR(<50%)和 CFPR′(<5%);當(dāng) K=10%時(shí),即使 PtL=Pt,依然不能獲得預(yù)期的 CP(<70%)和CP′(<63%);當(dāng)K=30%且 f≥0.8時(shí),可以確保足夠的CP(≥80.4%)和CP′(≥72.4%);當(dāng)K=30%時(shí),不同f對(duì)應(yīng)的目標(biāo)區(qū)CFPR′以及CP′見(jiàn)表2。

    表2 當(dāng)K=30%時(shí),不同f對(duì)應(yīng)的目標(biāo)區(qū)CFPR′以及CP′

    此外,K=30%作為MRCT目標(biāo)區(qū)的樣本比例,具有較好的理論解釋。根據(jù)兩樣本率組間比較卡方檢驗(yàn)的樣本量計(jì)算公式[8](公式(1)),本研究 α=0.05,α′=0.5且 1-β=1-β′=0.8,分別計(jì)算樣本量后作兩者的比值(公式(2)),得到目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量的比例近似為30%,即目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組療效與MRCT的試驗(yàn)組療效相等且K=30%時(shí),在α′=0.5的檢驗(yàn)水準(zhǔn)下,有80%的檢驗(yàn)效能能檢驗(yàn)出目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    討 論

    國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)為同步評(píng)價(jià)研究藥物對(duì)全球各地區(qū)患者的有效性、安全性提供了可能,然而,它也給各地區(qū)的藥物監(jiān)管部門(mén)帶來(lái)了挑戰(zhàn),即如何合理運(yùn)用MRCT中局部區(qū)(例如目標(biāo)區(qū))的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)制定相關(guān)決策依據(jù)使得研究藥物在本地區(qū)能同步上市[9]。Chen等人同時(shí)研究了日本提出的方法一和局部區(qū)采用調(diào)整后檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′的方法,給出了這兩種決策依據(jù)樣本量的計(jì)算以及它們之間關(guān)系[6]。然而,對(duì)于局部區(qū)的CFPR并未給出更好的控制建議和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的具體意見(jiàn)。

    本研究通過(guò)Monte Carlo模擬,在總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05的水平試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的前提下,比較MRCT中目標(biāo)區(qū)設(shè)置不同的α′對(duì)研究藥物在本地區(qū)的 CFPR、CFPR′、CP和 CP′的影響。研究發(fā)現(xiàn)①當(dāng)α′≤0.5時(shí)能夠有效地控制CFPR′在0.05以?xún)?nèi);②當(dāng)K≥30%時(shí),若目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效與MRCT的療效相當(dāng),設(shè)置α′≥0.3可以確保目標(biāo)區(qū)足夠的CP(≥80%);③當(dāng)K≥30%且設(shè)置α′=0.5時(shí),即使目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效略低于MRCT的療效即f≥0.8,也可以確保目標(biāo)區(qū)足夠的CP和CP′(≥80%)。

    綜上,建議MRCT在方案設(shè)計(jì)時(shí)目標(biāo)區(qū)的樣本比例不應(yīng)低于30%、檢驗(yàn)水平不能超過(guò)0.5。該標(biāo)準(zhǔn)適用于目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效略低于MRCT的療效即f≥0.8的情形,若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效與MRCT的療效相當(dāng),檢驗(yàn)水平可適當(dāng)降低,但不建議低于0.3。若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效遠(yuǎn)低于MRCT的療效,例如f<0.8,應(yīng)適當(dāng)增大目標(biāo)區(qū)的樣本比例,例如K>50%,然而一般情況下這一比例并不切實(shí)際。

    [1]Liu JP,Chow SC.Bridging studies in clinical development.J Biopharm Stat,2002,12(3):359-367.

    [2]International Conference on Harmonisation;guidance on ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data;availability-FDA.Notice.Fed Regist,1998,63(111):31790-31796.

    [3]Ando Y,Hamasaki T.Practical issues and lessons learned from multiregional clinical trials via case examples:a Japanese perspective.Pharm Stat,2010,9(3):190-200.

    [4] Ministry Of Health LAWO and Japan,Basic Principles on Global Clinical Trials.2007.

    [5]Quan H,et al.Sample size considerations for Japanese patients in a multi-regional trial based on MHLW guidance.Pharm Stat,2010,9(2):100-112.

    [6]Chen X,et al.Decision rules and associated sample size planning for regional approval utilizing multiregional clinical trials.J Biopharm Stat,2012,22(5):1001-118.

    [7]Huang Q,et al.Design and sample size considerations for simultaneous global drug development program.JBiopharm Stat,2012,22(5):1060-1073.

    [8]Shein-Chung Chow.Sample Size Calculations in Clinical Research.Second Edition.2008,Chapman&Hall/CRC.

    [9]Shih WJ.Clinical trials for drug registrations in Asian-Pacific countries:proposal for a new paradigm from a statistical perspective.Control Clin Trials,2001,22(4):357-366.

    A Bridging Method Based onαAdjustment to Evaluate the Effectiveness of MRCT in Target Region for Dichotomous Endpoint

    Yu Chengkai,Wang Lin,Qi Yangyang,et al
    (Department of Health Statistics,F(xiàn)aculty of Preventive Medicine,F(xiàn)ourth Military Medical University(710032),Xi′an)

    Objective To explore the feasibility of adopting rational adjusted significance level as the decision rule in the target region in MRCT and make reference for evaluating new drug application of MRCT in target region.Methods By Monte Carlo simulation,we studied the conditional false positive rate(CFPR)and conditional test power(CP)changing with the proportions of the sample size in target region by adopting different significance levels given that the treatment effect is shown to be significant under the significance levelα=0.05 based on overall MRCT data for dichotomous data.Results The CFPR and CP are increasing with the significance levelα′and the ratio of sample size K increasing in target region.When the significance levelα′=0.5 the CFPR and CFPR′can be controlled under the 50%and 5%in basic.When the ratio of sample size is fixed,the CP in target region is relatively stable and can′t be influenced by the sample size of local region.Especially when K≥30%,the CP in target region is almost not affected by the total sample size.Whenα′isn′t lower than 0.3,we can ensure enough CP(≥80%).Conclusion When protocol is designed,it is advisable that the ratio of sample size K shouldn′t be less than 30%.The significance levelα′in target region shouldn′t exceed 0.5.The decisional rule is suitable for the difference between the trial and the control group in target region is more than 0.8 times the difference in MRCT.If the estimated treatment effect of the drug in target region is almost like it in MRCT,the significance level can be lower,however,less than 0.3 is not recommended.

    Conditional false positive rate;Conditional test power;Multi-regional clinical trial;Monte Carlo simulation

    *:國(guó)家自然科學(xué)基金資助(項(xiàng)目編號(hào):81273176,81302509,81473069)

    △通信作者:夏結(jié)來(lái),E-mail:jielaixia@yahoo.com;王陵,E-mail:wl.medstat@gmail.com

    郭海強(qiáng))

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