強(qiáng)心沖劑防治表柔比星聯(lián)合化療所致心臟毒性的臨床觀察

周祺++王瑞華

摘要：觀察強(qiáng)心沖劑對(duì)表柔比星聯(lián)合化療所導(dǎo)致的心臟毒性反應(yīng)是否具有保護(hù)作用。方法選擇本院腫瘤科聯(lián)合化療方案中含有表柔比星的各類(lèi)乳腺癌、肺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤等患者共60例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例，治療組在原化療方案基礎(chǔ)上加用中藥強(qiáng)心沖劑，對(duì)照組則繼續(xù)采用原化療方案，經(jīng)過(guò)化療4周期后，測(cè)量2組患者心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)LVEF%，E/A比值和心電圖QTc間期、血漿BNP、cTNI、CK-MB的變化。結(jié)果化療4周期結(jié)束后，2組患者之間心功能LVEF%、E/A比值、BNP、cTNI、CK-MB表達(dá)水平，心電圖QTc間期均有明顯差異（P<005）。結(jié)論強(qiáng)心沖劑對(duì)表柔比星聯(lián)合化療所導(dǎo)致的心臟毒性反應(yīng)和心功能下降具有明顯的抑制作用。

關(guān)鍵詞：表柔比星；心臟毒性；強(qiáng)心沖劑；心臟彩超

中圖分類(lèi)號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B文章編號(hào)：1007-2349（2016）11-0040-02

表柔比星是目前在淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、白血病等患者中廣泛應(yīng)用的蒽環(huán)類(lèi)化療藥物，但由于其骨髓移植和心臟毒性方面的副作用，尤其是劑量累積性心臟毒性，臨床應(yīng)用效果往往受到限制[1]。大量研究證實(shí)聯(lián)合表柔比星化療方案會(huì)對(duì)心臟造成損傷，降低心功能，嚴(yán)重限制了表柔比星的臨床應(yīng)用，影響患者的生活質(zhì)量。本研究采用中藥強(qiáng)心沖劑，通過(guò)“益氣溫陽(yáng)、活血利水”作用觀察其對(duì)表柔比星所致心臟毒性的防治作用。

1資料與方法

11臨床資料選擇本院腫瘤科2014—2016年住院及門(mén)診患者，所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均有明確的病理學(xué)診斷。（2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分<2分。（3）預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上。（4）卡氏評(píng)分KPS≥70分。（5）所有患者化療方案中均含有表柔比星，累積使用劑量超過(guò)300 mg/m2。（5）所有患者治療前均無(wú)心、肝、肺、腎等嚴(yán)重疾患。（6）化療前血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜及肌鈣蛋白、心功能檢查無(wú)明顯異常。（7）所有患者均簽署化療同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有心臟病、心肌病和心絞痛、心力衰竭的患者。（2）無(wú)胸部放療史。（3）主要器官功能衰竭者?；熐皟山M患者各項(xiàng)臨床資料可比性分析整個(gè)試驗(yàn)共選擇各類(lèi)癌癥化療患者共60例，治療組和對(duì)照組各30例，化療前2組患者性別、年齡、癌癥病理類(lèi)型、聯(lián)合化療方案、血液指標(biāo)BNP、cTNI、CK-MB和超聲心動(dòng)圖LVEF、E/A比值，心電圖QTc間期指標(biāo)比較均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>005），具有可比性，具體結(jié)果見(jiàn)表1～表4。

1.2治療方法60例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例，其中對(duì)照組仍采用常規(guī)聯(lián)合化療方法，治療組在常規(guī)聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上加用中藥強(qiáng)心沖劑，以21 d為1個(gè)周期，療程為4個(gè)周期。鹽酸表柔比星注射劑（海正輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：10 mg），50～100 mg/m2加入5%葡萄糖或生理鹽水100 mL中，30 min靜脈滴注或靜脈泵入，每隔21 d為1周期給藥1次，連續(xù)給藥4周期。強(qiáng)心沖劑（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，規(guī)格：5 g/袋），每次1袋，每日3次。

1.3觀察指標(biāo)化療前后測(cè)量血液BNP、cTNI、CK-MB指標(biāo)和心臟彩超LVEF、E/A比值、心電圖QTc間期。

1.4統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料比較采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用頻數(shù)和率描述，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2治療結(jié)果

2.1化療4周期后2組患者心臟毒性各項(xiàng)指標(biāo)變化情況2組患者共有60例患者完成整個(gè)4周期聯(lián)合化療過(guò)程，所有患者表柔比星累積使用劑量均超過(guò)300mg/m2，采用協(xié)方差分析檢測(cè)患者化療前后心臟毒性各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組之間BNP、CK-MB、cTNI、LVEF、E/A、QTc間期心臟毒性指標(biāo)均治療前后具有較大變化，2組之間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。具體見(jiàn)表5。

3討論

經(jīng)過(guò)觀察化療4周期前后反映心臟功能的各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果，顯示中藥強(qiáng)心沖劑通過(guò)“益氣溫陽(yáng)、活血利水”作用，對(duì)于各類(lèi)癌癥患者的表柔比星聯(lián)合化療過(guò)程中所導(dǎo)致的心臟受損，心功能下降等副作用具有一定程度的抑制，可減輕表柔比星長(zhǎng)期大量使用時(shí)導(dǎo)致心肌細(xì)胞、心臟傳導(dǎo)功能的受損程度，可減輕心臟負(fù)荷，增強(qiáng)心功能，提高化療患者的生活質(zhì)量。

表柔比星（EPI）等具有抗腫瘤譜廣、抗癌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，是目前廣泛使用血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物之一，但長(zhǎng)期累積使用時(shí)產(chǎn)生的惡心、嘔吐、骨髓抑制，尤其是各種心臟毒性反應(yīng)嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用范圍。研究顯示表柔比星具有劑量依賴(lài)性心臟毒性，可導(dǎo)致心律失常和充血性心力衰竭[2]。此外，通過(guò)觀察含表肉比星化療方案的癌癥患者心電圖表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)累積使用表柔比星會(huì)導(dǎo)致心電圖出現(xiàn)ST-T改變、QT間期延長(zhǎng)、竇性心動(dòng)過(guò)速，房性早搏等異常表現(xiàn)[3]。因此早期診斷，及時(shí)干預(yù)，對(duì)防止及逆轉(zhuǎn)表柔比星聯(lián)合化療過(guò)程產(chǎn)生的各類(lèi)心臟毒性表現(xiàn)具有重要意義。

強(qiáng)心沖劑是本院院內(nèi)制劑，由傳統(tǒng)名方木防己湯化裁而成，由西洋參、桂枝、丹參、葶藶子、漢防己、益母草、枳殼等組成，具有益氣溫陽(yáng)、活性利水功效，長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床治療心力衰竭患者。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示強(qiáng)心沖劑可顯著提高心力衰竭患者左室射血分?jǐn)?shù)，抑制心肌組織TNF-α和血管緊張素II表達(dá)水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕心臟負(fù)荷[4]。

心肌肌鈣蛋白I（cTNI）和心肌肌酸同工酶CK-MB是心肌細(xì)胞損傷特有標(biāo)志物，對(duì)心肌損傷診斷具有很高的特異性和敏感性，可精確反映表柔比星等蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的心臟毒性，化療期間血液cTNI和CK-MB水平與蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量呈顯著相關(guān)性[5]。B型鈉尿肽（BNP）是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達(dá)，當(dāng)左心室功能不全時(shí)，由于心肌擴(kuò)張而快速合成釋放入血，隨著心衰程度加重，BNP水平逐漸升高，已經(jīng)成為國(guó)際公認(rèn)的心力衰竭的血漿標(biāo)志物，成為判定心力衰竭嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)[6]。因此通過(guò)觀察表柔比星化療后患者血漿cTNI、BNP、CK-MB的表達(dá)水平可直接反映其心肌受損程度。

本研究結(jié)果顯示，采用表柔比星聯(lián)合化療結(jié)合服用強(qiáng)心沖劑的各類(lèi)癌癥患者，與單純采用表柔比星聯(lián)合化療的患者相比，其血液cTNI、BNP表達(dá)水平明顯下降，而心臟彩超顯示左室射血分?jǐn)?shù)LVEF%和E/A比值則明顯升高，同時(shí)對(duì)于化療患者心電圖QTc間期延長(zhǎng)也有抑制作用，顯示強(qiáng)心沖劑可明顯減輕表柔比星對(duì)于化療患者心肌細(xì)胞和心臟傳導(dǎo)組織、離子通道的損傷，從而防治蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物表柔比星化療過(guò)程中的累積心臟毒性反應(yīng)，其具體作用機(jī)理仍需要進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ra JS，F(xiàn)raneo Vl，Lipshultz SE.Anthraeyeline-indueed eardio-toxieity：a review of pathophysiology，diagnosis，andtreatment[J].Curr Treat Options Cardiovase Med，2014，16（6）：315.

[2]莊艷，劉先領(lǐng).蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性及其預(yù)防措施[J].腫瘤藥學(xué)，2011，1（4）：322-326.

[3]羅群，陳素芬，蒲小燕，等.惡性淋巴瘤阿霉素化療的心電圖分析[J].實(shí)用心電圖學(xué)雜志，2008，17（6）：419-420.

[4]張紅霞，杜武勛，劉長(zhǎng)玉.強(qiáng)心沖劑對(duì)心衰家兔細(xì)胞凋亡及心室重塑的影響[J].四川中醫(yī)，2012，30（3）：32-34.

[5]李丹，張穎超，張志軍，等.右丙亞胺對(duì)女性乳腺癌患者術(shù)后化療的心臟保護(hù)作用[J].中國(guó)腫瘤，2009，18（5）：424-427.

[6]Fazlinezhad A，Hadem Rezaeian MK，Yousefzadeh H，et al.Plasma brain natriuretic peptide（BNP）as an indicator of left ventricular function，early outcome and mechanical complications after acute myocardial infarction[J].Clin Med Insights Cardiol，2011，5：77.

（收稿日期：2016-07-06）