生理學(xué)和病理生理學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題分析

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(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)和病理生理學(xué)部，北京 100191)

·專家筆談·

生理學(xué)和病理生理學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題分析

唐朝樞，齊永芬

(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)和病理生理學(xué)部，北京 100191)

生理學(xué)； 病理生理學(xué)； 研究熱點(diǎn)； 問(wèn)題分析

1 中外生理學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀

1.1傳統(tǒng)生理學(xué)的貢獻(xiàn)人體生理學(xué)主要研究機(jī)體的功能和調(diào)節(jié)。1628年英國(guó)生理學(xué)家威廉·哈維(William Harvey)的《心與血的運(yùn)動(dòng)》出版，標(biāo)志著生理學(xué)成為一門獨(dú)立的學(xué)科，已經(jīng)有4百年歷史了。該書的主要貢獻(xiàn)在于：與人體解剖學(xué)共為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的基石或支柱；生理學(xué)是各個(gè)學(xué)科的母學(xué)科，她衍生了交叉學(xué)科和子學(xué)科(如病理生理學(xué)、藥理學(xué)等)，推動(dòng)了微觀生物學(xué)的發(fā)展。

1.2微觀生物學(xué)對(duì)生理學(xué)發(fā)展的沖擊微觀生物學(xué)的迅猛發(fā)展對(duì)傳統(tǒng)生理學(xué)帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)和巨大的沖擊。主要表現(xiàn)在：①傳統(tǒng)生理學(xué)面臨著被現(xiàn)代生物學(xué)“邊緣化”的危險(xiǎn)；②〈還原論〉取代〈系統(tǒng)論〉的思維模式阻礙了生理學(xué)的發(fā)展。下面從全球發(fā)表的SCI檢索看生理學(xué)被邊緣化(見(jiàn)表1)；生理學(xué)發(fā)表SCI數(shù)在各學(xué)科中的排序(占全學(xué)科%)(見(jiàn)表2)。

2011年～2015年以心臟或血管主題檢索的文章248616篇，其中生理學(xué)9,560篇(3.85%)，中國(guó)生理學(xué)856篇，占國(guó)際生理的8.95%，國(guó)際上排名第二位，說(shuō)明中國(guó)生理學(xué)科發(fā)展迅速發(fā)展，對(duì)國(guó)際生理學(xué)科做出重要貢獻(xiàn)。

表1上世紀(jì)90年代至今生理學(xué)SCI論文數(shù)在各自然科學(xué)學(xué)科中的排序

1991～20002001～20052006～20102011～2015國(guó)際44(1.25)51(1.03)60(0.89)79(0.70)中國(guó)101(0.19)102(0.27)90(0.39)95(0.42)

注：()內(nèi)為生理學(xué)SCI論文數(shù)占自然科學(xué)總數(shù)百分比

表2中國(guó)生理學(xué)SCI論文數(shù)在國(guó)際的排序

1991～20002001～20052006～20102011～201532(0.34)15(1.5)8(4.44)2(8.95)

注：()內(nèi)為占國(guó)際生理學(xué)論文的百分比

1.3微觀生物學(xué)的迅猛發(fā)展給傳統(tǒng)生理學(xué)發(fā)展帶了來(lái)新的機(jī)遇生理學(xué)仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展基石，具有推動(dòng)醫(yī)學(xué)發(fā)展的巨大潛力?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)仍建立在人體解剖學(xué)和人體生理學(xué)基礎(chǔ)上(導(dǎo)致機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡的功能和結(jié)構(gòu)變化)。真正意義上的“分子醫(yī)學(xué)時(shí)代”遙不可及。應(yīng)當(dāng)發(fā)展生理學(xué)新概念及其對(duì)醫(yī)學(xué)、尤其是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的促進(jìn)作用?！稗D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”內(nèi)含精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，自1996年《柳葉刀》雜志正式提出“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一新名稱以后，其內(nèi)涵經(jīng)歷了不斷外延和演變，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)也可以稱“過(guò)程醫(yī)學(xué)”實(shí)際是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的橋梁。

2 從心血管生理學(xué)研究的熱點(diǎn)變遷看生理學(xué)的進(jìn)步對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的推動(dòng)作用

20世紀(jì)60～70年代概念：心血管作為循環(huán)系統(tǒng)執(zhí)行血液運(yùn)輸功能。以血流運(yùn)輸為熱點(diǎn)開(kāi)拓了循環(huán)學(xué)說(shuō)，隨著出現(xiàn)了血管活性藥物、交感阻斷劑、血運(yùn)重建(融栓、介入、搭橋)這些成果。70～80年代，對(duì)心血管系統(tǒng)又有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，其研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向心血管對(duì)靶器官(灌流)保護(hù)為熱點(diǎn)，這樣開(kāi)拓了缺血/再灌注損傷和細(xì)胞保護(hù)概念，推進(jìn)了細(xì)胞保護(hù)劑、抗自由基劑、鈣拮抗劑、缺血預(yù)處理等醫(yī)學(xué)方法的發(fā)展。到了80～90年代，對(duì)心血管系統(tǒng)又有新一層的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能，認(rèn)為心血管不僅僅是一個(gè)動(dòng)力和運(yùn)輸器官，還是體內(nèi)的內(nèi)分泌器官，起著內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌作用。在此基礎(chǔ)上發(fā)展了心血管疾病內(nèi)膜起源學(xué)說(shuō)、外膜起源學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)以及血管重塑的概念。產(chǎn)生了血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。21世紀(jì)以來(lái)又拓展了心血管疾病是機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)失衡的局部組織表現(xiàn)概念。在研究方面開(kāi)展了關(guān)于代謝綜合征，胰島素抵抗，糖、脂(脂肪、磷脂、固醇)、蛋白、核酸、水鹽、維生素、鈣磷等心血管發(fā)病的代謝過(guò)程研究。

3 機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的新體系——代謝源性生物活性小分子系統(tǒng)

傳統(tǒng)概念將機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)分為3大系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)—通過(guò)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)進(jìn)行反射弧調(diào)節(jié)；內(nèi)分泌系統(tǒng)：激素通過(guò)內(nèi)分泌方式進(jìn)行體液調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：體液和組織免疫，免疫細(xì)胞因子(Autoregulation:是調(diào)節(jié)方式不是系統(tǒng))。隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)通過(guò)定性和定量分析研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了大量的具有生物活性的小分子代謝產(chǎn)物代謝分子系統(tǒng)，這實(shí)際是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的第四大調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

代謝源性生物活性小分子是機(jī)體代謝過(guò)程中產(chǎn)生的參與代謝的分子進(jìn)入體液,具有信號(hào)樣生物學(xué)效應(yīng)參與生理調(diào)節(jié)。其代謝紊亂具有病理生理學(xué)意義。由代謝過(guò)程產(chǎn)生，既參與代謝過(guò)程，又行使信號(hào)分子作用。目前研究物質(zhì)代謝的生物活性分子系統(tǒng)如下：

3.1蛋白質(zhì)水解成活性多肽和活性氨基酸單氨基酸代謝產(chǎn)物分子家系如蛋氨酸產(chǎn)生的同型半胱氨酸不但具有重要的生理意義，而且具有重要的病理意義。

3.2磷脂代謝磷脂代謝產(chǎn)生的磷脂介質(zhì)分子(AAs，PGs，LTs，EET，LPA，LPC)如花生四烯酸代謝產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的作用各不相同。

3.3核酸代謝分子血循環(huán)中的DNA,mtDNA,microRNA,lncRNA的小分子肽。既往發(fā)現(xiàn)miRNA在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。細(xì)胞外廣泛存在RNase酶，迅速降解miRNA。2008年Lawrie在血清中發(fā)現(xiàn)miRNA。實(shí)驗(yàn)證明miRNA廣泛而穩(wěn)定地存在于細(xì)胞外液，包括血清、血漿和組織間液中。正常人血循環(huán)中約含300 多種miRNAs，是細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的調(diào)節(jié)分子，也是細(xì)胞之間信息傳遞的信號(hào)分子。這為miRNA功能研究又揭示了新的一頁(yè)，開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。 目前，循環(huán)miRNAs 的研究熱點(diǎn)主要體現(xiàn)在：(1)循環(huán)miRNAs的表達(dá)譜；(2)主動(dòng)(Ceramide-dependent)和被動(dòng)分泌；(3) 與Microparticles、Exosomes、Microvesicles 、Agonaute2-和HDL結(jié)合，以與受體結(jié)合、膜融合和內(nèi)吞等進(jìn)入受體細(xì)胞的機(jī)制和在受體細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及作用方式等；(4)特別是循環(huán)miRNAs作為腫瘤、心血管疾病、糖尿病、退行病變等各種疾病的Biomarkers，開(kāi)始試用于臨床疾病的預(yù)測(cè)、早期診斷、預(yù)后及腫瘤轉(zhuǎn)移的判斷等。(5)治療意義的miRNAs。

3.4氣體信號(hào)分子內(nèi)源性代謝生產(chǎn)的氣體信號(hào)分子具有參與機(jī)體功能調(diào)節(jié)的生理學(xué)效應(yīng)，病理?xiàng)l件下，也有影響機(jī)體穩(wěn)態(tài)的病理生理學(xué)意義(如圖1)。如精氨酸代謝產(chǎn)物一氧化氮(NO)，血紅素(Heme)經(jīng)血線素氧合酶(HO)代謝生成的產(chǎn)物一氧化碳(CO),蛋氨酸代謝產(chǎn)物硫化氫(H2S)都已經(jīng)證明為信號(hào)分子。2008年，人們從心血管系統(tǒng)出發(fā),論證了內(nèi)源性SO2是第4種氣體信號(hào)分子。這些氣體信號(hào)分子的作用此處不再贅述，其他信號(hào)分子如笑氣(Nitrous oxide，N2O)，氫氣等是否在機(jī)體信號(hào)分子中起重要作用也值得深入探討。

另外，值得關(guān)注的還有脂肪代謝分子(結(jié)合(酯)和自由脂肪酸)；機(jī)體‘體外代謝器官’—腸道菌叢(元基因組)代謝分子；多糖代謝分子以及其它物質(zhì)代謝分子等。

總之，這些代謝性小分子的共同特征表現(xiàn)為：種類繁多、分子量小(小于10kDa)、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、組織分布廣泛、生物效應(yīng)多樣、合成與代謝迅速、免疫原性低、調(diào)節(jié)普遍、生物活性高既有體液因子效應(yīng)，又有細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)代謝過(guò)程中多分子(家系)呈網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)。利用“組學(xué)”和系統(tǒng)生物學(xué)新技術(shù)尋找新分子，發(fā)現(xiàn)老分子的新功能，從代謝動(dòng)態(tài)平衡建立代謝同源信號(hào)分子間的相互作用網(wǎng)絡(luò)具有重要意義。

圖1 氣體信號(hào)分子代謝的生理和病理學(xué)意義

4 整合生理學(xué)(integrative physiology)——關(guān)注機(jī)體器官間的對(duì)話(cross-talk)

整合生理學(xué)研究的‘切入點(diǎn)’—network？機(jī)體任何組織器官對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持和調(diào)節(jié)都有貢獻(xiàn)。各器官的功能結(jié)構(gòu)都受到作為整體的機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)控。任一生理功能均由多組織器官共同完成；任一組織器官均執(zhí)行多功能。以心血管為例有：心腎綜合征( cardiorenal syndrome，CRS);神經(jīng)源性應(yīng)激性心肌??；另外還有心—腦、心—肺、心—肝等器官間‘對(duì)話’是不同外環(huán)境引起組織器官間相互調(diào)控作用和不同內(nèi)環(huán)境引起組織器官之間相互調(diào)控作用的重構(gòu)機(jī)制的信息傳遞的物質(zhì)(分子)基礎(chǔ)和傳遞方式。

5 腸道呼吸道菌叢視為機(jī)體的新器官(“體外器官”)

元基因組是指與人類共生的全部微生物的基因總和;成人體內(nèi)共有1014個(gè)，約為人類體細(xì)胞的10倍,其微生物群落間、微生物與宿主間存在物質(zhì),能量和信息交換，微生物群落及其基因組為宿主提供了互補(bǔ)的遺傳、消化、免疫和代謝功能，人體和相關(guān)微生物共同組成所謂“超生物”。消化道菌叢作為機(jī)體的“體外器官”，通過(guò)影響食物代謝和影響消化道，進(jìn)而影響機(jī)體代謝和機(jī)體的穩(wěn)態(tài)(‘營(yíng)養(yǎng)器官’)。此外，消化道菌叢猶如龐大化工廠，產(chǎn)生大量的生物活性代謝分子，可進(jìn)入血循環(huán)發(fā)揮“激素樣”效應(yīng)(‘代謝器官’)，參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。其生理功能和病理生理意義還需進(jìn)一步研究。

6 運(yùn)動(dòng)在健康中的作用與意義

運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生理和病理學(xué)影響逐步得到人們的關(guān)注。從國(guó)際上看，在運(yùn)動(dòng)、鍛煉、體育方面發(fā)表的文章2011年～2015年共發(fā)表12,942篇，其中生理學(xué)(WOS分類)6,124篇(占47.32%)，幾乎占到一半。但中國(guó)生理137篇(國(guó)際第15位,占國(guó)際生理2.24%)。關(guān)于運(yùn)動(dòng)與健康的研究熱點(diǎn)包括運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體能量代謝和物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)，對(duì)各器官組織功能的影響(骨—肌運(yùn)動(dòng)器官與機(jī)體其他器官間的‘對(duì)話’)和精神—心理活動(dòng)的影響，以及對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育和衰老等生命過(guò)程的影響和個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)健康方案等。

7 生理功能研究的新技術(shù)和復(fù)雜疾病模型是生理學(xué)科發(fā)展的短板

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、個(gè)體化醫(yī)學(xué)或精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是目前人們關(guān)注的熱點(diǎn)，但自上世紀(jì)60年代電生理技術(shù)重大突破后，半個(gè)世紀(jì)沒(méi)有重大進(jìn)展。理想的疾病模型匱乏是當(dāng)前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的瓶頸問(wèn)題。故建立和研究理想的病理模型亦是當(dāng)今基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重點(diǎn)之一。

(該稿件由中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志編輯部主任秦旭平教授根據(jù)唐朝樞教授在2016年南岳心血管論壇上的演講整理而成)

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.06.001

2016-10-20；

2016-11-06

唐朝樞 教授

專家簡(jiǎn)介： 唐朝樞，教授，博士生導(dǎo)師，長(zhǎng)期從事心血管生理及病理機(jī)制方面的科研和教學(xué)工作。研究方向：心血管受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。曾任國(guó)家九七三項(xiàng)目(心腦血管疾病發(fā)病和防治基礎(chǔ)研究)首席科學(xué)家，長(zhǎng)期從事心血管生理及病理機(jī)制方面的科研和教學(xué)工作。任《生理科學(xué)進(jìn)展》主編，兼任《生理學(xué)報(bào)》、《北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)》，《中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志》，《中華老年多器官功能障礙雜志》和《國(guó)際病理科學(xué)和臨床雜志》副主編，《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華心血管病雜志》和《中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)》等雜志編委。參編、主編《病理生理學(xué)》教科書及《休克學(xué)》、《老年心臟病學(xué)》和《動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病.基礎(chǔ)與臨床》等專著多部。至今已發(fā)表SCI收錄論文200多篇。曾獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)(1998年)，部委一等獎(jiǎng)(1991、1997、2003和2005年)、二、三等獎(jiǎng)等多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。

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