二苯乙烯苷對(duì)小鼠心肌肥厚作用的研究

張 蒙，董 苗，周暄宣，魏仁吉，王玉玲，李步瀠，于立明，翟蒙恩，金振曉，段維勛，王四旺

·基礎(chǔ)研究·

二苯乙烯苷對(duì)小鼠心肌肥厚作用的研究

張 蒙，董 苗，周暄宣，魏仁吉，王玉玲，李步瀠，于立明，翟蒙恩，金振曉，段維勛，王四旺

目的 探討二苯乙烯苷（TSG）對(duì)皮下注射異丙腎上腺素（ISO）引起的C57小鼠心肌肥厚的治療作用。方法 40只雄性C57小鼠（20～25 g）隨機(jī)分為4組（每組n＝10）：Sham組、TSG（120 mg／kg）組、ISO造模組和TSG＋I(xiàn)SO組，采用皮下注射ISO制備心肌肥厚模型。給藥結(jié)束后對(duì)各組小鼠進(jìn)行超聲檢查檢測(cè)心臟收縮功能，并測(cè)量心臟重量／體重（HW／BW）、肺臟重量／體重（LW／BW）等大體指標(biāo)。應(yīng)用HE染色檢測(cè)各組小鼠心肌平均橫截面積的變化。應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)ANP、α－MHC、β－MHC基因表達(dá)水平，Western blot檢測(cè)ANP、α－MHC、β－MHC蛋白表達(dá)水平。結(jié)果 與Sham組比較，ISO組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）顯著降低，HW／BW、LW／BW明顯增大，心肌平均橫截面積顯著增大，而TSG（120 mg／kg）組的各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化；與ISO組比較，TSG＋I(xiàn)SO組的LVEF、LVFS顯著升高，HW／BW、LW／BW明顯減小，心肌平均橫截面積顯著降低；與Sham組比較，ISO組的ANP和α－MHC的表達(dá)水平顯著升高，β－MHC的表達(dá)水平顯著降低。與ISO組比較，TSG＋I(xiàn)SO組中的ANP和α－MHC的表達(dá)水平顯著降低，而β－MHC的表達(dá)水平顯著升高。結(jié)論 TSG可以減輕ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚，對(duì)心臟具有保護(hù)作用。

二苯乙烯苷；心肌肥厚；異丙腎上腺素

心肌肥厚是引起心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著升高的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是高血壓性心臟病、心臟瓣膜病、心力衰竭等許多心血管疾病共有的病理過程，就高血壓而言，我國高血壓患者約2億人，調(diào)查發(fā)現(xiàn)大約有20%～40%的高血壓患者存在心肌肥厚。持久的心肌肥厚將導(dǎo)致心肌耗氧量增加、心肌供血不足、心室順應(yīng)性降低、心臟射血量下降，最終可引起心率失常、心衰［1－3］。臨床上雖然已有多種治療心肌肥厚的策略，但心肌肥厚導(dǎo)致的心衰發(fā)病率和病死率仍居高不下。因此，探尋新的有效治療藥物對(duì)于防治心肌肥厚及其并發(fā)癥具有重大臨床意義。

二苯乙烯苷（2，3，5，4′－Tetrahydroxystilbene－2－O－β－D－Glucoside，TSG）為白色無定形粉末，易溶于水、甲醇及乙醇，分子量為406．39［4］，是何首烏中特有的生物活性成分，其含量已成為何首烏藥材的專屬性標(biāo)志，具有良好的水溶性，同時(shí)TSG具有抗氧化清除自由基、抗衰老、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性［5－6］。此外，TSG也在心血管疾病中發(fā)揮了重要的保護(hù)作用，如抑制心肌纖維化、減輕心肌缺血再灌注損傷、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展等［7－9］，但 TSG能否抵抗心肌肥厚國內(nèi)外尚缺乏報(bào)道。

本實(shí)驗(yàn)擬通過皮下注射異丙腎上腺素（Isoprot?erenol，ISO）建立小鼠心肌肥厚模型，以觀察TSG對(duì)心肌肥厚的影響。

1 材料與方法

1．1 材料 雄性C57小鼠40只，體重20～25 g，均由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。TSG（由第四軍醫(yī)大學(xué)藥物研究所自制，純度為98．5%），異丙腎上腺素（sigma公司），戊巴比妥鈉（sigma公司）。Ve?vo770小動(dòng)物超聲儀（加拿大VisualSonics公司）?？笰NP、β－MHC抗體（Santa cruz公司），抗α－MHC抗體（Abcam公司），抗GAPDH抗體（北京中杉公司）。

1．2 方法

1．2．1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥 將40只成年雄性C57小鼠隨機(jī)分為4組：①Sham組、②TSG組、③ISO組、④ISO＋TSG組，每組10只。根據(jù)課題組前期預(yù)實(shí)驗(yàn)，TSG濃度30 mg／kg、60 mg／kg、120 mg／kg、200 mg／kg中，120mg／kg的效果最佳并作為TSG給藥劑量。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［10－11］，ISO造模組和TSG＋I(xiàn)SO組皮下多點(diǎn)給予5 mg／（kg·d）ISO，連續(xù)7 d，Sham組和TSG組皮下給予等體積生理鹽水，且皮下注射ISO均在灌胃給藥1 h前進(jìn)行。TSG組和TSG＋I(xiàn)SO

組于ISO開始注射前，提前7 d灌胃TSG，ISO注射后繼續(xù)給藥7 d，共計(jì)14 d。Sham組和ISO組給予相應(yīng)體積生理鹽水灌胃。

1．2．2 心功能檢測(cè) 利用Vevo770小動(dòng)物超聲儀檢測(cè)并計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejectional fraction，LVEF）、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）等心功能的變化。心臟超聲檢測(cè)前，需將小鼠麻醉后脫除胸部與上腹部毛發(fā)。小動(dòng)物心臟超聲檢測(cè)步驟：小鼠通過吸入異氟烷進(jìn)行麻醉，直至刺激鼠尾反應(yīng)消失，將小鼠固定于37℃恒溫超聲檢測(cè)臺(tái)；調(diào)節(jié)麻醉機(jī)異氟烷吸入濃度，使小鼠心率穩(wěn)定在400～500次／min；記錄M型超聲圖像；并分析LVEF、LVFS［12］。

1．2．3 心臟重量（heartweight，HW）、肺臟重量（lung weight，LW）和體重（body weight，BW） 稱量超聲檢測(cè)結(jié)束后，稱量每只小鼠的BW并記錄，然后處死取心臟和肺臟，稱量HW和LW并記錄。取心尖部分心肌組織約20 mg，－80℃凍存，用于心肌肥厚相關(guān)基因表達(dá)水平的檢測(cè)，其余組織用于蛋白表達(dá)水平的檢測(cè)。

1．2．4 心臟HE染色 超聲檢測(cè)結(jié)束后，留取部分心臟組織進(jìn)行HE染色，具體步驟如文獻(xiàn)所述［13］。

1．2．5 心肌肥厚相關(guān)基因表達(dá)水平的檢測(cè) 將凍存的心肌組織放入組織研磨器中，加入500μl Trizol試劑并在冰上研磨，室溫靜置5min。加入100μl氯仿震蕩30 s，室溫靜置3 min，以4℃，10 000 g離心10min。取上清，加入250μl異丙醇室溫靜置10 min，以4℃，9 000 g離心10min。棄上清，加入50μl 75%的乙醇后，以4℃，10 000 g離心5 min，棄上清，在冰上靜置片刻，加入30μl無RNA酶水以溶解RNA。提取的mRNA通過Nanodrop2000系統(tǒng)檢測(cè)RNA的濃度和純度。將mRNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。通過RT－PCR技術(shù)檢測(cè)各種基因表達(dá)情況。RT－PCR反應(yīng)條件為95℃5 min預(yù)熱；95℃30 s；55℃30 s，72℃30 s，共30個(gè)循環(huán)。引物設(shè)計(jì)如下：

1．2．6 心肌肥厚相關(guān)蛋白表達(dá)水平的檢測(cè) 將樣本心肌組織提蛋白后，用BCA法測(cè)定蛋白濃度并進(jìn)行蛋白定量，經(jīng)聚丙烯酰胺變性凝膠電泳分離蛋白，用濕轉(zhuǎn)法將蛋白轉(zhuǎn)移到PVDF膜，用50 g／L脫脂牛奶封閉后，TBST洗脫3次，每次10 min，將對(duì)應(yīng)條帶放入（1：500）的ANP、α－MHC和β－MHC抗體，4℃過夜，TBST洗脫3次，分別加1：5 000辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗，室溫孵育2 h，TBST洗脫3次，每次10 min，使用ECL－plus試劑盒發(fā)光，通過生化檢測(cè)系統(tǒng)成像并分析結(jié)果，以GAPDH作為內(nèi)參照，檢測(cè)各蛋白的表達(dá)情況。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Prism 5．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均以±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），若總體差異顯著，再以t檢驗(yàn)分析相應(yīng)兩組間的顯著性差別。以P＜0．05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2．1 心臟超聲檢測(cè) 各組小鼠超聲心動(dòng)圖顯示（圖1A），與Sham組相比，TSG組心功能未明顯變化（P＞0．05），ISO組心功能顯著下降（P＜0．01）；與ISO組相比，TSG＋I(xiàn)SO組LVEF（圖1B）與LVFS（圖1C）顯著提高（P＜0．01）。

2．2 肥厚參數(shù) 藥物干預(yù)14 d后，Sham組和單用TSG組的HW／BW、LW／BW沒有顯著差異；ISO組的HW／BW、LW／BW比正常對(duì)照組顯著升高（P＜0．01）；與 ISO組相比，TSG＋I(xiàn)SO組的 HW／BW、LW／BW顯著降低（P＜0．01），見圖1D、圖1E。此外，通過HE染色評(píng)估各組小鼠心肌平均橫截面積的變化，ISO處理14 d后，小鼠心肌平均橫截面積較正常對(duì)照組顯著升高（P＜0．01）；與ISO組相比，TSG＋I(xiàn)SO組心肌平均橫截面積顯著降低（P＜0．01），見圖1F、圖1G。

圖1 四組小鼠給藥后心臟功能、心體比、肺體比與心肌平均橫截面積（×200）

2．3 心臟肥厚相關(guān)基因標(biāo)志物表達(dá)水平測(cè)定 與Sham組比較，ISO組ANP和β－MHC的表達(dá)水平均明顯上調(diào)（P＜0．01），而α－MHC的表達(dá)水平下調(diào)；與ISO組比較，TSG＋I(xiàn)SO組的ANP和β－MHC的表達(dá)水平下調(diào)，而α－MHC的表達(dá)水平上調(diào)；正常對(duì)照組與TSG組比較無顯著差異，見圖2A、圖2B、圖2C。

2．4 心臟肥厚相關(guān)蛋白標(biāo)志物表達(dá)水平測(cè)定Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示，與Sham組相比，ISO組ANP和β－MHC的蛋白表達(dá)水平顯著升高，而α－MHC的蛋白表達(dá)水平降低；正常對(duì)照組和單用TSG組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TSG＋I(xiàn)SO組ANP和β－MHC的表達(dá)水平顯著低于ISO組，而α－MHC的表達(dá)水平顯著高于ISO組，見圖2D、圖2E、圖2F。

圖2 心肌肥厚標(biāo)志分子基因和蛋白水平表達(dá)情況

3 討 論

心肌肥厚主要由于心臟長期壓力負(fù)荷過重，導(dǎo)致心肌總量增加，收縮力增強(qiáng)，以維持正常的心臟功能而產(chǎn)生的一種代償反應(yīng)。長期應(yīng)激導(dǎo)致的持續(xù)性病理性心肌肥厚可發(fā)展為心臟擴(kuò)大、充血性心力衰竭和猝死。心肌肥厚與多種心血管疾病發(fā)展過程有關(guān)，是心肌缺血、心律失常和心性猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14－15］。目前臨床上常用的藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物、鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。這三類藥物均可減輕肥厚心肌重量，然而其副作用也較大，例如干咳、血管性水腫、低血壓綜合征、暈厥、眩暈、頭痛與面部潮紅等［16－17］。這些副作用一定程度上限制了其臨床應(yīng)用，因此，探尋新的副作用小的有效治療藥物具有重大臨床意義。TSG是何首烏中特有的生物活性成分，具有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)等多種藥理作用，是目前研究的熱點(diǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TSG對(duì)心肌缺血再灌注損傷、心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管系統(tǒng)疾病同樣具有防治作用［7－9，18－22］，這就為TSG抗心肌肥厚，起到保護(hù)心臟的作用提供了可能，有望發(fā)現(xiàn)一種新的抗心肌肥厚藥物。

本試驗(yàn)在以ISO誘導(dǎo)心肌肥厚小鼠模型的基礎(chǔ)上，探討TSG對(duì)心肌肥厚發(fā)生發(fā)展的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與ISO組比較，TSG＋I(xiàn)SO組的HW／BW、LW／BW、心臟超聲結(jié)果、肥厚相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)均有明顯改善，提示TSG可以減輕ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚，對(duì)心臟具有保護(hù)作用。

肌球蛋白是參與心肌興奮－收縮耦聯(lián)的重要組成部分，其重鏈分為α－MHC和β－MHC兩種亞型［23－24］。研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期心臟主要表達(dá)β－MHC，出生后心臟中β－MHC的含量逐漸降低，而α－MHC的含量則逐漸升高。成年心臟中以α－MHC表達(dá)為主，β－MHC表達(dá)極少［25］。發(fā)生該現(xiàn)象的原因是α－MHC較β－MHC擁有更高的ATPase活性，可以更快地利用ATP為肌肉收縮提供能量。但是在多種病理情況下，如病理性心肌肥厚發(fā)生時(shí)，α－MHC的表達(dá)會(huì)出現(xiàn)明顯下降，而β－MHC的表達(dá)則明顯增高，α－MHC／β－MHC比例明顯降低，出現(xiàn)胚胎期肌球蛋白重鏈表型。多項(xiàng)研究證實(shí)，α－MHC／β－MHC比例的倒置，提示心肌肥厚預(yù)后不良，是心衰、心源性猝死等嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的預(yù)警標(biāo)志［26］。本研究發(fā)現(xiàn)，ISO處理后心肌組織中β－MHC的表達(dá)（蛋白和基因水平）會(huì)急劇增高，同時(shí)伴隨有α－MHC表達(dá)的降低，而給予TSG可顯著逆轉(zhuǎn)病理性心肌肥厚標(biāo)志性分子改變——α－MHC／β－MHC比例倒置。此外，還發(fā)現(xiàn)，TSG可顯著逆轉(zhuǎn)ISO誘導(dǎo)的ANP表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步證實(shí)TSG可能具有抵抗ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚作用，但是其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究證實(shí)。心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能存在多個(gè)通路之間的相互作用和影響，隨著對(duì)心肌肥厚治療新靶點(diǎn)的研究和探索，有望發(fā)現(xiàn)TSG抗心肌肥厚作用的潛在機(jī)制，為心肌肥厚的預(yù)防和治療提供新策略。

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2，3，5，4′－Tetrahydroxystilbene－2－O－β－D－G lucoside protects hearts from iso?proterenol－induced cardiac hypertrophy in m ice

Zhang Meng，Dong Miao，Zhou Xuan－xuan，Wei Ren－ji，Wang Yu－ling，Li Bu－ying，Yu Li－ming，ZhaiMeng－en，Jin Zhen－xiao，Duan Wei－xun，Wang Si－wang
Institute ofMaterial Medical，School ofPharmacy，The Fourth Military Medical University，Xi＇an，China；Department ofCardiovascular Surgery，Xijing Hospital，The Fourth Military Medical University，Shaan＇xi Xi＇an 710032，China；

Objective To explore the anti－cardiac hypertrophy（induced by isoproterenol）effect of 2，3，5，4′－Tetrahydroxys?tilbene－2－O－β－D－Glucoside（TSG）in C57BL／6mice．M ethods Forty C57BL／6micewere random ly divided into four groups（n＝10 in each group）：Sham group；TSG；ISO；ISO＋TSG．We created themouse cardiac hypertrophymodel through subcutaneous injection of isoproterenol（5mg／kg per day，for 1 week）．Echocardiography was used to determine cardiac function．HW／BW and PW／BW were used tomeasure the degree of cardiac hypertrophy．HE stainingwas used tomeasure themean cross－sectional area of cardiomyocytes in each group．RT－PCR and Western blotting were used to determine themRNA and protein levels of ANP，α－MHC andβ－MHC．Re?sults TSG treatment significantly improved the cardiac functional recovery and reduced HW／BW，LW／BW and themean cross－sec?tional area of cardiomyocytes．Additionally，TSG treatmentsignificantly reduced the expression of themRNA and protein levels of ANP，andβ－MHC，while improved the expression of themRNA and protein levels ofα－MHC．Conclusion Our results shows that TSG pos?sesses cardioprotective effects against isoproterenol－induced cardiac hypertrophy inmice．

TSG；Cardiac hypertrophy；Isoproterenol

2016?05?26）

2016?06?02）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．年．期．流水號(hào)

陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計(jì)劃項(xiàng)目（2012KTCQ03－02）；陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計(jì)劃項(xiàng)目（2016TZC－S－14－3）；陜西省國際科技合作與交流計(jì)劃項(xiàng)目（2015KW－047）；陜西省社會(huì)發(fā)展公關(guān)計(jì)劃（2015SF104）；西京醫(yī)院學(xué)科助推計(jì)劃（XJZT14203，XJGX12C11，XJGX13LC15）

710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)天然藥物研究所（張 蒙、周暄宣、王四旺）；第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅（董 苗、王玉玲、魏仁吉）；第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科（李步瀠、于立明、翟蒙恩、金振曉、段維勛）；

王四旺，Email：wangsiw＠fmmu．edu．cn；

段維勛，Email：duanweixun＠126．com