不同類型PTX治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床效果分析

(無錫市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 無錫 214000)

·婦產(chǎn)科疾病專題·

不同類型PTX治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床效果分析

何海燕

(無錫市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 無錫 214000)

目的探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇(PTX)與PTX脂質(zhì)體分別聯(lián)合奈達(dá)鉑化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床效果及不良反應(yīng)。方法回顧性分析本院婦科近年來化療的97例晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床資料。其中51例患者采用白蛋白結(jié)合PTX加奈達(dá)鉑治療(白蛋白組)、46例患者采用PTX脂質(zhì)體加奈達(dá)鉑治療(脂質(zhì)體組)，對(duì)比兩組的臨床效果、毒副反應(yīng)及預(yù)后差異。結(jié)果白蛋白組患者的緩解率52.94%顯著高于脂質(zhì)體組32.61%(P<0.05)；白蛋白組的總有效率84.31%高于脂質(zhì)體組73.91%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組的各種嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；白蛋白組與脂質(zhì)體組患者治療后第1年、2年生存率(78.43%、47.06% vs 67.39%、30.43%)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但3年生存率白蛋白組顯著高于脂質(zhì)體組(29.41% vs 13.04%)。結(jié)論白蛋白結(jié)合PTX加用奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的效果優(yōu)于PTX脂質(zhì)體加用奈達(dá)鉑，且不會(huì)增加毒副反應(yīng)。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇； 紫杉醇脂質(zhì)體分； 奈達(dá)鉑； 復(fù)發(fā)性卵巢癌

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯，多數(shù)患者在確診時(shí)已至晚期。目前臨床多采用手術(shù)聯(lián)合化療治療卵巢癌，可在一定程度上控制病情，但本病易復(fù)發(fā)，患者五年生存率低，預(yù)后往往較差[1]。尋找新的高效低毒的化療藥物對(duì)改善復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后具有積極的意義。

紫杉醇(PTX)是臨床常用的紫杉烷類抗腫瘤藥物，在水中不溶解，需要借助無水乙醇、聚氧乙基蓖麻油作為助溶劑，可引起過敏反應(yīng)。近年來隨著納米技術(shù)的發(fā)展，PTX納米制劑在制藥工業(yè)中也得到廣泛的應(yīng)用。白蛋白結(jié)合型PTX是PTX和人血白蛋白的無溶劑膠體懸浮制劑，無需借助有機(jī)溶劑即可分布于腫瘤組織。白蛋白結(jié)合型PTX可減少過敏反應(yīng)，避免了有機(jī)溶劑產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，具有較高的有效性和耐受性[2]。本文探討了白蛋白結(jié)合型PTX與PTX脂質(zhì)體分別聯(lián)合奈達(dá)鉑化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)入組前接受CT或B超檢查，至少存在一個(gè)可測(cè)量病灶(>1 cm)；(2)均為卵巢癌復(fù)發(fā)患者；(3)Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；(4)患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月；(4)研究方案獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；(2)已經(jīng)有證據(jù)證實(shí)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者；(3)近半年內(nèi)接受過紫三醇類藥物化療治療的患者。

1.2研究對(duì)象選取本院婦科近年來化療治療的97例晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行回顧性分析，其中51例患者采用白蛋白結(jié)合PTX+奈達(dá)鉑治療(白蛋白組)、46例患者采用PTX脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑治療(脂質(zhì)體組)。

白蛋白組51例患者，年齡41～78歲，平均年齡54.8±10.0歲，初治時(shí)臨床分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期14例、Ⅲ期22例、Ⅳ期5例；其中31例患者完成6～7個(gè)療程、20例患者完成4～5個(gè)療程。脂質(zhì)體組46例患者，年齡43～79歲，平均年齡56.1±11.4歲，初治時(shí)臨床分期：Ⅰ期7例、Ⅱ期14例、Ⅲ期22例、Ⅳ期3例；其中26例患者完成6～7個(gè)療程、20例患者完成4～5個(gè)療程。兩組患者的基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.3治療方法所有患者在化療前30 min靜脈注射地塞米松、西咪替丁、異丙嗪等藥物預(yù)防過敏反應(yīng)，全程給予心電監(jiān)護(hù)。

白蛋白組采用白蛋白結(jié)合PTX+奈達(dá)鉑治療，第1天靜脈滴注白蛋白結(jié)合型PTX260 mg/m2，30 min內(nèi)滴完；第2天靜脈滴注白蛋白結(jié)合型PTX脂質(zhì)體260 mg/m2，奈達(dá)鉑70～75 mg/m2。21天為一個(gè)療程。

脂質(zhì)體組采用PTX脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑治療，第1天靜脈滴注PTX脂質(zhì)體135～175 mg/m2，3 h內(nèi)滴完；第2天靜脈滴注PTX脂質(zhì)體135～175 mg/m2，奈達(dá)鉑70～75 mg/m2。21天為一個(gè)療程。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)；緩解率=CR+PR；總有效率=CR+PR+SD。

毒副反應(yīng)：毒副反應(yīng)參照WHO毒副反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0度：無毒副作用；Ⅰ度：輕度反應(yīng)；Ⅱ度：中度毒副反應(yīng)；Ⅲ度：毒副反應(yīng)重度；Ⅳ度：有嚴(yán)重的并發(fā)癥；Ⅲ度+Ⅳ度=嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者化療的近期療效比較白蛋白組患者的緩解率52.94%顯著高于脂質(zhì)體組的32.61%(P<0.05)；白蛋白組的總有效率84.31%高于脂質(zhì)體組的73.91%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

3) 由于植物纖維可以吸附較多的礦物離子，因此功能性紙地膜的研制開發(fā)具有一定的優(yōu)勢(shì)，集肥效、殺菌、殺蟲、除草等不同功能為一體的復(fù)合功能型紙地膜有待于進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用；而且，復(fù)合型紙地膜的功能助劑(肥料或農(nóng)藥)的釋放周期及有效性的調(diào)控有待于進(jìn)一步研究。

表1兩組患者化療的近期療效比較(例，%)

組別nCRPRSDPD緩解率總有效率白蛋白組511(1.96)26(50.98)16(11.76)8(15.69)27(52.94)43(84.31)脂質(zhì)體組460(0.00)15(32.61)19(19.57)12(20.09)15(32.61)34(73.91)χ2值4.0731.598P值0.0440.206

2.2兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較白蛋白組患者與脂質(zhì)體組的各種嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3兩組患者的遠(yuǎn)期療效比較白蛋白組患者第1年、2年生存率分別為78.43%、47.06%與脂質(zhì)體組的67.39%、30.43%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；白蛋白組的3年生存率29.41%顯著高于脂質(zhì)體組13.04%且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表2兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較(例)

毒副反應(yīng)白蛋白組(n=51)脂質(zhì)體組(n=46)χ2值P值骨髓抑制15191.5030.220血紅蛋白減少11151.5020.220膽紅素升高240.9500.330轉(zhuǎn)氨酶升高120.4600.498消化道癥狀12150.9930.319腹瀉330.0170.896便秘420.5090.475周圍神經(jīng)異常210.2460.620

表3兩組患者的遠(yuǎn)期療效比較(例，%)

組別n1年2年3年白蛋白組5140(78.43)24(47.06)15(29.41)脂質(zhì)體組4631(67.39)14(30.43)6(13.04)χ2值1.5202.8053.983P值0.2200.0940.043

白蛋白組的3年中位生存時(shí)間21.0個(gè)月顯著的長(zhǎng)于脂質(zhì)體組的17.4個(gè)月且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank χ2=5.367，P<0.05)；(圖1)。

圖1 兩組患者的生存函數(shù)圖

3 討 論

卵巢癌是死亡率較高的婦科惡性腫瘤。對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期的卵巢癌患者，即使在廣泛腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，也不能明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[3]。卵巢癌的易復(fù)發(fā)特性與腫瘤組織的病理分型、臨床分期、對(duì)化療藥物的敏感性以及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留情況等均具有一定的關(guān)系[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性卵巢癌的病理分型以漿液性乳頭狀囊腺癌為主，易對(duì)鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性[5]。行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)應(yīng)盡可能多的切除腫瘤灶，避免因殘留增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6]。

目前臨床對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌在治療方法、處理策略等方面尚無統(tǒng)一病灶，總的治療原則是姑息而非治愈，應(yīng)注重盡量減輕患者的痛苦[7]。鉑類藥物是臨床治療卵巢癌的常用藥物，奈達(dá)鉑是新一代鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑的結(jié)構(gòu)相似，抗腫瘤機(jī)制相同，通過阻礙腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[8]。同時(shí)奈達(dá)鉑的水溶性好，腎和消化道毒性低，與順鉑無交叉耐藥性，是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的良好選擇[9]。

PTX是臨床常用的抗腫瘤藥物，可促進(jìn)微管聚合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。已有的臨床研究發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的治療中具有良好的療效[11]。PTX的水溶性較差，需要借助有機(jī)溶劑助溶，而有機(jī)溶劑對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生超敏反應(yīng)，引起或加重過敏反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性等化療毒副作用。PTX脂質(zhì)體的最大耐受劑量是傳統(tǒng)PTX的數(shù)倍，但在治療復(fù)發(fā)性卵巢癌方面的效果仍較低[12]。在靜脈注射PTX脂質(zhì)體前應(yīng)給予抗過敏預(yù)處理，藥液輸注時(shí)間不宜少于3 h[13]。

白蛋白結(jié)合型PTX是將PTX與白蛋白結(jié)合，制成分子直徑約130 nm的納米級(jí)制劑，其中的白蛋白成分可與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的特異性白蛋白受體結(jié)合，將其運(yùn)載的PTX通過胞吞作用向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物高濃度聚集于腫瘤組織，進(jìn)而發(fā)揮高效的抗腫瘤作用[11]。白蛋白結(jié)合型PTX的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系。白蛋白結(jié)合型PTX無需使用聚氧乙基代蓖麻油等特殊的有機(jī)溶劑，可降低與有機(jī)溶劑相關(guān)的過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，給藥前一般無需進(jìn)行抗過敏預(yù)防用藥，或僅需在首次給藥前進(jìn)行抗過敏預(yù)防用藥。此外白蛋白結(jié)合型PTX的靜脈輸注時(shí)間更短，僅需30 min即可輸注完畢，大大減輕了患者的痛苦[14]。

本研究中白蛋白組患者的緩解率52.94%顯著高于脂質(zhì)體組的32.61%，這一結(jié)果提示，采用白蛋白結(jié)合PTX+奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的效果優(yōu)于PTX脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑，白蛋白組的總有效率84.31%，雖然在數(shù)值上高于脂質(zhì)體組的73.91%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。引起這一結(jié)果的原因可能是本研究的樣本量過少，尚有待于進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。

對(duì)兩組患者化療期間毒副反應(yīng)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白組患者與脂質(zhì)體組的各種嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，采用白蛋白結(jié)合PTX+奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者并不會(huì)增加毒副反應(yīng)。

對(duì)兩組患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪發(fā)現(xiàn)，白蛋白組患者第1年、2年生存率與脂質(zhì)體組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；白蛋白組的3年生存顯著高于脂質(zhì)體組。白蛋白組的3年中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于脂質(zhì)體組。

本研究結(jié)果表明：白蛋白結(jié)合PTX加用奈達(dá)鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的效果優(yōu)于PTX脂質(zhì)體加用奈達(dá)鉑，且不會(huì)增加毒副反應(yīng)。

[1] 龔巍巍，羅勝蘭，胡如英，等.2005—2010年浙江省女性乳腺癌、宮頸癌與卵巢癌生存率分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2014，48(5)：366-369.

[2] 劉云軍，何志江，黃毅超，等.單周紫杉醇化療方案在晚期卵巢癌的臨床應(yīng)用[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11(8)：1231-1232.

[3] 高玉濤，吳令英，張偉，等.三磷酸腺苷-腫瘤體外藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌化療的前瞻性研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48(5)：358-363.

[4] 馬志華，呂東昊.子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌的臨床診治進(jìn)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版)，2013，9(6)：828-832.

[5] 崔歡.腹腔熱灌注化療治療卵巢癌研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013，27(8)：729-730.

[6] 饒明月，吳敬波，林盛，等.深部熱療聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌近期療效臨床觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2014，11(11)：1997-2001.

[7] 蘇薇，張晟，李春艷，等.紫杉醇脂質(zhì)體和多西紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用效果及安全性[J].中華腫瘤雜志，2015，5(5)：379-382.

[8] 楊麗萍，侯俊德，段愛紅，等.腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133和CD117在卵巢癌中的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014,20(5):8-10.

[9] 崔穎，周丹，馬琳琳等.多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療老年婦女復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的臨床研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2013，32(8)：836-839.

[10] 羅居?xùn)|，盧緒菁，周希法等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21(23)：1911-1913.

[11] Schreiber L，Raanan C，Amsterdam A，et al.CD24 and Nanog identify stem cells signature of ovarian epithelium and cysts that may develop to ovarian cancer[J].Acta Histochemica:Zeitschrift fur Histologische Topochemie，2014，116(2)：399-406.

[12] 劉培延，孫蔚莉，劉德林，等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期乳腺癌的療效和安全性[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，3(3)：1077-1080.

[13] 楊麗萍，侯俊德，段愛紅，等.腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133和CD117在卵巢癌中的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2014，5(5)：8-10.

[14] 魏志方，畢麗麗，鮑春媛，等.轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾共載紫杉醇和人參皂苷Rg3脂質(zhì)體制備及其靶向性研究[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21(16)：1227-1231.

AnalysisofClinicalEffectofDifferentTypesofPTXfortheTreatmentofRecurrentOvarianCancer

HE Haiyan

(DepartmentofObstetricsandGynecologyofthethirdPeople’sHospitalofWuxi,Wuxi,Jiangsu214000,China)

ObjectiveTo study the clinical effects and side effects of albumin combined with paclitaxel (PTX) and PTX liposome combined with nedaplatin chemotherapy for the treatment of recurrent ovarian cancer.Methods97 patients with advanced recurrent ovarian cancertreated by oncology chemotherapy were retrospectively analyzed， 51 patients were treated with albumin binding PTX + nedaplatin therapy (albumin group)， 46 patients were treated with PTX liposome + Nida platinum therapy (liposome group)， the clinical effect， toxicity and prognostic differences of the two groups were compared.ResultsRemission rate of albumin group(52.94%)was significantly higher than the liposome group(32.61%)(P<0.05),and the efficiency is 73.91% and 84.31%,repectively(P>0.05).Serious adverse reaction rates showed no significant difference in the two groups (P>0.05);Survival rates of patients of 1 and 2-year(78.43%， 47.06 vs 67.39%% 30.43% )had no significant difference (P>0.05)in the albumin group and liposome group.But,the 3-year survival of albumin group is higher than that of the liposome group (29.41% vs 13.04%) (P<0.05).ConclusionTreatment of recurrent ovarian cancer patients with albumin together PTX and nedaplatin is better than that of PTX liposomes and Nedaplatin but without increasing toxicity.

albumin-bound paclitaxel; paclitaxel liposome points; nedaplatin; recurrent ovarian cancer

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.03.002

2016-02-18；

2016-05-05

*通訊作者，E-mail：953390374@qq.com.

R737.31

A

秦旭平)