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    羽扇豆烷型五環(huán)三萜生物活性研究進(jìn)展

    2020-07-23 04:23:30喬文姝趙海田
    食品科學(xué) 2020年13期
    關(guān)鍵詞:羽扇豆樺木三萜

    喬文姝,趙海田,*,姚 磊*

    (1.哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工與化學(xué)學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150001;2.哈爾濱學(xué)院食品工程學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150086)

    五環(huán)三萜類化合物是以6 個(gè)異戊二烯構(gòu)成的萜類化合物,在自然界中分布廣泛[1]。因其具有多種生物功能和藥理活性,得到了食品界及醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)W者的普遍關(guān)注[2-6]。按照結(jié)構(gòu)不同,五環(huán)三萜可分為羽扇豆烷型、齊墩果烷型、木栓烷型和烏蘇烷型等類型。近年來,越來越多結(jié)構(gòu)復(fù)雜、新穎的羽扇豆烷型三萜被發(fā)現(xiàn),它們廣泛存在于樺樹皮、皺皮木瓜、酸棗仁、芍藥、甘草、毛葉棗、芒果、蘆薈、腰果等植物中[7-8],在抗腫瘤[9]、抗炎[10]、降糖[11]、護(hù)肝[12-13]、抗病毒[14]及免疫調(diào)節(jié)[15]等方面顯示出了良好的功能性,已成為天然產(chǎn)物五環(huán)三萜中的研究熱點(diǎn)。目前,常見的羽扇豆烷型五環(huán)三萜有樺木酸、樺木醇、羽扇豆醇、樺木酮酸等(圖1)。本文針對(duì)這4 種羽扇豆烷型五環(huán)三萜的抗腫瘤、抗炎、護(hù)肝、抗糖尿病生物活性及機(jī)制的最新研究進(jìn)行綜述,以期為羽扇豆烷型五環(huán)三萜類化合物的深入研究和應(yīng)用提供參考。

    圖1 常見的羽扇豆烷型五環(huán)三萜[8]Fig. 1 Common lupinane-type pentacyclic triterpenoids[8]

    1 抗腫瘤作用

    表1 羽扇豆烷型五環(huán)三萜抗腫瘤活性Table 1 Antineoplastic activity of lupinane-type pentacyclic triterpenoids

    據(jù)報(bào)道,羽扇豆烷型五環(huán)三萜對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等腫瘤均有顯著的抑制作用(表1),主要的抗腫瘤作用機(jī)制有:抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和黏附、調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬。

    1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

    抑制腫瘤細(xì)胞的增殖是羽扇豆烷型五環(huán)三萜抗癌的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),是其抗腫瘤作用的主要機(jī)制。Jiao Lin等[16]研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌細(xì)胞MCF-7經(jīng)過樺木酸處理后,可顯著上調(diào)Caveolin-1的表達(dá),繼而抑制磷酸化NF-κB/p65抑制蛋白(phosphorylated NF-kappa-B-inhibitor alpha,p-IκBα)表達(dá),上調(diào)IκBα表達(dá),增加NF-κB/p65穩(wěn)定性,導(dǎo)致p65核轉(zhuǎn)運(yùn)減少,抑制c-Myc基因的轉(zhuǎn)錄。而c-Myc表達(dá)的下調(diào)會(huì)抑制乳腺癌細(xì)胞中的有氧糖酵解,從而抑制MCF-7細(xì)胞增殖起到抗腫瘤作用(圖2)。張玲莉等[27]研究發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇能通過活化Caspase通路,上調(diào)p53表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及周期改變,最終抑制人高轉(zhuǎn)移肝癌HCCLM3細(xì)胞增殖,研究結(jié)果表明羽扇豆醇對(duì)肝癌的預(yù)防和治療具有一定的協(xié)同作用。Li Jizhen等[17]設(shè)計(jì)并合成了5 種樺木酸的氟化物,評(píng)估了它們對(duì)5 種腫瘤細(xì)胞系的抗增殖活性,發(fā)現(xiàn)它們能同時(shí)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II的活性,從而抑制癌細(xì)胞生長和增殖。Shakhtshneider等[33]利用樺木醇和阿拉伯半乳聚糖制備的復(fù)合物薄膜,對(duì)不同的癌細(xì)胞系如腹水癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞,均顯示出了較高的抑制作用。Wang Gang等[34]發(fā)現(xiàn)羽扇豆烷型五環(huán)三萜類化合物可以抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)通路,從而有效地抑制結(jié)腸癌細(xì)胞SW620的生長和侵襲。

    圖2 樺木酸抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用機(jī)制[16]Fig. 2 Mechanism of action of betulinic acid in inhibiting tumor cell proliferation[16]

    1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

    研究表明,羽扇豆烷型五環(huán)三萜能夠通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,進(jìn)而起到抗腫瘤作用[35]。Wang Wei等[18]發(fā)現(xiàn)樺木酸能上調(diào)促凋亡蛋白Bax和裂解Caspase-3的表達(dá),下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),誘導(dǎo)HepG2、LM3和MHCC97H等肝癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Li Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)樺木醇可以顯著下調(diào)胃癌細(xì)胞SGC7901抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Leong等[30]從白樺樹皮中分離提取出樺木酮酸,發(fā)現(xiàn)樺木酮酸可通過影響線粒體凋亡途徑,上調(diào)Bax和Bcl-2的比例,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,對(duì)白血病干細(xì)胞起到抑制作用。Li Yang等[23]合成了一系列樺木醇和樺木醛的3-取代衍生物,其中,3-甲基鄰苯二甲酸酯三萜化合物顯著降低Du-145、MCF-7和Hs294T細(xì)胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2的含量,具有對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡作用。

    1.3 抑制腫瘤細(xì)胞遷移和黏附

    羽扇豆烷型五環(huán)三萜可以抑制多種腫瘤細(xì)胞的遷移和黏附,有效抑制腫瘤病灶的轉(zhuǎn)移。Zeng Anqi等[19]發(fā)現(xiàn)樺木酸可以下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表達(dá)并增加MMPs抑制劑(TIMP-2)的表達(dá),顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲,從而起到抗腫瘤作用。王明等[28]研究發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇能夠下調(diào)相關(guān)蛋白COX-2、MMP-2、MMP-9的表達(dá),從而對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的黏附、遷移產(chǎn)生明顯的抑制作用。Zehra等[25]從櫟樹中分離出樺木醇,并研究了其對(duì)肺癌細(xì)胞的抗遷移活性,結(jié)果顯示,樺木醇能夠通過抑制MMP-2、MMP-9的表達(dá),從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移,發(fā)揮抗腫瘤作用。Lede?i等[31]利用樺木酮酸分別與氨基、羥基、正丁基和氨基硫脲縮合,獲得了4 種官能化衍生物,發(fā)現(xiàn)在引入氨基后,樺木酮酸的抗腫瘤活性大大增強(qiáng),能夠有效減少腫瘤病灶的轉(zhuǎn)移。

    1.4 調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期

    細(xì)胞周期的阻滯是羽扇豆烷型五環(huán)三萜發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的重要機(jī)制[36],不同的三萜對(duì)于不同的腫瘤細(xì)胞周期的阻滯時(shí)間點(diǎn)不盡相同。穆曉婷等[32]研究了經(jīng)樺木酮酸處理的乳腺癌細(xì)胞MCF-7和宮頸癌細(xì)胞C-33A的周期變化,結(jié)果顯示:樺木酮酸可阻滯MCF-7細(xì)胞周期在S期,阻滯C-33A細(xì)胞周期在G1-S期,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Majeed等[20]研究發(fā)現(xiàn)樺木酸的衍生物可以抑制PI3K的表達(dá),在人白血病和乳腺癌模型中將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G0期或G1期。Wang Ruoning等[21]制備了紫杉醇-樺木酸混合納米懸浮液,作用于乳腺癌細(xì)胞MCF-7,使其細(xì)胞周期阻滯在G0期或G1期,較少的細(xì)胞周期停滯在G2期或M期。田孜博[29]利用羽扇豆醇干預(yù)人肝癌細(xì)胞HepG2,發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇可能阻斷了Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,將HepG2的細(xì)胞周期阻滯于S期,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

    1.5 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬

    針對(duì)耐藥型腫瘤細(xì)胞,羽扇豆烷型五環(huán)三萜主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的機(jī)制起到抗腫瘤作用[37]。Yan Xiaoning等[26]研究發(fā)現(xiàn)樺木醇可以上調(diào)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中BECLIN-1、LC 3-II的水平,同時(shí)下調(diào)P62的水平,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬,發(fā)揮抗腫瘤作用。Gonzalez等[22]制備了一種樺木酸的糖基化衍生物,能夠上調(diào)自噬相關(guān)蛋白ATG7、ATG5和BECLIN-1的水平,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬,起到良好的抗腫瘤效果,對(duì)樺木酸在抗腫瘤方面的應(yīng)用開發(fā)具有重要意義。

    羽扇豆烷型五環(huán)三萜化合物及其衍生物具有較強(qiáng)的、廣譜的抗腫瘤活性,在腫瘤形成的不同階段發(fā)揮著不同的作用。不僅可以引起細(xì)胞周期阻滯,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,還可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或自噬,可以抑制腫瘤的形成、發(fā)展,而且也可以有效地抑制劑腫瘤細(xì)胞再生、入侵和轉(zhuǎn)移,是一種非常理想的抗腫瘤天然產(chǎn)物。目前,國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)樺木酸、樺木醇、羽扇豆醇等羽扇豆烷型五環(huán)三萜的抗腫瘤研究進(jìn)行了大量的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn),并取得了良好的抗癌效果,但實(shí)際在臨床應(yīng)用并具有較高價(jià)值的制劑并不多見,有待于進(jìn)一步開發(fā)藥劑應(yīng)用于臨床進(jìn)行驗(yàn)證。

    2 抗炎作用

    近年來,大量研究發(fā)現(xiàn),羽扇豆烷型五環(huán)三萜在炎癥治療中具有良好的藥理學(xué)活性,由于其所連官能團(tuán)的不同導(dǎo)致在藥理學(xué)和機(jī)制方面具有不同的效果,主要的抗炎作用機(jī)制有:調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、降低氧化應(yīng)激、影響花生四烯酸代謝過程。

    2.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

    在炎癥反應(yīng)期間,免疫細(xì)胞可以分泌多種類型的細(xì)胞因子,如干擾素、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等。研究發(fā)現(xiàn)羽扇豆烷型五環(huán)三萜能夠調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子從而發(fā)揮抗炎作用。Halder等[38]制備了乳鐵蛋白修飾的負(fù)載樺木酸的聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米顆粒,能夠上調(diào)IL-10抗炎因子,同時(shí)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)從而產(chǎn)生抗炎功效。Mathew等[39]也發(fā)現(xiàn)樺木酸可以上調(diào)IL-10抗炎因子水平。Kasinathan等[40]研究發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇可以減輕葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎,其作用機(jī)制是通過降低促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平來發(fā)揮抗炎作用。Laavola等[41]研究了樺木酸、樺木醇及其衍生物的抗炎特性,發(fā)現(xiàn)一種樺木醇衍生物能夠抑制IL-6細(xì)胞因子和MCP-1單核細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá),具有廣譜的抗炎活性。Xu Guangmen等[42]在研究樺木醇抑制脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷時(shí)發(fā)現(xiàn),樺木醇可以顯著降低血清和肝組織中IL-1β和TNF-α的水平,從而起到抗炎作用。

    2.2 降低氧化應(yīng)激

    羽扇豆烷型五環(huán)三萜可以降低氧化應(yīng)激,而氧化應(yīng)激和炎癥在炎性環(huán)境下具有互相依賴的共存關(guān)系[43]。Kalra等[44]利用樺木酸緩解小鼠葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和內(nèi)臟疼痛,結(jié)果顯示樺木酸可以明顯改善結(jié)腸組織中炎癥損傷等重要生化指標(biāo),如髓過氧化物酶和丙二醛的含量,同時(shí)減少血漿中亞硝酸鹽的含量,并恢復(fù)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和還原型谷胱甘肽水平。朱利娟等[45]發(fā)現(xiàn)樺木酸對(duì)地塞米松造成的氧化損傷具有防護(hù)作用,樺木酸能有效增強(qiáng)小鼠免疫器官中超氧化物歧化酶和還原性谷胱甘肽活性,降低丙二醛含量,從而增強(qiáng)免疫器官的抗氧化能力,起到抗炎作用。侯辰等[46]研究羽扇豆醇對(duì)腦缺血再灌注大鼠氧化應(yīng)激損傷和炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制,結(jié)果表明:經(jīng)羽扇豆醇干預(yù)的大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶和還原性谷胱甘肽水平顯著升高,丙二醛水平顯著降低,炎性反應(yīng)明顯減輕。

    2.3 影響花生四烯酸代謝過程

    在炎性環(huán)境下,花生四烯酸先通過COX-1/2形成環(huán)過氧化物,隨后在酶的催化下形成前列腺素類PGE2[47],加劇炎癥反應(yīng)。羽扇豆烷型五環(huán)三萜能夠影響花生四烯酸代謝過程,減少PGE2的產(chǎn)生,從而起到抑制炎癥的作用。Siddiqui等[48]通過水腫和疼痛實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)樺木酸可抑制人外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)物中COX-2的表達(dá),從而降低PGE2的產(chǎn)生量。Gon?alves等[49]研究發(fā)現(xiàn)新型樺木醇衍生物可以抑制IFN-γ并調(diào)節(jié)COX-2表達(dá),影響花生四烯酸代謝過程,進(jìn)而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。Cao Hongmei等[50]采用脈沖超濾液相色譜-質(zhì)譜法進(jìn)行了環(huán)氧合酶的篩選,結(jié)果發(fā)現(xiàn)樺木酸能夠顯著抑制人淋巴瘤Raji細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中COX-1的表達(dá),起到抗炎效果。

    羽扇豆烷型五環(huán)三萜可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、減輕氧化應(yīng)激、影響花生四烯酸代謝過程等機(jī)制發(fā)揮抗炎功效,并已經(jīng)在炎癥治療方面顯示出令人關(guān)注的藥理特性。炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化等眾多疾病的發(fā)生相關(guān),今后有望利用羽扇豆烷型五環(huán)三萜抗炎活性研究,進(jìn)一步明確其藥理學(xué)作用機(jī)制和藥物代謝規(guī)律,設(shè)計(jì)出更合理的給藥途徑、方法和劑量,更加深入、更加廣泛地應(yīng)用于臨床,使更多患者受益。

    3 抗糖尿病作用

    羽扇豆烷型五環(huán)三萜對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有一定治療作用,主要的抗糖尿病作用機(jī)制有:改善胰島功能、調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)化、抑制α-葡萄糖苷酶活性。

    3.1 改善胰島功能

    研究表明,羽扇豆烷型五環(huán)三萜能夠通過促進(jìn)胰島素分泌,增加胰島素敏感性,從而起到抗糖尿病活性。Castro等[51]研究報(bào)道,樺木酸能夠誘導(dǎo)ATP敏感性鉀通道(KATP)關(guān)閉,進(jìn)而打開L型電壓依賴性鈣通道(L-type voltage-dependent calcium channel,L-VDCC)和鈣激活氯離子通道(calcium-activated chloride channels,CaCCs),引起鈣內(nèi)流和細(xì)胞膜去極化。胞內(nèi)Ca2+濃度的升高會(huì)激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),PKC誘導(dǎo)與胰島素顆粒易位到細(xì)胞膜相關(guān)蛋白的磷酸化,從而促進(jìn)胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜并釋放胰島素。此外,樺木酸還能夠通過調(diào)控氯離子通道ClC-3,促進(jìn)胰島素顆粒的酸化成熟,刺激胰島素分泌,從而起到抗糖尿病的作用(圖3)。Ahangarpour等[52]研究了樺木酸對(duì)鏈脲佐菌素-煙酰胺誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中瘦素、脂聯(lián)素、肝酶水平和脂質(zhì)譜的影響,發(fā)現(xiàn)樺木酸可以顯著降低糖尿病小鼠血漿瘦素水平、膽固醇水平和肝酶天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平,升高血漿脂聯(lián)素水平,從而起到改善胰島素抵抗的作用。Ramu等[53]發(fā)現(xiàn)在給予羽扇豆醇后,組織學(xué)觀察顯示藥物治療的糖尿病大鼠中胰島β細(xì)胞顯著再生,胰島素水平升高,血糖濃度也顯著恢復(fù)正常,這證明了羽扇豆醇能夠改善血糖和胰島β細(xì)胞再生以恢復(fù)機(jī)體正常的胰島素水平,從而起到抗糖尿病作用。Ghazanfar等[54]研究了羽扇豆醇對(duì)糖尿病大鼠代謝異常的抑制作用,發(fā)現(xiàn)其對(duì)大鼠的胰島β細(xì)胞具有再生和保護(hù)作用,能夠增加胰島素含量。

    圖3 樺木酸具有促進(jìn)胰島素分泌的抗糖尿病作用[51]Fig. 3 Betulinic acid plays an anti-diabetic role by promoting insulin secretion[51]

    3.2 調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)化

    羽扇豆烷型五環(huán)三萜可以調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)化(包括增加葡萄糖攝取和抑制糖異生)從而起到抗糖尿病作用。Ko等[55]發(fā)現(xiàn)樺木醇可以刺激3T3-L1脂肪細(xì)胞中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致肝臟蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)和絲氨酸激酶(glycogen synthase kinase 3 beta,GSK-3β)的磷酸化水平顯著升高,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)的表達(dá)顯著降低,從而增強(qiáng)胰島素刺激的葡萄糖攝取,降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。Brusotti等[56]研究發(fā)現(xiàn)樺木酸是PPARγ拮抗劑,能夠改善葡萄糖攝取,促進(jìn)骨生成并抑制脂肪生成,可以維持胰島素敏感性,起到抗糖尿病作用。Kim等[57]研究發(fā)現(xiàn)樺木酸可以通過調(diào)節(jié)AMP激活的蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制肝臟糖異生,即抑制生物體將多種非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變成葡萄糖或糖原,從而有效改善高血糖癥。

    3.3 抑制α-葡萄糖苷酶活性

    α-葡萄糖苷酶活性的降低可以延緩機(jī)體對(duì)碳水化合物的吸收,降低餐后血糖水平。Ding Huafang等[58]探討了樺木酸對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制機(jī)制的新認(rèn)識(shí),采用計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接技術(shù)展示了樺木酸可與α-葡萄糖苷酶活性中心的緊密結(jié)合,從而阻礙碳水化合物與酶活性中心的結(jié)合,導(dǎo)致α-葡萄糖苷酶活性下降,從而起到抗糖尿病的作用。Li Guoliang等[59]利用可以篩選α-葡萄糖苷酶抑制劑的熒光傳感器證實(shí)了樺木酮酸的α-葡萄糖苷酶抑制活性。Khusnutdinova等[60]則對(duì)樺木酮酸進(jìn)行修飾,合成了一系列新三萜,發(fā)現(xiàn)這些新三萜化合物均顯示出比樺木酮酸更高的α-葡萄糖苷酶抑制活性,起到了更為顯著的抗糖尿病效果。Seong等[61]發(fā)現(xiàn)葛根中的羽扇豆醇可以通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase-1B,PTP-1B)和α-葡萄糖苷酶的活性起到抗糖尿病作用。

    糖尿病發(fā)病率的逐年升高,同時(shí)伴隨的慢性并發(fā)癥成為困擾人類健康的重要原因之一。羽扇豆烷型五環(huán)三萜通過改善胰島功能、調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)化、抑制α-葡萄糖苷酶活性等作用機(jī)制,對(duì)I型和II型糖尿病都具有良好的治療效果,基于其抗糖尿病作用,開發(fā)出應(yīng)用于糖尿病預(yù)防和治療的食品和藥物具有重要意義。但目前,羽扇豆烷型五環(huán)三萜在抗糖尿病臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐以及對(duì)羽扇豆烷型五環(huán)三萜對(duì)糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防的研究尚鮮見報(bào)道,因此,其實(shí)際應(yīng)用仍需進(jìn)一步的驗(yàn)證性研究。

    4 護(hù)肝作用

    肝臟是人體重要的代謝器官和最大的解毒器官,一旦發(fā)生病變,將對(duì)人體健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響,因此對(duì)于肝病的防護(hù)具有重要的意義。羽扇豆烷型五環(huán)三萜具有良好的護(hù)肝作用,主要的護(hù)肝作用機(jī)制有:調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性、減緩肝臟脂質(zhì)過氧化等。

    4.1 調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性

    AMP激活的AMPK持續(xù)性激活,可以引發(fā)細(xì)胞的凋亡[62]。Bai Ting等[63]發(fā)現(xiàn)樺木醇通過影響SIRT1/AMPK信號(hào)通路,降低AMPK的表達(dá),從而抑制大鼠肝細(xì)胞的凋亡,顯著降低乙醇誘導(dǎo)的小鼠酒精性肝損傷。王存琴等[64]的研究發(fā)現(xiàn),羽扇豆醇可以顯著降低氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠肝組織中的黃嘌呤氧化酶活性,起到保護(hù)肝臟的作用。Song Peifang等[65]發(fā)現(xiàn)樺木酸可以選擇性地抑制羧酸酯酶1活性,從而抑制肝臟病變,起到護(hù)肝的作用。狄英波等[66]研究發(fā)現(xiàn)樺木醇可以顯著抑制髓過氧化物酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性,從而顯著減輕肝臟病變。

    4.2 減緩肝臟脂質(zhì)過氧化

    羽扇豆烷五環(huán)三萜能夠減緩肝臟脂質(zhì)過氧化。肝臟的氧化程度過大,會(huì)引起氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,誘導(dǎo)肝組織損傷。夏偉等[67]研究樺木酸對(duì)小鼠酒精性肝損傷的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)樺木酸能夠緩解體內(nèi)乙醇代謝產(chǎn)物的氧化應(yīng)激,降低脂質(zhì)過氧化物的生成,阻止總膽固醇和總甘油三酯在肝臟的積累,減少脂肪肝的形成,從而起到護(hù)肝作用。Fernández-Martínez等[68]在薊花中提取羽扇豆醇,發(fā)現(xiàn)其可以減少四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷時(shí)的脂質(zhì)過氧化從而起到保護(hù)肝臟的作用。

    綜上所述,羽扇豆烷型五環(huán)三萜通過改善肝臟組織中的氧化還原體系,降低脂質(zhì)過氧化物的生成,維護(hù)抗氧化系統(tǒng),抑制肝損傷的發(fā)生,從而發(fā)揮有效的護(hù)肝作用。同時(shí),羽扇豆烷型五環(huán)三萜對(duì)酒精肝、脂肪肝等肝臟疾病具有一定的緩解作用。

    5 結(jié) 語

    羽扇豆烷型五環(huán)三萜廣泛分布在多種植物中,種類繁多、資源豐富。近年來國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)一些羽扇豆烷型萜類表現(xiàn)出了豐富而重要的生物活性和藥理作用,除了上文提到的抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病、護(hù)肝作用外,在抗菌、抗病毒、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等方面也有著巨大潛力。然而,目前羽扇豆烷型五環(huán)三萜的部分生物活性作用機(jī)制尚未明確,各種活性可能的作用靶點(diǎn)尚不完全清楚。此外,現(xiàn)有對(duì)于羽扇豆烷五環(huán)三萜的研究報(bào)道主要集中于其中的少數(shù)化合物,對(duì)其余化合物的研究還有很大的空間。

    與其他天然產(chǎn)物抗腫瘤活性成分相比,羽扇豆烷型五環(huán)三萜最顯著的特點(diǎn)是其在具有廣譜抗腫瘤活性的同時(shí),還有顯著的護(hù)肝活性。因此,考慮將羽扇豆烷型五環(huán)三萜與其他經(jīng)典化療藥物聯(lián)合使用,既有可能產(chǎn)生協(xié)同增效作用,又可能起到降低毒副作用的特效,在未來一段時(shí)期應(yīng)為相關(guān)領(lǐng)域研究的主要方向之一。已有研究表明,基于天然羽扇豆烷型五環(huán)三萜化合物的結(jié)構(gòu)改性,有望合成出活性更強(qiáng)的衍生物,因此,羽扇豆烷型五環(huán)三萜改性及其構(gòu)效關(guān)系研究也有很大的潛在價(jià)值。交叉學(xué)科新興技術(shù)的應(yīng)用,如利用計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接技術(shù)研究羽扇豆烷型五環(huán)三萜與關(guān)鍵細(xì)胞因子結(jié)合特性,對(duì)于揭示其作用機(jī)制具有很大的推進(jìn)意義。相信隨著生物材料科學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)等領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步,羽扇豆烷型五環(huán)三萜的應(yīng)用前景將更加廣闊。

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