嗎替麥考酚酯聯(lián)合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小病變腎病的療效

鐘建瑜陳蘭蘭梁 謀林達(dá)秋尹良紅

1 廣東省佛山市順德區(qū)中醫(yī)院腎內(nèi)科（順德 528300）2 湖北省公安縣中醫(yī)院藥劑科（湖北434300）

3 廣東省佛山市順德區(qū)中醫(yī)院三門診（順德 528000）4 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科（廣州 510632）

嗎替麥考酚酯聯(lián)合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小病變腎病的療效

鐘建瑜1陳蘭蘭2梁 謀1林達(dá)秋3尹良紅4

1 廣東省佛山市順德區(qū)中醫(yī)院腎內(nèi)科（順德 528300）2 湖北省公安縣中醫(yī)院藥劑科（湖北434300）

3 廣東省佛山市順德區(qū)中醫(yī)院三門診（順德 528000）4 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科（廣州 510632）

目的 觀察不同療程嗎替麥考酚酯（MMF）治療激素依賴或激素抵抗成人微小病變腎病（MCD）的療效和復(fù)發(fā)率。方法 2011年2月—2013年8月我院收治的25例激素依賴或抵抗成人MCD，隨機(jī)分為短療程組12例和長療程組13例。短療程組給予MMF聯(lián)合口服潑尼松治療6個月，觀察12月，長療程組治療18個月，前6個月治療同短療程組，此后單用小劑量MMF維持，觀察兩組的療效及復(fù)發(fā)率。結(jié)果 長療程組有1例因嚴(yán)重感染在第2月退出研究，其余24例均完成18月的隨診；兩組在治療第6月時尿蛋白定量降低、血漿白蛋白升高，均與治療前有差異（均P＜0.05）；與第6月比較，療程結(jié)束時短療程組尿24小時蛋白定量升高（P＜0.05），長療程組尿24小時定量無明顯改變（P＞0.05）；治療第6月兩組均有9例完全緩解（75%），兩組無差異（χ2=0.372，P＞0.05）；治療第18月時與第6月比較，短療程組6例復(fù)發(fā)（54.54%），長療程組有2例復(fù)發(fā)（18.18%），兩組復(fù)發(fā)率比較無差異（χ2=0.076，P＞0.05）。結(jié)論 MMF能有效誘導(dǎo)緩解成人MCD，小劑量維持治療可以有效降低復(fù)發(fā)率。

微小病變性腎病 嗎替麥考酚酯 成人 激素抵抗

微小病變腎?。∕inimal change disease，MCD）又稱微小病變型腎小球病，是指臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，光鏡下腎小球結(jié)構(gòu)大致正常，電鏡下僅以足細(xì)胞足突廣泛消失為主要特點(diǎn)的一類腎小球疾病。其發(fā)病高峰在兒童及青少年，成人腎病綜合征中約10%～30%為原發(fā)性MCD。MCD治療首選糖皮質(zhì)激素，90%可緩解，但易復(fù)發(fā)［1］。近年來，嗎替麥考酚酯越來越多地用于腎小球疾病中［2］。本研究旨在觀察嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素在不同療程中對于成人MCD治療的效果，為成人MCD的臨床治療提供更多的實踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2011年2月—2013年8月我院收治經(jīng)皮腎活檢診斷為微小病變性腎病25例，年齡16～68歲，平均（35.1±14.2）歲，男16例，女9例。入組標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷為MCD。②血肌酐（Scr）＜133μmol/L。③應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素1mg/（kg·d）治療8～12周不緩解，或緩解后復(fù)發(fā)者。④育齡女性患者妊娠試驗結(jié)果陰性，并同意采取避孕措施。排除標(biāo)準(zhǔn):①近1個月接受其他細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑等藥物治療。②伴嚴(yán)重合并癥，如重癥感染、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史、乙型肝炎病毒（HBV）血清學(xué)指標(biāo) HBsAg、HBeAg和抗 HB-cAb陽性。③其他嚴(yán)重腎臟疾病、糖尿病。將25例患者隨機(jī)分為短療程組（給藥治療6個月）和長療程組（給藥治療18個月），其中短療程組12例，長療程組13例。隨訪時限為長療程組治療結(jié)束。

1.2 治療方案 兩組均采用嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松治療。嗎替麥考酚酯選用上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)的嗎替麥考酚酯膠囊（250mg/粒），兩組用法均為750mg每天2次，短療程組于6個月后停用，長療程組6個月后減量為500mg每天2次，6個月后再減量為250～500mg/d維持至療程結(jié)束。潑尼松在兩個治療組中均從0.5mg/（kg·d）開始，8周后每周用量減少10%，減至10mg/d維持至短療程組治療結(jié)束。

1.3 其他治療 如治療前已經(jīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）4周以上，則繼續(xù)使用，試驗過程中不增加劑量。治療過程中如果其他降壓藥物能將血壓控制在140/90 mmHg以下，則不用ACEI或ARB，不能同時應(yīng)用其他免疫抑制劑或者細(xì)胞毒藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 隨訪指標(biāo)包括尿常規(guī)，24 h尿蛋白定量，腎功能，血清白蛋白及肝功能。

1.5 療效評價 完全緩解:尿蛋白轉(zhuǎn)陰或微量。部分緩解:24 h尿蛋白定量0.3～3 g，且尿蛋白下降超過基礎(chǔ)值的50%，血清白蛋白≥30 g/L，血肌酐正常。無效:24 h尿蛋白定量≥3.0 g，或血清白蛋白＜30 g/L。復(fù)發(fā):緩解后再出現(xiàn)24h尿蛋白≥2 g［3］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間各種構(gòu)成比應(yīng)用卡方檢驗，計量資料的比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 兩組性別、發(fā)病年齡相當(dāng)，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），兩組蛋白尿、血漿白蛋白均無差異（P＞0.05），見表1。兩組在治療過程中，有1例長療程組患者在治療第2月時因出現(xiàn)較嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)改用其他治療方案，故兩組研究對象實際均為12例。

表1 兩組患者治療前一般情況

2.2 臨床療效與復(fù)發(fā)情況 在治療前，兩組24小時尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組在治療后3月開始，24小時尿白蛋白開始明顯下降，與治療前有統(tǒng)計學(xué)差異（均有P＜0.05），在治療6月后兩組的24小時尿蛋白定量仍處于較低水平，與治療前有差異（P＜0.05）。治療12、18月時，與治療6月比較，短療程組24小時尿蛋白定量均增加（P＜0.05），而長療程組的尿蛋白定量均無變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組血漿白蛋白在治療第2周升高，但與治療前無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），第3月及第6月時與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第18月，短療程組血漿白蛋白與治療前無差異（P＞0.05），而長療程組與治療前仍保持差異（P＜0.05）。兩組血肌酐在治療過程中無明顯變化，與治療前比均無統(tǒng)計學(xué)差異（均有P＞0.05），見表2。

在治療第6月以前，兩組各觀察點(diǎn)的24小時尿蛋白定量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均有P＞0.05）。但治療第12月、18月時，短療程組的24小時尿蛋白定量高于長療程組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均有P＜0.05），見表2。治療第18月與治療第6月比較，**P＜0.05，ΔP＞0.05

在治療第6月比較兩組的療效，短療程組有9例到達(dá)完全緩解，2例部分緩解，1例無效；長療程組有12例完成6月療程，有9例完全緩解，2例部分緩解，1例無效，兩組完全緩解均達(dá)75%，兩組間各療效均無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.372，P＞0.05）。在治療第18月，比較兩組第6月已經(jīng)完全緩解或部分緩解病例（兩組各11例）的復(fù)發(fā)率，短療程組有6例復(fù)發(fā)（54.54%），長療程組有2例復(fù)發(fā)（18.18%），兩組復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.076，P＞0.05）。

表2 兩組組患者尿蛋白及生化指標(biāo)的情況

2.3 不良反應(yīng) 本研究短療程及長療程組各出現(xiàn)輕度腹瀉1例（分別在第1月和第4月出現(xiàn)），減量后癥狀消失。短療程組出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高1例（第3月出現(xiàn)），加用護(hù)肝降酶治療及減量后正常。長療程組出現(xiàn)一過性血白細(xì)胞數(shù)減少1例。另外長療程組在治療第2月時有1例患者因嚴(yán)重感染退出研究。治療第6月至第18月，短療程組已停用MMF，長療程組繼續(xù)小劑量 MMF維持，未再出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

長期以來，激素仍作為腎病綜合征對因治療的主要藥物，其作用機(jī)制與其非特殊性抗炎和免疫抑制有關(guān)，但對于激素依賴和激素抵抗的腎病綜合征，須加用細(xì)胞毒藥物。而環(huán)磷酰胺（CTX）僅對部分患者有效，且其某些嚴(yán)重的不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受到了限制。近年來MMF作為一種新型免疫抑制劑逐漸應(yīng)用于非腎移植領(lǐng)域，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎臟疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血等顯示出獨(dú)特的療效［4-6］。MMF在原發(fā)性腎病綜合征中的應(yīng)用近年來國內(nèi)外均有報道，多見于一些難治性腎病綜合征，療效不一，但與病理類型有關(guān)，MMF聯(lián)合皮質(zhì)激素對輕微病變和膜性腎病效果較好［7-8］，對MPGN和FSGS患者幾乎無效［9-10］，另外，白燕等報道認(rèn)為［11］，MMF對MCD和MsPGN患者效果良好，對MN患者部分有效，對MPGN和FSGS效果較差。但這些研究的隨訪期均較短，多為3～6個月，所以其結(jié)果尚有爭論。為此，本研究觀察了不同療程MMF治療MCD的療效及復(fù)發(fā)率。

本研究前瞻性觀察了MMF聯(lián)合中等劑量激素在不同療程組中治療成人激素依賴或激素抵抗MCD的臨床療效及復(fù)發(fā)率。結(jié)果提示，兩組用大劑量MMF治療MCD能有效的降低尿蛋白定量、升高血漿白蛋白，在治療后第3月可見明顯療效，在治療6月后效果顯著，此后短療程組已停用MMF，在第18月與第6月比較，尿24小時蛋白定量升高，而長療程組在大劑量治療6月后繼續(xù)小劑量維持治療，在第18月與6月比較時，其尿24蛋白定量無明顯改變，與國內(nèi)其他研究的結(jié)果基本一致［12］。這說明MMF能有效減低成人MCD的尿蛋白水平，在誘導(dǎo)治療后小劑量維持治療能取得更好的效果。

我們進(jìn)一步比較了兩組的療效及復(fù)發(fā)率。短療程組和長療程組治療第6月完全緩解率分別高達(dá)均為75%，兩組緩解率無統(tǒng)計學(xué)差異；18個月治療結(jié)束時，短療程組復(fù)發(fā)率為54.54%，長療程組復(fù)發(fā)率為18.18%，短療程組的復(fù)發(fā)率明顯高于長療程組，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能是因為病例數(shù)較少所致。本研究中MMF治療成人MCD的緩解率及復(fù)發(fā)率與國內(nèi)類似研究的結(jié)果相似，這提示成人激素依賴或激素抵抗MCD應(yīng)用MMF聯(lián)合小劑量激素治療能夠成功誘導(dǎo)緩解，且長時間小劑量維持，可明顯降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，MMF聯(lián)合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小變腎病是合理選擇，且應(yīng)長期小劑量維持，但具體維持劑量及持續(xù)時間，藥物不良反應(yīng)等尚有待于進(jìn)一步研究。

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Efficacy of mycophenolate mofetil（MMF）combined with small dose of hormonotherapy for adults on hormone-dependent or steroid-resistant adultminimal change nephropathy

Zhong Jianyu，Liang Mou.Department of Nephrology，Shunde District Hospital of Traditonal Chinese Medicine of Foshan，F(xiàn)oshan 528300，China
Chen Lanlan.Pharmacy Department，Gongan District Hospital of Traditonal Chinese Medicine of Hubei，Jingzhou 434300，China Lin Daqiu.The Third Department of Out-patient of Shunde District Hospital of Traditonal Chinese Medicine of Foshan，F(xiàn)oshan 528300，China
Yin Lianghong.Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Jinan 510632，China

Objective To observe the efficacy and recurrence rates of mycophenolate mofetil（MMF）on hormone-dependent or steroid-resistant adultminimal change disease（MCD）. Methods We retrospectively reviewed the records of adult patients at Shunde district hospital of traditonal Chinese medicine of Foshan forminimal change from February 2011 to August 2013.All patients who were hormone-dependent or steroid-resistant were collected.Twenty-five patients were randomly divided into short or long course group.The patient at short course group was given MMF combined with oral prednisone for 6 months，and the long course group was given for 18 months.Patient demographics，efficacy of medicines and recurrence rates were observed. Results Except one case of the long course group quitting at the second month because of severe infection，the other cases all finished the 18 months of follow up.At the 6 month after therapy with MMF，in both group，the 24h urine protein had lowered significantly（P＜0.05）and the serum albumin level had risen remarkably（P＜0.05）.At the end of the follow up，compared with the 6 month after therapy，the 24 h urine protein of the short course group had increased（P＜0.05），while those of the long course group had no obvious difference（P＞0.05）.At the 6 month after therapy，there were 9 cases achieved complete remission.There was no significant difference between the two groups（χ2=0.372，P＞0.05）.At the end of the followup，compared with the 6 month after therapy，there were 6 cases experienced relapse（54.54%）in the short course group and 2 cases of those in the long course group（18.18%），but with no significant difference between them（χ2=0.076，P＞0.05）.Conclusion MMF can induce the remission of adult MCD efficiently，and its low dose maintenance treatment can decrease recurrence rates.

Minimal change disease；Mycophenolate mofetil；Adult；Steroid resistant

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.01.012

2015-12-18）