中國原發(fā)性皮膚毛霉病32例回顧性分析

呂紅莉 李澄 李燕 譚娟 許人超 湯勁輝

(上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海 201800)

?

·論著·

中國原發(fā)性皮膚毛霉病32例回顧性分析

呂紅莉 李澄 李燕 譚娟 許人超 湯勁輝

(上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海 201800)

目的 總結我國報道的原發(fā)性皮膚毛霉病的臨床資料，探討其流行病學特點、易感因素、臨床表現(xiàn)、致病菌種及治療策略。方法 檢索文獻并回顧分析我國32例皮膚毛霉病的臨床資料。結果 共檢索全文27篇，病例32例?；颊叩钠骄l(fā)病年齡為39.97歲，男女比例為9∶7，臨床多表現(xiàn)為紅斑、丘疹、結節(jié)，可緩慢擴展形成浸潤性斑塊伴潰瘍壞死。診斷主要依賴于真菌學及組織病理學檢查。治療方法首選兩性霉素B。結論 原發(fā)性皮膚毛霉病是一種嚴重的毀容性深部真菌病，提高對本病的認識，有利于及早診斷和治療，治療首選兩性霉素B。

毛霉??；皮膚毛霉?。唤雍暇?/p>

[Chin J Mycol，2016，11(2):103-107]

毛霉病是由毛霉目某些菌種引起的深部真菌病，近年來發(fā)病率快速上升，已成為曲霉病和念珠菌病之外，位列第三的侵襲性真菌感染疾病[1]。致病菌屬于接合門、毛霉目，為機會致病菌，不僅可以感染免疫缺陷的個體，也可侵犯無基礎疾病的正常宿主。毛霉病主要分為鼻腦型、肺型、皮膚型、胃腸型和播散型，其中皮膚型約占毛霉病的10%～16%[2],是毛霉感染中最良性的類型。該病相對少見，如治療不當可短期內快速進展，出現(xiàn)組織壞死損毀。為研究原發(fā)性皮膚毛霉病在我國人群中的發(fā)病、易感因素、臨床表現(xiàn)、致病菌種及治療方案等，本文回顧分析了我國1998年以來報道的32例原發(fā)性皮膚毛霉病文獻資料。

1 方 法

1.1 文獻檢索

以“接合菌病”“毛霉病”“皮膚感染”等為關鍵詞，從“萬方數據庫”“中國醫(yī)師協(xié)會全文期刊庫”“重慶維普”“CNKI系列數據庫”“中國知網”“Pubmed”等數據庫檢索1998年至今我國報道的所有相關文獻，共檢索到國內32例確診為原發(fā)性皮膚毛霉病病例，對所有原文進行仔細查閱和分析總結。

1.2 數據收集與整理

以Excel標化表格詳細記錄所有納入病例以下信息：基本特征 (年齡、性別、職業(yè)、病程)，伴發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn) (發(fā)病部位、皮疹情況)，致病菌種，治療方案，預后。

2 結 果

通過文獻檢索，獲得原發(fā)性皮膚毛霉病文獻27篇，共查到確診病例36例，去除重復報道病例4例，共32例病例納入本研究。所有病例均具有真菌學和 (或)病理學診斷依據，報道時間在1998～2015年之間。

2.1 基本特征

所有32例患者基本特征及臨床資料詳見表1。患者男18例，女14例，男女比為9∶7。最小年齡5歲，最大76歲，平均39.97歲。13名患者為農民，3名學生，1名廚師，另15名患者職業(yè)不詳。病程長短不一，從3 d到18 a時間不等，其中病程在1 a內有15例 (46.88%)。誘發(fā)因素為外傷有8例 (25%)，重癥藥疹3例，靜脈或肌肉注射3例，手術后2例，燒傷1例，蟲叮咬1例，骨折1例，其余13例無明顯誘因或誘因不詳。32例患者中1例有再生障礙性貧血史、1例肺出血及心絞痛史、1例冠心病史、1例嗜鉻細胞瘤史、2例糖尿病史、1例皮膚T細胞淋巴瘤，其余患者 (71.86%)均無慢性基礎疾病史。大部分患者預后良好，3例患者預后不詳，死亡3例，死亡率為10.34% (3/29)，其中2例死亡患者 (年齡6歲和76歲)有再生障礙性貧血或肺出血合并心絞痛基礎疾病，1例患者無基礎疾病。

2.2 臨床特征

表1 32例皮膚毛霉病患者資料

序號性別/年齡/病程職業(yè)誘發(fā)初發(fā)情況就診時情況范圍皮疹范圍皮疹伴隨癥狀伴發(fā)疾病誤診診斷菌株鑒定治療藥物轉歸13[13]女/5歲/7個月不詳骨折鼻部丘疹鼻部斑塊、膿液無無無不規(guī)則毛霉兩性霉素B治愈14[13]女/20歲/14a農民無右前臂暗紅斑、丘疹右前臂潰瘍無無不詳不詳兩性霉素B好轉15[13]男/25歲/16a農民無右肘結節(jié)右上肢、腕結節(jié)、斑塊、潰瘍無無不詳不規(guī)則毛霉伊曲康唑、氟康唑、酮康唑無效16[13]女/49歲/4a農民肌肉注射右臀部腫塊右臀部潰瘍、結痂疼痛無不詳不詳兩性霉素B死亡17[14]女/22歲/6a不詳無左臀部結節(jié)左臀部疣狀肉芽腫狀、糜爛、痂、滲出無無皮膚結核總狀毛霉千葉變種伊曲康唑、特比萘芬、兩性霉素B脂質體治愈18[15]女/40歲/9a農民蟲叮咬右面部丘疹右面、下頜、耳垂?jié)?、痂、瘢痕瘙癢無體癬多變根毛霉規(guī)則變種兩性霉素B治愈19[16]女/18歲/7d不詳重癥藥疹面部糜爛、痂面部潰瘍、膿性分泌物發(fā)熱重癥藥疹無不詳伊曲康唑、特比萘芬治愈20[17]男/33歲/7a不詳摔傷右肘部丘疹右上肢斑塊、潰瘍、膿性分泌物、痂癢、痛無深部真菌病不規(guī)則毛霉伊曲康唑、特比萘芬、兩性霉素B治愈21[18]女/14歲/1a學生淚囊沖洗右側鼻背斑塊鼻部、右面斑塊、丘疹、丘皰疹瘙癢無不詳不詳兩性霉素B好轉22[19]男/60歲/5d不詳重癥藥疹左股內側潰瘍、黑痂左股內側潰瘍、黑痂無重癥藥疹無不詳伊曲康唑、兩性霉素B治愈23[20]男/58歲/6個月農民外傷右脛前潰瘍、滲液右脛前潰瘍，痂、滲出、膿液疼痛無真菌感染印度毛霉兩性霉素B治愈24[21]女/44歲/2d不詳手術胸腹膿性分泌物胸腹膿性分泌物痛嗜鉻細胞瘤無不規(guī)則毛霉兩性霉素B治愈25[22]男/24歲/2a農民無鼻部、口唇紅斑、丘疹、丘皰疹面、鼻、上唇紅斑、潰爛、黑痂、膿性分泌物無無皮膚結核、結節(jié)病、著色真菌病凍土毛霉伊曲康唑好轉26[23]男/44歲/20d不詳無頦丘疹頦潰瘍、黑痂疼痛糖尿病癰不詳兩性霉素B治愈27[24]男/31歲/7a農民擦傷右手肘結節(jié)右手肘斑塊、結節(jié)、潰瘍、結痂瘙癢無不詳總狀毛霉不詳不詳28[25]女/48歲/3個月農民抓傷左股下端紅斑、斑塊左股下端潰瘍，黑痂，膿性分泌物無支擴、心臟病、糖尿病不詳不規(guī)則毛霉伊曲康唑好轉29[26]男/57歲/3a不詳不詳鼻部丘疹鼻部斑塊無無皮膚結核不規(guī)則毛霉伊曲康唑治愈30[27]女/37歲/10a農民外傷左側內眥丘疹、結節(jié)鼻部、面斑塊、痂無無不詳不規(guī)則毛霉兩性霉素B治愈31[28]男/61歲/4個月退休無右肘丘疹右肘潰瘍、黑痂疼痛皮膚T細胞淋巴瘤無傘枝犁頭霉兩性霉素B治愈32[29]男/44歲/18個月農民外傷左手背丘疹、結節(jié)左手背、手臂結節(jié)、黑痂瘙癢無無不規(guī)則毛霉伊曲康唑好轉

注：“不規(guī)則毛霉”曾用名“多變根毛霉”

32例患者中，皮損主要初發(fā)于暴露部位，其中上肢有12例，面部12例，下肢4例，臀部2例，軟腭1例，胸部1例。皮疹范圍漸擴大，初發(fā)皮疹多為丘疹、斑塊、結節(jié)、糜爛，可緩慢進展或短期出現(xiàn)紅腫、潰瘍、膿性分泌物或黑痂，甚至鼻骨及軟腭破壞。5例患者伴有發(fā)熱，5例有瘙癢感，10例有疼痛感，1例患者觸覺敏感度降低伴腫脹畸形，其余患者無明顯癥狀。

2.3 診斷

原發(fā)性皮膚毛霉病容易誤診、漏診，本文32例患者中，12例曾被診斷為銀屑病、濕疹、肉芽腫、皮膚結核、體癬、深部真菌病、結節(jié)病、著色真菌病和癰等，其余患者診斷史不詳。診斷主要依賴于真菌學檢查及鑒定，組織病理學檢查，同時結合臨床表現(xiàn)。最終32例患者均經真菌學檢查確診，通過真菌培養(yǎng)分離到致病菌。不規(guī)則毛霉最多，有15例 (57.69%，15/26)，多變根毛霉規(guī)則變種1例，少根毛霉4例，米根霉1例，總狀毛霉2例，印度毛霉1例，凍土毛霉1例，傘枝犁頭霉1例，其余6例患者具體種屬不詳。在26例明確毛霉菌種屬的病例中，分子水平鑒定13例，表型水平鑒定13例。組織病理學檢查均發(fā)現(xiàn)無隔、寬大菌絲。

2.4 治療與預后

原發(fā)性皮膚毛霉病的主要治療方法是抗真菌藥物及皮損處手術清創(chuàng)治療。本研究中，有12例患者起初單獨或者聯(lián)合使用伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、大蒜素、酮康唑。其中4例患者單獨使用伊曲康唑好轉出院，1例患者死亡，其余7例患者均因效果不佳或短期復發(fā)改用兩性霉素B或兩性霉素B脂質體而痊愈。18例患者確診后即給予兩性霉素B (15例)或兩性霉素B脂質體 (3例)，1例患者因基礎疾病肺出血和心絞痛發(fā)作死亡，1例要求終止治療預后不詳，其余16例均得到滿意療效。兩性霉素B治療的患者中，12例患者無明顯不良反應，4例出現(xiàn)低鉀，5例出現(xiàn)頭暈惡心嘔吐，4例出現(xiàn)腎功能損傷，2例出現(xiàn)靜脈炎，1例發(fā)熱，1例心律不齊。給予對癥處理、保腎治療、減少藥量或暫停用藥后好轉。

3 討 論

毛霉病為接合菌病，是一種深部真菌病。接合菌綱包括毛霉目和蟲霉目，由毛霉目真菌引起的感染稱毛霉病，好侵犯血管，引起血栓及周圍組織壞死[30]。毛霉目真菌廣泛存在于自然界，屬腐物寄生菌，常見的致病菌是根霉菌屬、犁頭霉屬、根毛霉屬、毛霉屬等[31]，多變根毛霉以前歸屬于接合菌綱，毛霉目，毛霉科，根毛霉屬，多變根毛霉種。2011年，Alvarez等[32]將多變根毛霉歸為毛霉目，稱為不規(guī)則毛霉；而多變根毛霉規(guī)則變種則為卷曲毛霉[33]。本研究中發(fā)現(xiàn)我國已鑒種屬的原發(fā)性皮膚毛霉病多由不規(guī)則毛霉 (57.69%，15/26)感染引起。

皮膚型毛霉相對少見，最常見發(fā)病誘因是局部創(chuàng)傷或燒傷導致皮膚的完整性破壞或皮下組織損傷，同時機會性接種大量孢子囊孢子，與其他型相比較少伴有潛在嚴重的系統(tǒng)性疾病，可以發(fā)生在免疫受損或免疫健全患者[30]。本研究中32例患者中，有19例 (59.38%)發(fā)生于不同程度皮膚破損后。25例患者 (78.13%)均無基礎疾病，另7例患者分別患有再生障礙性貧血、肺出血及心絞痛、冠心病、嗜鉻細胞瘤、糖尿病、皮膚T細胞淋巴瘤等。值得注意的是，本研究中有3例患者發(fā)病于重癥藥疹后，皮損進展快，在1周內即出現(xiàn)潰瘍、壞死，推測大劑量應用糖皮質激素從而導致機體的抵抗力下降，在原發(fā)皮損的基礎上繼發(fā)毛霉菌感染。皮膚型毛霉可分為淺表型和壞疽型。淺表型表現(xiàn)為丘疹，逐漸形成斑塊和結節(jié)，緩慢向周圍擴展，持續(xù)數年或十余年，不播散，無系統(tǒng)損害，組織病理表現(xiàn)為真皮網狀層肉芽腫性炎癥，少見侵襲血管，預后良好。壞疽型進展快，表現(xiàn)為潰瘍、壞死及黑痂。進行性擴展，可累及皮下脂肪、肌肉和骨骼，臨床表現(xiàn)和病理類似于壞疽性膿皮病，血管受累，預后較差[30]。本研究中有25例患者初發(fā)皮疹為紅斑、丘疹、結節(jié)無潰瘍，病情進展出現(xiàn)潰瘍及黑痂，提示皮膚毛霉病可以由淺表型緩慢或快速進展成壞疽型。

皮膚毛霉病的診斷主要根據臨床特征、真菌學和組織病理學證據、組織病理檢查為真皮炎性肉芽腫改變，可找到寬大、無隔菌絲。真菌學檢查亦可見粗大、無分隔、垂直分枝的菌絲。由于該病相對少見，誤診誤治的情況時有發(fā)生，相當一部分是由于治療不當導致病情進展，最終發(fā)生毀容。本研究中有12例患者 (37.5%)曾被診斷為銀屑病、濕疹、肉芽腫、皮膚結核、體癬、結節(jié)病、著色真菌病和癰等。治療不及時，皮疹范圍擴大、加重，以致形成潰瘍、壞疽甚至鼻骨缺損。故臨床醫(yī)師提高對本病的認識有利于早期診斷和及時治療，避免嚴重并發(fā)癥。

抗真菌藥物和治療時間的選擇是影響皮膚型毛霉病預后的重要因素。兩性霉素B是一線治療藥物，而酮康唑、氟康唑、特比萘芬及伊曲康唑易耐藥或僅部分敏感。兩性霉素B的毒副作用較大，臨床常出現(xiàn)發(fā)熱、低血鉀、腎功能損傷、靜脈炎、溶血性貧血和心律失常等。用藥劑量及療程應個體化，即根據患者的病情、療效及不良反應程度進行調節(jié)。無法耐受的患者可選用兩性霉素B脂質體。皮膚型毛霉病治療到病灶消失、組織病理及真菌培養(yǎng)陰性。皮膚型毛霉病大部分患者預后良好，本研究中2名死亡患者分別伴發(fā)再生障礙性貧血、肺出血和心絞痛。提示患者的基礎疾病影響該病預后。

綜上所述，原發(fā)性皮膚毛霉病常發(fā)生于皮膚局部破損后，面部及四肢多見，皮疹多初發(fā)為紅斑、丘疹、結節(jié)，可緩慢或快速發(fā)展至潰瘍、壞死等。診斷依賴組織病理和真菌學檢查，早期診斷及時給予兩性霉素B及皮損處清創(chuàng)有利于預后。

[1] Petrikkos G，skiada A，Lorholary O，et al.Epidemiology and clinical manifestations of mucomlycosis[J].Clin Infect Dis，2012，54(S1)：23-34.

[2] Roden MM,Zaoutis TE,Buchanan WL,et al.Epidemiology and outcome of zygomycosis:a re view of 929 reported cases[J].Clin Infect Dis，2005,41(5):634-653.

[3] 李麗娜,張守民,冉玉平,等.河南不規(guī)則毛霉致原發(fā)性皮膚毛霉病1例[J].中華皮膚科雜志,2014,47(2):81-84.

[4] 齊蓓，陳旭，任發(fā)亮,等.多變根毛霉致原發(fā)性皮膚毛霉病1例及文獻回顧[J].臨床皮膚科雜志,2012,41(6):239-333.

[5] 張思平，劉蔚，胡白.少根根霉所致皮膚毛霉病3例[J].臨床皮膚科雜志,2012,41(3):163-165.

[6] 周村建,王莉,徐艷,等.多變根毛霉致面部皮膚毛霉病1例[J].中國真菌學雜志,2011,6(6):361-362.

[7] 蘇惠春,施秀明,鄭與琳,等.重癥藥疹繼發(fā)少根根霉致皮膚接合菌病[J].臨床皮膚科雜志,2011,40(10):611-615.

[8] 覃巍,魯莎,闕冬梅,等.多變根毛霉致原發(fā)性皮膚毛霉病1例及分子生物學鑒定[J].皮膚性病診療學雜志,2010,17(1):14-17.

[9] 張思平,胡白,周海林,等.多變根毛霉致面部皮膚毛霉病一例[J].中華皮膚科雜志,2010,43(2):134.

[10] 杜娟,李厚敏,田珊,等.原發(fā)性皮膚毛霉病[J].臨床皮膚科雜志，2009，39(10):642-645.

[11] Li H,Hwang SK,Zhou C，et al.Gangrenous cutaneous mucormycosis caused byRhizopusoryzae:a case report and review of primary cutaneous mucormycosis in China over past 20 years[J].Mycopathologia,2013,176(1-2):123-128.

[12] 胡志敏,王玥,周飛紅，等.原發(fā)性皮膚毛霉病1例[J].中華皮膚科雜志，2010，43(4):259-262.

[13] 符美華,劉澤虎,陳偉,等.皮膚接合菌病五例[J].中華皮膚科雜志,2009,42(8):545-547.

[14] 王俊杰,吳燕虹,梁潔,等.總狀毛霉千葉變種致原發(fā)性皮膚毛霉病一例[J].中華皮膚科雜志,2007,40(8):264-266.

[15] 李春陽,徐永豪,胡勤峰.多變根毛霉致面部皮膚根毛霉病1例[J].中國真菌學雜志,2006,1(5):284-285.

[16] 劉盛秀,楊森,林達,等.中毒性表皮壞死松解癥繼發(fā)面部毛霉菌感染1例[J].中國皮膚性病學雜志,2004,18(10):617-618.

[17] 李春陽,李穎,胡志敏.多變根毛霉引起原發(fā)皮膚毛霉病1例[J].臨床皮膚科雜志,2004,33(3):158-160.

[18] 蔣獻,汪盛,趙廷江,等.皮膚毛霉病1例[J].臨床皮膚科雜志,2003,32 (5):271-272.

[19] 趙政龍,張思平,衛(wèi)廣英,等.大皰性表皮松解型藥疹繼發(fā)皮膚毛霉病一例[J].中華皮膚科雜志,2002,35(2):160.

[20] 羅益金,曾凡欽,黃曉雯,等.印度毛霉感染引起的原發(fā)性壞疽型皮膚毛霉病[J].皮膚性病診療學雜志,2014,21(3):170.

[21] 伊茂禮,姜麗華,臧琴波,等.不規(guī)則毛霉致原發(fā)性皮膚接合菌病一例并文獻復習[J].中華檢驗醫(yī)學雜志,2015,38(2):139-140.

[22] 王俊杰,廖元興,徐德興.凍土毛霉所致的原發(fā)性皮膚毛霉病[J].中華皮膚科雜志,1998,31(6):348-350.

[23] 鐘華,王莉,鐘白玉,等.原發(fā)性皮膚毛霉病1例[J].中國真菌學雜志,2009,4 (3):158-159.

[24] 王家俊,章強強,李莉.總狀毛霉所致原發(fā)性皮膚毛霉病一例[J].中華皮膚科雜志,2002,35(5):413.

[25] 王桂芝,葛紅芬,臧運書,等.多變根毛霉引起原發(fā)性皮膚毛霉病1例[J].中國麻風皮膚病雜志,2012,28(12):880-881.

[26] Zhao Y,Zhang Q,Li L,et al.Primary cutaneous mucormycosis caused byRhizomucorvariabilisin an immunocompetent patient[J].Mycopathologia,2009,168(5):243-247.

[27] Lu XL,Liu ZH,Shen YN,et al.Primary cutaneous zygomycosis caused byRhizomucorvariabilis:a new endemic zygomycosis?A case report and review of 6 cases reported from China[J].Clin Infect Dis,2009,49(3):e39-43.

[28] Liu ZH,Lv GX,Chen J,et al.Primary cutaneous zygomycosis due toAbsidiacorymbiferain a patient with cutaneous T cell lymphoma[J].Med Mycol,2009,47(6):663-668.

[29] Xia XJ,Shen H,Liu ZH.Primary cutaneous mucormycosis caused byMucorirregularis[J].Clin Exp Dermatol,2015,40(8):875-878.

[30] 劉澤虎,呂雪蓮,劉維達.接合菌病[J].中華皮膚科雜志,2007,40(8):513-516.

[31] 夏志寬,劉暢,叢林,等.不規(guī)則毛霉感染引起的皮膚毛霉病20例回顧性分析[J].實用皮膚病學雜志,2014,7(3):161-165.

[32] Alvarez E,Cano J,Stchigel AM,et al.Two new species ofMucorfrom clinical samples[J].Med Mycol,2011,49(1):62-72.

[33] 呂雪蓮，劉維達.毛霉與毛霉病-實驗室與臨床的新挑戰(zhàn)[J].中國真菌學雜志,2012,7(6):321-325.

[本文編輯] 王 飛

Retrospective analysis of primary cutaneous mucormycosis in China:a review of 32 cases

LV Hong-li,LI Cheng,LI Yan,TAN Juan,XU Ren-chao,TANG Jin-hui

(DepartmentofDermatology,JiadingCentralHospitalofShanghai,Shanghai201800)

Objective To investigate and discuss the epidemiology,risk factors,clinical manifestations,pathomycete and treatment strategies for primary cutaneous mucormycosis.Methods Thirty-two cases of primary cutaneous mucormycosis were searched from the electrical database,and all the clinical information was collected and evaluated.Results Twenty-seven articles (32 cases) were included in the study.Median age was 39.97 years old,with a male predominance (M∶F=9∶7).The major clinical manifestations were local erythema,papula and nodule,which might spread into infiltrating plaque associated with ulceration and necrosis.Diagnosis was mainly dependent on mycologic and/or histopathological examination.Amphotericin B was the first-line antifungal drug for the disease.Conclusion Primary cutaneous mucormycosis is a rare severe devastatind deep fungal infection.Enhancing the understanding of its clinical characterisctics would contribute to the early diagnosis and timely treatment,and amphotericin B was the first-line choice.

mucormycosis；cutaneous mucormycosis；zygomycosis

呂紅莉，女 (漢族)，碩士，主治醫(yī)師.E-mail:hongli1026@126.com

湯勁輝，E-mail:13918556895@139.com

R 519.8

A

1673-3827(2016)11-0103-05

2016-01-06