復(fù)方一把針口腔崩解片的研制

巫傳玲，張仕雄，彭 勤

（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 成都 610083）

復(fù)方一把針口腔崩解片的研制

巫傳玲，張仕雄，彭 勤

（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 成都 610083）

目的 優(yōu)選復(fù)方一把針口腔崩解片的制備工藝，并評價其質(zhì)量。方法 以片劑崩解時限為指標(biāo)，采用正交試驗篩選復(fù)方一把針口腔崩解片的處方，結(jié)合口感，確定最優(yōu)工藝。通過粉末直接壓片法制備片劑并測定其主藥含量、體內(nèi)外崩解時限及溶出度等質(zhì)量評價指標(biāo)。結(jié)果 優(yōu)選處方的體外崩解時限為34 s，口腔崩解時間為32 s，3 min各成分的體外平均溶出度均可達(dá)85%以上。結(jié)論 該工藝可制備質(zhì)量優(yōu)良的復(fù)方一把針口腔崩解片。

復(fù)方一把針；口腔崩解片；質(zhì)量評價；制備工藝

口腔崩解片在口腔內(nèi)能迅速崩解或溶解，吞咽后發(fā) 揮作用，是吞咽困難、無法自主服藥或服藥不配合及特

成都醫(yī)學(xué)院大學(xué)生2013年度創(chuàng)新性實驗項目，項目編號：CXJS201307。殊缺水環(huán)境下患者的理想口服給藥劑型[1]。復(fù)方一把針方為江蘇省名中醫(yī)唐蜀華教授的經(jīng)驗方，由酒萸肉、制何首烏、鬼針草組方，對高血壓特別是高血壓腎病有很好的治療作用。前期已有研究確定了其有效成分為鬼針草中的總黃酮、酒萸肉中的環(huán)烯醚萜類、制何首烏中的二苯乙烯苷[2]。本研究中首先對鬼針草、制何首烏和酒萸肉進行分離和提取，分別得到了相應(yīng)的有效成分，用這些有效成分按原配方中相應(yīng)比例作為原料藥，選擇一定輔料制成口腔崩解片，并對其進行了質(zhì)量考察。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

78X－2B型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；TDP－I型單沖壓片機（上海天馳制藥機械廠）；Dionex高效液相色譜（HPLC）儀，包括 P680泵、ASI－100自動進樣器、UV1700型檢測器、TC100柱溫箱（美國戴安公司）；UV－2450型雙光束紫外可見分光光度計（日本島津公司）；ZRS－8G型智能溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）。

1．2 試藥

鬼針草提取物（自提）；酒萸肉提取物（自提）；制何首烏提取物（自提）；馬錢苷對照品（中國科學(xué)院成都生物研究所，批號為 MUST－13052813）；莫諾苷對照品（中國科學(xué)院成都生物研究所，批號為 MUST－13083003）；二苯乙烯苷對照品（成都普菲德生物技術(shù)有限公司，批號為130708）；蘆丁對照品（中國科學(xué)院成都生物研究所，批號為 MUST－13040302）；微晶纖維素（MCC）、硬脂酸鎂、微粉硅膠（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；甘露醇（上海浦力膜有限公司）；交聯(lián)聚維酮PVPP（德國BASF公司，分裝）；阿斯巴甜（江蘇漢光甜味劑有限公司）；其余試劑均為藥用級或分析純。

2 方法與結(jié)果

2．1 含量測定(高效液相色譜法)

2．1．1 色譜條件

色譜柱：Welchrom C18柱（250mm×4．6mm，5μm）；流動相：甲醇 －1%冰乙酸（38∶62）；檢測波長：240，257，320 nm[3－5]；柱溫：37℃；流速：1 mL／min；進樣量：10μL。在此色譜條件下的理論板數(shù)應(yīng)不低于3 000，其色譜圖見圖1。

2．1．2 溶液制備

稱取一定量經(jīng)減壓干燥的蘆丁、莫諾苷、馬錢苷、二苯乙烯苷對照品，精密稱定，置20m L容量瓶中配制成質(zhì)量濃度分別為0．23，0．26，0．25，0．20 g／L的混合溶液，即得各質(zhì)量濃度的對照品貯備液。精密吸取貯備液0．5，1．0，1．5，3．0，4．5，6．0m L，置20 mL容量瓶中，用50%甲醇水溶液定容，微孔濾膜過濾，續(xù)濾液即為各質(zhì)量濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液。

圖1 復(fù)方一把針口腔崩解片高效液相色譜圖

2．1．3 方法學(xué)考察

標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立：精密吸取各質(zhì)量濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液10μL，按擬訂色譜條件分別注入高效液相色譜儀測定。以標(biāo)準(zhǔn)溶液質(zhì)量濃度（ρ）為橫坐標(biāo)、峰面積（A）為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，在線性范圍內(nèi)，結(jié)果見表1。

表1 含量測定線性關(guān)系考察結(jié)果

精密度與回收率試驗：依法制備供試品溶液，按擬訂色譜條件連續(xù)進樣檢測，每個樣品測定5次。結(jié)果蘆丁、莫諾苷、馬錢苷、二苯乙烯苷日內(nèi)精密度的 RSD分別為1．5%，1．2%，1．4%，1．1%（n＝6）。3 d內(nèi)各制備9份供試品溶液，按擬訂色譜條件分別每天重復(fù)進樣測定3份樣品，連續(xù)測定3 d，根據(jù)所得峰面積計算得蘆丁、莫諾苷、馬錢苷、二苯乙烯苷日間精密度的 RSD分別為1．8%，1．7%，2．0%，2．1%（n＝6），平均回收率為98．5% ～102．9%，RSD＜2．5%（n＝9）。

2．1．4 樣品含量測定

依法對復(fù)方一把針口腔崩解片的3類有效成分進行含量測定，結(jié)果每片口腔崩解片中各有效成分含量為總黃酮 10．51 mg，RSD＝0．092%（n＝6）；莫諾苷和馬錢苷 1．751 mg，RSD＝0．108%（n＝6）；二苯乙烯苷0．140 0mg，RSD＝0．082%（n＝6）。

2．2 崩解時限測定[1]

2．2．1 體外崩解時限

取1片待測片，置5mL具塞小瓶中，加入2mL 37℃水中，同時開始計時，每2 s翻轉(zhuǎn)小瓶1次，至完全崩解，并以能通過2號篩網(wǎng)為準(zhǔn)。共測定6次，平均崩解時間為34 s。

2．2．2 體內(nèi)崩解時限

選6名健康志愿者，用水清潔口腔，隨機取1片藥片置舌面，不用水，也不咀嚼，允許舌正常運動，用秒表記錄藥片在口腔中完全崩解所需時間，即為口腔內(nèi)崩解時間。然后將藥粉吐出并漱口，立即記錄口感。結(jié)果口腔內(nèi)平均崩解時限為32 s，口感微酸甜，有清涼感。

2．3 處方單因素考察

2．3．1 崩解劑選擇

口腔崩解片要求片劑1min內(nèi)在口腔內(nèi)崩解完全，要達(dá)到這一要求需要眾多輔料協(xié)同作用，其中崩解劑的品種和用量對口腔崩解片的質(zhì)量影響較大。本試驗選用3種常用崩解劑 PVPP，CMS－Na，CCMC－Na進行研究。其他條件保持不變，分別選取上述3種崩解劑制成片劑，各崩解劑用量均為10%，考察片劑體外崩解時限[4]。結(jié)果使用崩解劑PVPP、羧甲基淀粉鈉(CMS－Na)、羧甲基纖維素鈉(CCMC－Na)制成的片劑的崩解時間分別為30，52，40 s。可見，以PVPP作崩解劑時，片劑體外崩解時限最短，故選擇PVPP作為復(fù)方一把針口腔崩解片的崩解劑。

2．3．2 矯味劑選擇

因為口腔崩解片要在人體口腔內(nèi)崩解，必須保證其口感良好，否則會影響患者的服藥依從性，在預(yù)試驗基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)復(fù)方一把針提取物味稍苦澀，單選常用矯味劑阿斯巴甜作為矯味劑無法掩蓋其苦澀味，加入適量水果味香精可大大改善口感。本試驗最終選取0．001%～0．004%橙汁味香精和0．996%～0．999%阿斯巴甜作為復(fù)方一把針口腔崩解片的矯味劑。

2．3．3 其余輔料選擇

片劑的制作過程中，為了均勻主藥，往往還需加入填充劑，本試驗以混合微晶纖維素(MCC)和甘露醇作為填充劑，其中，甘露醇溶解時會吸熱，有清涼甘甜味。為了提高崩解速度，還可加入適量泡騰劑。同時，為了保證片劑的均勻度和外觀的光潔度，還應(yīng)加入適量的潤滑劑和助流劑，本試驗選用微粉硅膠為助流劑、硬脂酸鎂為潤滑劑。

2．4 處方優(yōu)化、制備工藝及驗證

處方由主藥復(fù)方一把針提取物，輔料PVPP、MCC、甘露醇、泡騰劑、阿斯巴甜、橙汁味香精、微粉硅膠、硬脂酸鎂等組成。在預(yù)試驗基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)影響口腔崩解片質(zhì)量的主要處方因素為崩解劑PVPP用量、兼有崩解劑和稀釋劑作用的MCC和稀釋劑甘露醇的用量及可加快崩解速率的泡騰劑的用量，因此，在單因素篩選的基礎(chǔ)上，進一步采用了正交設(shè)計法，按 L9（34）正交表設(shè)計正交試驗，以片劑體內(nèi)外崩解時限為主要考察指標(biāo)，結(jié)合口感評價優(yōu)化處方[1]。確定最佳處方為 PVPP 10%、MCC 30%、甘露醇15%、泡騰劑7%。另外，硬脂酸鎂和微粉硅膠各用1%，加了橙味香精的阿斯巴甜1%，3種主要混合成分35%。按上述優(yōu)化處方，各原輔料過100目篩，按等量遞加法混勻，選用直徑10 mm沖頭，采用直接壓片法制備片重250mg的片劑。所得口腔崩解片表面完整光潔，口感良好，無砂礫感，硬度為3．0～3．5 kg，質(zhì)量差異±7%，體外崩解時限為34 s。

2．5 樣品溶出度測定

參照2010年版《中國藥典（二部）》溶出度測定法，分別于2，4，6，8，10，15，20，30，45 min時取樣測定。結(jié)果顯示，復(fù)方一把針口腔崩解片在3min各成分平均溶出度均超過85%，20min釋放完全。

3 討論

處方中宜加入適量泡騰劑，既可加快崩解速度，又不會影響口腔崩解片的硬度。處方中加入適量疏水性的硬脂酸鎂，可增加口腔崩解片的光潔度，但量多會影響其崩解速率，一般選用1%。處方中還加入1%的微粉硅膠，起到助流作用，可增大片劑的均勻性。

復(fù)方一把針口腔崩解片是依據(jù)復(fù)方一把針經(jīng)驗方制備的新型口服片劑，先對鬼針草、酒萸肉及制何首烏進行提取分離，過大孔樹脂純化，得到3個有效成分[6]，再將3個有效成分按原經(jīng)驗方中比例，加入相應(yīng)輔料制成。將中藥經(jīng)驗方與西藥的制劑形式相結(jié)合，可極大地提高該經(jīng)驗方在臨床的利用率。

[1]巫傳玲，于波濤，范開華．鹽酸異丙嗪口崩片的制備[J]．華西藥學(xué)雜志，2013，28（2）：129－131．

[2]周洪亮．復(fù)方一把針有效部位的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D]．南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2011．

[3]鄧亞寧，劉文娟，曲婷麗，等．HPLC法測定鬼針草總黃酮部位中蘆丁的含量[J]．山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，42（11）：896－898．

[4]楊 宇，萬玉華，黃春靜，等．HPLC法檢測中藥洗發(fā)水中何首烏二苯乙烯苷的含量[J]．應(yīng)用化工，2013，42（2）：380－382．

[5]高延甲，王 ?。瓾PLC法測定酒萸肉中馬錢苷含量[J]．齊魯藥事，2009，28（11）：657－659．

[6]周琴妹 ．降壓益腎顆粒的提取工藝考察[J]．中國醫(yī)師，2008，11（24）：1 437－1 438．

Preparation of Com pound Yibazhen O rally Disintegrating Tab lets

Wu Chuanling，Zhang Shixiong，Peng Qin
（School of Pharmacy，Chengdu Medical College，Chengdu，Sichuan，China 610083）

Ob jective To optimize the preparation technology of Compound Yibazhen Orally Disintegrating Tablets，and to evaluate its quality．M ethods The orthogonal test was used to optimize Compound Yibazhen Orally Disintegrating Tablets．The tablet disintegration time and taste were evaluated to determine the optimal prescription．Direct powder tableting method was used．And in vitro disintegration time and dissolution was investigated as quality evaluation index．Resu lts In vitro disintegration time of the optimal prescription was 34 s，the oral disintegration time was 32 s．Within 3 min，the in vitro dissolution was up to 85%．Conclusion Excellent Compound Yibazhen Orally Disintegrating Tablets can be prepared successfully using this method．

Compound Yibazhen；Orally Disintegrating Tablets；quality evaluation；preparation technology

TQ 461；R944．4

A

1006－4931(2016)06－0037－03

2015－08－05)