注射用蘭索拉唑治療應(yīng)激性潰瘍所致上消化道出血安全性研究

丁阿亮，于棟偉

（江蘇省蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 蘇州 215101）

注射用蘭索拉唑治療應(yīng)激性潰瘍所致上消化道出血安全性研究

丁阿亮，于棟偉

（江蘇省蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 蘇州 215101）

目的 探討注射用蘭索拉唑治療應(yīng)激性潰瘍所致上消化道出血的安全性。方法 回顧性觀察醫(yī)院外科應(yīng)用注射用蘭索拉唑治療應(yīng)激性潰瘍所致上消化道出血患者67例，對(duì)該類患者經(jīng)靜脈內(nèi)應(yīng)用蘭索拉唑治療，每次30 mg，每日2次(最多7 d)。研究以出血停止為目標(biāo)，記錄相關(guān)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。結(jié)果 對(duì)67例患者應(yīng)用注射用蘭索拉唑安全可靠，期間無不良事件發(fā)生。結(jié)論 67例患者回顧性觀察表明，對(duì)因應(yīng)激性潰瘍所導(dǎo)致的上消化道出血，每日2次應(yīng)用注射用蘭索拉唑治療，安全性滿意。

注射用蘭索拉唑；應(yīng)激性潰瘍；安全性

近50年來，上消化道出血死亡率保持在5%～10%[1]。消化性潰瘍是導(dǎo)致該病的主要原因，占總發(fā)病的50%左右[2]。應(yīng)激性潰瘍出血一般指重度顱腦損傷后食道、胃和十二指腸的急性出血性黏膜糜爛和出血，也常見于其他嚴(yán)重創(chuàng)傷（包括燒傷）、重大手術(shù)，及全身化膿性感染、長(zhǎng)期低血壓、休克，慢性功能衰竭和其他慢性重癥患者，也能見于服用水楊酸制劑、急性酒精中毒、大量或長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素的患者。

潰瘍出血的藥物治療以保持胃內(nèi)pH在蛋白酶水解活性被激活范圍之上為基礎(chǔ)[3]，當(dāng)胃液pH提升至4時(shí)，胃液中脂肪水解活性幾乎消除，非口服應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑較組胺H2－拮抗劑有更好的療效[3－5]，注射用蘭索拉唑是當(dāng)前抑制胃酸最有效的靜脈用藥物，故在臨床實(shí)踐中進(jìn)行回顧性研究以探討其安全性很有必要。本研究的基本目的是評(píng)估注射用蘭索拉唑應(yīng)用于因應(yīng)激性潰瘍所致上消化道出血患者的安全性，高級(jí)目標(biāo)是評(píng)估基于癥狀體征、肝功能異常及前述治療目的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡不低于65歲；嚴(yán)重創(chuàng)傷（顱腦外傷、燒傷、腹部復(fù)雜或困難手術(shù)等）；合并休克或持續(xù)性低血壓；嚴(yán)重全身感染；并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）、機(jī)械通氣長(zhǎng)于3 d；重度黃疸；合并凝血機(jī)制障礙；長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸外營(yíng)養(yǎng)；1年內(nèi)有潰瘍病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)生上消化道出血；曾行胃切除及胃腸吻合術(shù)；既往消化性潰瘍未愈合；嚴(yán)重肝腎功能不全或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）／天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）／堿性磷酸酶（ALP）大于正常上限2倍；血尿素氮（BUN）＞40mg／dL或血肌酐（SCr）＞2mg／dL；妊娠、哺乳期婦女，或有懷孕意愿的育齡期女性；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；對(duì)蘭索拉唑等質(zhì)子泵抑制劑過敏；患有胃腸道惡性腫瘤。

病例選擇：選擇2012年10月至2014年10月醫(yī)院外科手術(shù)和非手術(shù)應(yīng)激性潰瘍所致上消化道出血患者67例。患者病史情況見表1。

表2 患者一般資料

表1 患者病史情況[例(%)，n＝67]

1．2 用藥方法

符合納入條件的患者應(yīng)用注射用蘭索拉唑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)為20140602，規(guī)格為每支30mg）30mg，配入0．9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，每日 2次靜脈滴注，也可用 0．9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖液20mL稀釋緩慢靜脈注射，均不超過7 d，或出血停止后停藥。

1．3 研究步驟

進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)檢查，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能等；測(cè)量血壓以確定其血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。常規(guī)胃鏡檢查以確認(rèn)出血原因，進(jìn)行安全性評(píng)估。監(jiān)測(cè)每日血紅蛋白(Hb)值，生命體征及血生化均在治療最后1天再次測(cè)量，隨時(shí)記錄用藥過程中主客觀指標(biāo)的變化。

記錄嚴(yán)重不良事件，包括死亡、危及生命、需延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致永久的或顯著的身體殘疾以及功能障礙，需進(jìn)行積極的有針對(duì)性的處理以預(yù)防這些事件發(fā)生或告知患者危險(xiǎn)。所有嚴(yán)重不良事件均在24 h內(nèi)上報(bào)，并在監(jiān)測(cè)醫(yī)生的幫助下，填寫特殊的調(diào)查報(bào)告單。

1．4 安全性分析

所有不良事件均列表，并說明這些不良事件與注射用蘭索拉唑是否相關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度。

2 結(jié)果

2．1 一般資料及生命體征

本研究結(jié)果顯示，患者多為男性，共41例（61．19%），平均年齡為57．8歲，平均體重指數(shù)(BMI)為23．2 kg／m2，血壓在研究過程中未發(fā)生變化。見表2和表3。

2．2 實(shí)驗(yàn)室檢查

注射用蘭索拉唑的治療過程中，在1個(gè)蘭索拉唑注射治療周期內(nèi)肝功能未改變；而腎功能有不同程度的改善，如SCr從平均37．9 mg／dL降至35．4 mg／dL，BUN從平均1．2mg／dL降至1．1mg／dL。見表4。本研究中，43例患者給予蘭索拉唑靜脈滴注和19例給予靜脈緩慢注射（靜脈入壺），5例患者將兩者結(jié)合。在整個(gè)研究過程中，未出現(xiàn)可能與蘭索拉唑注射相關(guān)的不良事件。

表3 患者基本生命體征變化

表4 患者血液生化學(xué)指標(biāo)變化

3 討論

上消化道出血的死亡率受發(fā)病年齡和其并發(fā)疾病影響，而這兩者亦是導(dǎo)致死亡的重要潛在因素。出血患者通常不是死于出血本身，而是因其他疾病所致的機(jī)體失代償[6]。通常情況下，上消化道出血的直接原因包括是否存在食管－胃底靜脈曲張。通過21份隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告的數(shù)據(jù)，經(jīng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析比較2 915例患者，結(jié)果表明，質(zhì)子泵抑制劑治療可降低再出血發(fā)生率（相對(duì)危險(xiǎn)度 OR＝0．46，95%CI＝0．33～0．64）和潰瘍出血外科手術(shù)干預(yù)率（OR＝0．59，95%CI＝0．46～0．76），但不降低死亡率（OR＝1．11，95%CI＝0．79～1．57）[7]。

Leontiadis等[8]報(bào)道，與皮膚和血管損傷不同，在胃黏膜出血的初期止血過程中，血小板聚集所起作用相當(dāng)小，胃出血的控制由與凝血系統(tǒng)基本過程相關(guān)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)，藥物抑制產(chǎn)酸越強(qiáng)，其止血效果越好。質(zhì)子泵抑制劑提高pH至約6．9，而治療理想目標(biāo)是將pH保持在6以上，此促凝過程是最佳的，所形成的血小板凝聚是穩(wěn)定的，止血的成功與否有賴于對(duì)胃內(nèi)容物pH的控制。多項(xiàng)研究顯示，當(dāng)胃內(nèi)pH較低時(shí)，血小板聚集功能受損且胃蛋白酶的水解被激活，這些都能破壞血小板聚集[9－10]。

一項(xiàng)對(duì)超過2 500例急性上消化道出血患者應(yīng)用H2受體拮抗劑治療的27項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析表明，該類藥物可降低再出血率、手術(shù)率及死亡率，分別達(dá)10%，20%，30%[11]，尤其是對(duì)那些伴有胃潰瘍者。一項(xiàng)比較質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑的薈萃分析中，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑比H2受體拮抗劑可明顯縮短出血持續(xù)時(shí)間和降低復(fù)發(fā)頻率；外科手術(shù)率和死亡率比較，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只是顯示優(yōu)勢(shì)更趨向于質(zhì)子泵抑制劑[12]。

上消化道潰瘍出血的患者，黏膜纖溶酶活性增強(qiáng)。抑酸治療可減少這些已經(jīng)增強(qiáng)的活性，從而根本地減少消化性潰瘍出血[13]。作為新產(chǎn)品上市后的調(diào)查報(bào)告顯示，注射用蘭索拉唑能使10%上消化道出血患者1 d內(nèi)止血，3 d內(nèi)止血達(dá)到83%，而用藥7 d后止血達(dá)99．7%，說明注射用蘭索拉唑能快速止血，亦表明蘭索拉唑在需要快速制酸時(shí)可能有用，如用于緊急狀態(tài)時(shí)止血。另一項(xiàng)針對(duì)上消化道出血患者靜脈1日2次應(yīng)用蘭索拉唑30mg共7 d的初步研究顯示，18例上消化道出血患者中的16例（88．89%）出血3 d內(nèi)得到控制[14]。

2004年11月1份有24個(gè)研究組、共4 373例患者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑治療消化性潰瘍出血有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，質(zhì)子泵抑制劑治療不能降低死亡率（OR＝1．01），但能顯著降低再出血發(fā)生率（OR＝0．49，95%CI＝0．37～0．65）和 手 術(shù) 干 預(yù) 率（OR＝0．61，95%CI＝0．48～0．78）。來自亞洲的試驗(yàn)報(bào)告則認(rèn)為，質(zhì)子泵抑制劑治療明顯降低死亡率（OR＝0．35，95%CI＝0．16～0．74），且包括有活動(dòng)性出血或無顯性出血患者（OR＝0．53，95%CI＝0．31～0．91）[15]。這一薈萃分析是之前分析的延續(xù)，有超過50%的患者結(jié)論相同。

同時(shí)，本研究中對(duì)血紅蛋白也進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在應(yīng)用注射用蘭索拉唑的治療過程中，Hb水平上升。如果以Hb水平9．9 g／dL為基準(zhǔn)，治療后可升至10．9 g／dL?？梢?，無論是臨床還是實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)用蘭索拉唑治療后，不再發(fā)生上消化道出血。在另一些研究中，低Hb水平是再出血的預(yù)測(cè)因子之一[16]，幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)該項(xiàng)研究也進(jìn)行了檢驗(yàn)。使用蘭索拉唑7 d不影響肝功能，腎功能指標(biāo)在治療過程中略有升高，而這些條件均符合上消化道出血的止血水平。

綜上所述，本研究中67例由應(yīng)激性潰瘍所致的上消化道出血患者經(jīng)內(nèi)鏡觀察結(jié)果表明，靜脈內(nèi)1 d 2次應(yīng)用蘭索拉唑治療，患者耐受性良好且療效滿意。作者簡(jiǎn)介：丁阿亮（1981－），男，江蘇鹽城人，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)橹匕Y醫(yī)學(xué)，（電子信箱）441474088＠qq．com；于棟偉（1967－），男，江蘇丹陽(yáng)人，大學(xué)本科，主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)、藥事管理，本文通訊作者，（電子信箱）yaw1120＠sina．com。

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R969.4；R975+.7

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1006-4931(2016)06-0023-03

2015－08－16)