雄黃、益髓解毒方治療低中危骨髓增生異常綜合征23例*

楊紅蓉 于 斌 韓俊麗 肖 晶 李新鵬 賈 古 侯鴻燕 劉品莉 郭培京 張 娜

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【臨床研究】

雄黃、益髓解毒方治療低中危骨髓增生異常綜合征23例*

楊紅蓉 于 斌 韓俊麗 肖 晶 李新鵬 賈 古 侯鴻燕 劉品莉 郭培京 張 娜△

目的 觀察雄黃、益髓解毒方病證結合治療低、中危-1骨髓增生異常綜合征臨床療效及安全性。方法 將23例MDS患者，根據危度分層辨病予不同劑量水飛雄黃(低危組：10 mg/kg/d；中危-1組：15 mg/kg/d)分裝膠囊2粒。1粒1次，日2次口服，療程6個月。同時辨證服用益髓解毒方。檢測治療前后外周血白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT) 計數、T細胞亞群(CD4+、CD8+)數值，并評價其療效；比較RCUD、RCMD、RAEB-1不同分型療效、按國際預后積分系統(IPSS)低危、中危-1組療效；治療前后疾病危度分層劃分例數。結果 23例患者治療前后WBC、PLT 比較，差異無統計學意義(P>0.05)，Hb治療前后比較差異有統計學意義(P<0.01)；治療前后T細胞亞群(CD4+、CD8+)比較差異有統計學意義(P<0.05)；RCUD、RCMD、RAEB-1不同分型患者療效比較差異無統計學意義(P>0.05)；低危、中危-1組療效比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療前后危度分層劃分例數比較差異有統計學意義(P<0.05)。安全性觀察：血砷濃度波動于10.3～21.6 ng/mL，無不良反應。結論 雄黃、益髓解毒方病證結合治療MDS，對骨髓紅系作用確切，可減低危度等級，延緩疾病進展，調節(jié)細胞免疫，安全有效。

髓毒勞；骨髓增生異常綜合征；低危、中危-1組；雄黃；益髓解毒方；中醫(yī)藥療法

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組克隆性造血干細胞疾病，其特征為血細胞減少，髓系細胞一系或多系病態(tài)造血，無效造血及高風險向白血病轉化。任何年齡的男、女均可發(fā)病，約80%患者大于60歲。2012年中國專家共識指出[1]：MDS的治療應根據國際預后積分系統(IPSS)積分分型治療。低危、中危-1組主要包括成分血輸注、促造血、生物反應調節(jié)劑、表觀遺傳學藥物治療；中危-2、高危組主要是改善生活質量、采用去甲基化藥物、化療、造血干細胞移植，但無論哪一種方法都尚無滿意的療效。筆者以雄黃、自擬益髓解毒方病癥結合治療低危、中危-1骨髓增生異常綜合征23例，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—2015年9月在山西省中醫(yī)院住院及門診治療的患者23例。其中男性12例，女性11例，年齡41～73歲，平均(56.3±13.7)歲。難治性血細胞減少伴單系病態(tài)造血(RCUD)4例，難治性血細胞減少伴多系病態(tài)造血(RCMD)15例，難治性貧血伴原始細胞增多-1型(RAEB-1)4例。根據IPSS積分系統分組，低危患者6例，中危-1患者17例。

1.2 標準

1.2.1 診斷分型標準 臨床診斷及IPSS分組均符合WHO(2008)骨髓增生異常綜合征診斷標準[2]；符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》(2007年，第三版)[3]。

1.2.2 納入標準 凡是年齡在18周歲以上，符合上述西醫(yī)診斷標準；自愿接受治療，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并嚴重心肺疾患、嚴重肝腎功能不全、嚴重代謝性疾病及其他惡性腫瘤；妊娠期或哺乳期患者；對雄黃有嚴重不良反應，不能堅持服藥者；治療未能連續(xù)者；正在接受其他細胞毒藥物、去甲基化藥物、免疫抑制劑等對本病治療方案存在干預者；正在參加其它臨床試驗的患者。

1.3 治療方法 辨病予水飛雄黃(低危組：10 mg/kg/d；中危-1組：15 mg/kg/d)分裝膠囊2粒，每次1粒，每日2次口服，6個月后評價療效。同時辨證施治服自擬益髓解毒方?；痉饺缦拢狐S芪30 g，沙參15 g，天冬15 g，女貞子15 g，黃精15 g，生地黃、熟地黃各10 g，當歸10 g，升麻10 g，鱉甲(先煎)15 g，全蝎3 g，蜈蚣1條，浙貝母15 g，炙甘草3 g等。每日1劑，水煎服。隨癥加減：高熱者加生石膏(先煎)30～60 g，金銀花15～20 g，牡丹皮15～20 g，玄參10～20 g，連翹10～15 g；出血者加水牛角絲(先煎)30～60 g，白茅根15～30 g，紫草10～20 g；口干、便干者加知母15～30 g，白芍10～15 g。必要時對癥支持治療：輸注懸浮紅細胞、機采血小板、注射粒細胞集落刺激因子、抗細菌、抗真菌等治療。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 外周血白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)計數 治療前后采用美國culter-750血細胞分析儀測定。

1.4.2 T細胞亞群(CD4+、CD8+)數值 治療前后采用 Beckman Coulter FC 500流式細胞儀檢測。

1.4.3 RCUD、RCMD、RAEB-1不同分型患者療效。

1.4.4 按國際預后積分系統(IPSS)低危、中危-1組不同危度分層患者療效。

1.4.5 23例患者治療前后疾病危度分層劃分例數比較。

1.5 療效判定標準 療效評價標準按照2006年MDS國際工作組療效標準[4]。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(MCR)伴血液學進步(HI)、穩(wěn)定和失敗。達到CR、PR、MCR伴HI為治療有效；穩(wěn)定和失敗者為治療無效。完全緩解(CR)：外周血ANC≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，骨髓中原始細胞≤5%；部分緩解(PR)：骨髓中原始細胞為5%～20%，外周血標準同CR；未緩解(NR)：骨髓中原始細胞≥20%。

1.6 安全性檢測 觀察皮膚色素沉著、監(jiān)測尿便常規(guī)、肝腎功、心電圖、血砷濃度(北京大學公衛(wèi)學院中心儀器室，測試方法：ICP-MS)。

2 結果

2.1 治療前后外周血WBC、Hb、PLT比較 23例患者治療前后WBC、PLT 比較，差異無統計學意義(P>0.05)，Hb治療前后比較差異具有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 23例MDS 患者治療前后外周血細胞比較 (例，

2.2 治療前后T細胞亞群(CD4+、CD8+)值比較 23例患者治療前后T細胞亞群(CD4+、CD8+)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 23例MDS患者治療前后CD4+、CD8+值比較 (例，

2.3 RCUD、RCMD、RAEB-1不同分型療效比較 23例MDS患者不同分型療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 23例MDS 患者不同分型療效比較 (例，%)

2.4 按國際預后積分系統(IPSS) 低危、中危-1組不同危度分層患者療效比較 23例MDS患者低危、中危-1組療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 23例MDS低危、中危-1組不同危度分層患者療效比較 (例，%)

2.5 治療前后疾病危度分層劃分例數比較 23例MDS患者治療前后危度分層劃分例數比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 23例MDS患者治療前后疾病危度分層劃分例數比較 (例，%)

2.6 安全性觀察 患者血砷濃度波動于10.3～21.6 ng/mL，未觀察到明顯皮膚色素沉著，治療后尿、便常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常，無不良反應及不良事件發(fā)生。

3 討論

MDS是一組血細胞質、量異常、高風險進展，為急性髓系白血病的惡性克隆性造血干細胞疾病，臨床表現以貧血、出血、發(fā)熱為主，屬中醫(yī)學“髓毒勞”范疇?！八琛贝聿∥?，“毒”代表病性，“勞”代表病狀?！饵S帝內經》：“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”?；颊呦忍旆A賦不足、后天失養(yǎng)，正虛邪入或盛邪入侵，邪氣毒力峻猛，迅速地消鑠人體精血津液，使正氣衰竭致病。其病機為正虛邪實，邪實為本，正氣虛損為標，以氣陰兩虛最為關鍵。

《儒門事親》：“先論攻其邪，邪去則元氣自復也”?！夺t(yī)學啟蒙匯編》：“去其所害，氣血自生”。本病治療注重祛邪，控制邪毒蔓延，保存機體正氣。《醫(yī)學正傳》：“大毒之病，必用大毒之藥以攻之。”雄黃辛、溫、有毒，歸肝、大腸經，主含二硫化二砷、四硫化四砷[5，6]，辨病口服雄黃當屬“以毒攻毒”范疇。眾多臨床研究也提示：單味雄黃或含雄黃復方制劑治療MDS、急慢性白血病有效[7～10]。其藥理研究也顯示：一定劑量砷劑濃度下有去甲基化[11]、誘導腫瘤細胞凋亡[12～14]、抑制細胞DNA合成、增強細胞免疫功能等[5]作用。因此口服雄黃是通過多種因素發(fā)揮其抗腫瘤作用，從而誘導MDS異常造血克隆分化，恢復正常造血[15，16]。 自擬益髓解毒方具有氣陰雙補、益髓解毒功效。方中黃芪、沙參、天冬、女貞子、黃精、生地黃、熟地黃益氣養(yǎng)陰、補腎填精；雄黃、升麻、鱉甲、當歸、炙甘草取升麻鱉甲湯之意益髓解毒。升麻鱉甲湯為《金匱要略》治療陰陽毒的著名方劑，其聯合小劑量化療治療白血病可減毒增效，理論依據為“伏毒”學說[17，18]。全蝎、蜈蚣為解毒散結、熄風止痙藥；浙貝母具清熱化痰，開郁散結功效，臨床及藥理研究有抗白血病效應[19～21]。

觀察結果也表明：23例患者治療后血紅蛋白上升明顯，有統計學意義，WBC、PLT治療后改善，無統計學意義，顯示雄黃、益髓解毒方病證結合對骨髓紅系作用明顯；治療后CD4+上升明顯，CD8+下降明顯，提示本方案可調節(jié)細胞免疫；治療后RCUD、RCMD、RAEB-1不同分型患者療效差異無統計學意義，低危、中危-1組療效比較差異無統計學意義，說明病證結合對MDS不同類型療效、不同危度分層療效無明顯差異；23例MDS患者治療前后疾病危度分層劃分例數比較，差異有統計學意義，說明本療法可降低MDS危度分層等級，延緩疾病進展。正常人全血砷水平<5.0μg/L[22]，本試驗中患者血砷濃度較正常人群高，但未出現明顯毒副作用。有學者治療白血病雄黃用量1～10 g不等，未發(fā)現患者中毒，認為惡性血液病患者對砷耐受性較大， 且藥以病為“的”，故未出現中毒[23]。

雄黃、益髓解毒方病證結合治療MDS，對骨髓紅系作用確切，可減低危度等級，延緩疾病進展，調節(jié)細胞免疫，且安全。

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山西省衛(wèi)生計生委科研課題(No.2015081)

山西省中醫(yī)院血液科(太原 030012)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.020

1003-8914(2016)-24-3581-03