前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

夏中友 李云祥 張 萌 范 俊 伍 季

南充市中心醫(yī)院泌尿外科（四川南充 637000）

·短篇報(bào)道·

前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

夏中友 李云祥 張 萌 范 俊 伍 季*

南充市中心醫(yī)院泌尿外科（四川南充 637000）

前列腺小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of prostate, SCPCa）又叫神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌，其為罕見惡性腫瘤，進(jìn)展快，早期易轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。檢索Pubmed、萬方及中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，全世界近20年關(guān)于前列腺小細(xì)胞癌報(bào)到不足400例,而國內(nèi)報(bào)到不足40例，且大部分前列腺小細(xì)胞癌常與前列腺腺癌混合存在，完全性前列腺小細(xì)胞癌不足2%[1]。2015年我院收治1例完全性前列腺小細(xì)胞癌，現(xiàn)報(bào)到如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，了解該病的臨床、病理特征，以及目前的治療方式，從而提高對(duì)該病的全面認(rèn)識(shí)。

病例報(bào)告

患者男性，73歲，因排尿困難4月，加重1月于2015年2月1日入院。既往患者在我院普外科診斷為左側(cè)腹股溝小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，未進(jìn)一步治療。查體：一般情況可，生命特征平穩(wěn)。直腸指檢前列腺左側(cè)葉可觸及大小約3cm×4cm包塊，質(zhì)地較硬，固定，表面不光滑，指套退出無染血。左側(cè)腹股溝區(qū)可見一長(zhǎng)約15cm手術(shù)瘢痕。血清前列腺特異性抗原（PSA）3.1 ng/mL，游離前列腺特異性抗原（fPSA） 0.39 ng/mL。B超示前列腺回聲不均質(zhì)，CT示前列腺癌盆腔、盆壁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腰5椎體轉(zhuǎn)移，ECT示腰5椎體處骨骼異常放射性濃聚改變，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤可能。遂經(jīng)直腸穿刺活檢。穿刺病檢示：完全性前列腺小細(xì)胞癌。免疫組織化學(xué)染色示：神經(jīng)特異性希醇酶（neuron-specifi c enlolase, NSE）（+）、突觸素（synptophysin, Syn）（+）、CD56（+）、嗜鉻蛋白A（CgA）（+）。結(jié)合患者上述輔助檢查，目前患者存在盆腔多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移。復(fù)習(xí)相關(guān)類似病例，建議同時(shí)行放化療。但患者拒絕行放射治療，遂給予EP方案（依托泊苷+順鉑）化療：依托泊苷100mg靜滴，連續(xù)3d，順鉑80mg靜滴，化療第1天給藥，21～28d為1個(gè)周期，連續(xù)3個(gè)周期。2015年6月因咳嗽咳痰就診于我院，復(fù)查CT見肺部轉(zhuǎn)移，于2015年8月隨訪因多器官轉(zhuǎn)移死亡，病理切片見圖1。

討 論

小細(xì)胞癌常發(fā)生于肺部，前列腺為肺外小細(xì)胞癌好發(fā)部位，約占全部肺外小細(xì)胞癌的3%，而前列腺小細(xì)胞癌在前列腺癌總數(shù)中不足1%[2]。作為特殊類型前列腺癌，不能用常規(guī)的Gleason分級(jí)法。前列腺小細(xì)胞癌形態(tài)結(jié)構(gòu)類似于同名的肺小細(xì)胞癌，主要分為單純性和混合型兩類，混合型前列腺小細(xì)胞癌發(fā)病率約50%[3]。Wenk等[4]在1977年首次報(bào)道了前列腺小細(xì)胞癌，大多數(shù)在診斷時(shí)已經(jīng)處于晚期。關(guān)于前列腺小細(xì)胞癌起源存在爭(zhēng)議，目前存在三種假說：（1）前列腺腺癌接受大劑量激素阻斷治療后，傳統(tǒng)的腺泡細(xì)胞沿神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞系分化所致；（2）正常前列腺細(xì)胞或多能上皮細(xì)胞惡變；（3）直接起源于多能干細(xì)胞。后兩者假說解釋了在前列腺小細(xì)胞癌中PSA水平并未升高[3]。而對(duì)于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者認(rèn)為可能與ERG基因的重排；AURK4及MYCN基因的過度表達(dá)及擴(kuò)增；Rb基因缺失；P13K、Akt、β-catentin基因滅活；EZH2基因上調(diào)及P53信號(hào)途徑失活等眾多因素相關(guān)，但發(fā)病主要原因仍處于研究階段[5]。

圖1 前列腺穿刺病理切片（×100）注：癌細(xì)胞呈小圓形，胞質(zhì)少，幾近裸核，核深染

前列腺小細(xì)胞癌發(fā)病年齡在61～70歲[6]，早期缺乏特異性臨床癥狀，國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道大部分患者初次就診主要以下尿路梗阻癥狀為主，或伴有血尿、會(huì)陰部不適，以及肺、肝臟、骨等轉(zhuǎn)移病灶所致癥狀。極少數(shù)患者出現(xiàn)副癌綜合征及Cushing綜合征。B超及CT檢查提示前列腺局部回聲不均質(zhì)。由于SCPCa癥狀類似良性前列腺增生癥，因此，臨床上易出現(xiàn)誤診或漏診。有研究發(fā)現(xiàn)活檢組織中前列腺小細(xì)胞癌占前列腺癌的1%，而尸檢報(bào)告中這一比例達(dá)到10%～20%[7]。PSA 由前列腺腺泡及導(dǎo)管上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，當(dāng)前列腺腺泡被破壞后， 上皮細(xì)胞分泌的PSA就釋放入血，導(dǎo)致血清PSA升高。而前列腺SCPCa無腺泡結(jié)構(gòu)破壞，所以血清PSA水平通常處于正常水平，即使廣泛轉(zhuǎn)移PSA也很少升高[8]。因此，使用PSA予以鑒別SCPCa可能性較小。對(duì)于非泌尿外科醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，也是導(dǎo)致漏診的一個(gè)原因，如本例患者最初因左側(cè)腹股溝包塊就診于我院普外科，且術(shù)后病檢提示小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，但未考慮前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)合目前國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，SCPCa主要靠組織病理學(xué)確診。

SCPCa在病理結(jié)構(gòu)上主要表現(xiàn)：細(xì)胞呈片狀、巢狀分布，細(xì)胞小圓形，胞質(zhì)少，幾乎為裸核，核深染，核仁不清楚，核分裂象存在，伴凝固性壞死。免疫組織化學(xué)是用于診斷前列腺小細(xì)胞癌最主要的方法，最典型的染色標(biāo)記物示NSE、ChrA、TTF-1、CD56和Syn，文獻(xiàn)報(bào)道SCPCa中以上五種指標(biāo)陽性表達(dá)率分別為85%，80%，83%，92%和85%[9]，少數(shù)患者可出現(xiàn)PSA、PSAP、PSMA陽性。本例患者免疫組化染色結(jié)較典型。伴有副癌綜合征的患者可出現(xiàn)ACTH、降鈣素及甲狀旁腺激素升高。也有文獻(xiàn)報(bào)道，將VEGF及TGF-A納入了診斷指標(biāo)[10]。但未分化小細(xì)胞癌缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌特征。

治療上，由于前列腺小細(xì)胞癌惡性程度極高，進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早，且目前報(bào)道病例有限，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床上多參照小細(xì)胞肺癌治療方案，采用手術(shù)、化療及放療為主的多學(xué)科綜合治療。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于局限及早期病灶，根治性手術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，考慮到小細(xì)胞癌易局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，術(shù)后可結(jié)合化療，對(duì)于術(shù)后病檢切緣陽性或pT3a的患者，應(yīng)予以放射治療[11]。Tamas等[12]對(duì)16例局限混合型小細(xì)胞癌行前列腺根治性切除術(shù)，術(shù)后結(jié)合放化療，患者無瘤生存時(shí)間達(dá)到了46個(gè)月。但大部分患者就診時(shí)已處于晚期，存在肺、肝、骨及淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移，失去了根治性治療機(jī)會(huì)，放化療成為該部分病人主要治療方式。目前化療主要采用順鉑聯(lián)合依托泊苷，但現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道卡鉑分別與托泊苷或紫杉醇可以替代以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案[13]。經(jīng)過化療后部分患者出現(xiàn)臨床癥狀緩解，尤其是下尿路梗阻癥狀，但大多數(shù)患者對(duì)化療不敏感，臨床癥狀改善不佳，必要時(shí)可行TURP術(shù)解除尿路梗阻。放射治療常規(guī)計(jì)量為45～55Gy（1.8Gy/d），需根據(jù)前列腺體積調(diào)整，文獻(xiàn)報(bào)道的最高治療量達(dá)到73Gy[14]。晚期患者也可以行粒子植入術(shù)，但效果不佳，平均生存期為5～17個(gè)月[15]。蔣銀鋒等[16]診斷的1例晚期混合型前列腺小細(xì)胞癌行粒子植入治療，雖然術(shù)后生活質(zhì)量較治療前明顯改善，但患者術(shù)后7個(gè)月后因多器官轉(zhuǎn)移死亡。前列腺腺癌由于與SCPCa組織學(xué)上存在較大差異，故治療上同樣存在較大差異。對(duì)于混合型SCPCa需聯(lián)合雄激素去勢(shì)治療，但由于在激素阻斷治療時(shí)易出現(xiàn)前列腺細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌分化，故國內(nèi)外研究者建議去勢(shì)治療前予以化療[13]。

預(yù)期壽命往往是評(píng)價(jià)治療效果的重要因素，由于SCPCa疾病特點(diǎn)，患者中位生存時(shí)間仍較短，平均在8～15個(gè)月。長(zhǎng)期生存的案例罕見，沈志遠(yuǎn)等[17]使用高強(qiáng)度聚焦超聲+激素去勢(shì)治療混合型SCPCa 1例，其生存期達(dá)到了7年。臨床治療中高強(qiáng)度聚焦超聲治療可作為選擇，而對(duì)于疾病早期診斷及采取多學(xué)科的綜合治療仍然是目前治療SCPCa主要的也是最為有效的方法。而且隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，相信在以后前列腺小細(xì)胞癌在基因治療上將會(huì)有更多突破。

前列腺腫瘤; 癌, 小細(xì)胞; 預(yù)后

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（2016-07-28收稿）

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*通訊作者，E-mail: wuji2168@ sina.com

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.013