麥粒灸對阿霉素心肌毒性心臟保護(hù)作用的臨床研究*

陳 昊,王 艷,談曉東,3,胡軒銘,顧一煌△

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023;2.南京市紅十字醫(yī)院,江蘇 南京 210001;3.無錫市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 無錫 214071)

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麥粒灸對阿霉素心肌毒性心臟保護(hù)作用的臨床研究*

陳 昊1,王 艷2,談曉東1,3,胡軒銘2,顧一煌1△

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023;2.南京市紅十字醫(yī)院,江蘇 南京 210001;3.無錫市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 無錫 214071)

目的：觀察麥粒灸對阿霉素心肌毒性的心臟保護(hù)作用。方法：將收治的乳腺癌患者68例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組兩組，試驗(yàn)組采用麥粒灸聯(lián)合FAC化療方案治療，對照組僅采用FAC化療方案。兩組均經(jīng)6個周期的化療，分別觀察兩組發(fā)生心功能指標(biāo)心肌激酶同工酶(CK-MB)，心肌肌鈣蛋白(cTnl)和利鈉肽(BNP)及心電圖出現(xiàn)異常的時間及例數(shù)。治療結(jié)束后，經(jīng)COX比例風(fēng)險回歸模型分析兩組出現(xiàn)心臟毒性的風(fēng)險。結(jié)果：試驗(yàn)組相對于對照組心功能指標(biāo)異常的相對危險度RR為0.53(95%CI:0.312-0.901)。試驗(yàn)組相對于對照組心電圖的相對危險度RR為0.341(95%CI:0.197-0.592)。結(jié)論：麥粒灸可以降低阿霉素化療方案引起的心肌毒性的風(fēng)險，可以在臨床作為輔助方案配合含有阿霉素的化療。

麥粒灸;阿霉素;心肌毒性;臨床研究

阿霉素(DOX)是蒽環(huán)類化療藥物，具有抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)的特點(diǎn)，臨床上廣泛應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤。但是在治療同時，DOX隨量增加會引起慢性心肌毒性，導(dǎo)致不可逆的心肌損傷，最終可發(fā)生擴(kuò)張性心肌病及充血性心力衰竭[1-2]。這一副作用大大限制了該高效抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用。有報道統(tǒng)計(jì)，DOX的慢性心肌毒性發(fā)生率超過了20%[3]。目前對于DOX的心肌毒性的機(jī)理，尚不完全清楚，現(xiàn)有研究表明，DOX所致的心肌毒性很可能與DOX引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)：DOX螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，尤其是羥自由基的生成，可產(chǎn)生大量活性氧(ROS)，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷[7-8]。應(yīng)用ROS清除劑NAC，可以在阻斷DOX促進(jìn)ROS生成的同時，保護(hù)H9c2心肌細(xì)胞對抗DOX的心肌毒性，提示氧化應(yīng)激與DOX的心肌毒性密切相關(guān)[9]。隨著中醫(yī)藥的迅速發(fā)展，近年來，國外醫(yī)療機(jī)構(gòu)將目光投向傳統(tǒng)的中醫(yī)藥領(lǐng)域，對使用針灸的方法改善癌癥患者腫瘤治療引起的副反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。當(dāng)前有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，艾灸可以通過提升細(xì)胞內(nèi)SOD的活性，提高細(xì)胞抗氧化能力，抑制化療藥物的副作用[10-11]。本研究通過麥粒灸的方法，觀察麥粒灸對阿霉素化療導(dǎo)致的心臟毒性的影響，探討麥粒灸對阿霉素心肌毒性的心臟保護(hù)作用，為臨床阿霉素的合理安全應(yīng)用，提供新方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究共納入本院收治的乳腺癌患者68例(均為女性)，均經(jīng)病理檢查明確診斷，年齡最小的45歲，最大的67歲，平均年齡(54±5.91)歲，病程最短6個月，最長18個月，中位病程時間10(5.5)個月，68例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組兩組。兩組患者在年齡、病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。入組檢查，兩組患者心功能指標(biāo)心肌激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白(cTnl)和利鈉肽(BNP)均無異常，兩組可比性較好,具體見表1。

表1 兩組基本信息比較

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法

研究采用隨機(jī)對照單盲設(shè)計(jì)方法。將68例患者按入院順序編號，由第一作者用SPSS19.0軟件形成隨機(jī)分配序列，將分配方案裝入不透光的信封交與負(fù)責(zé)患者納入的醫(yī)師。再由專人根據(jù)信封中的分組給予相應(yīng)的治療。所有數(shù)據(jù)收集及分析均由專人獨(dú)立完成。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合乳腺癌病理診斷，年齡在18～70歲之間，意識清晰，能夠正常和醫(yī)師交流，并自愿簽訂知情同意書，參與本研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

伴隨心臟疾患的患者；入院前兩周內(nèi)服用可能影響心臟各項(xiàng)功能藥物的患者；入院前兩周內(nèi)接受過針灸治療的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

研究過程中發(fā)現(xiàn)患者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，或者符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者；研究過程中，患者違反治療方案，自行使用對試驗(yàn)結(jié)果有影響的藥物或者干預(yù)的患者。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

患者未能完成全部的治療及隨訪，患者在研究過程中因任何原因要求退出試驗(yàn)者。

1.7 中止標(biāo)準(zhǔn)

患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；患者死亡以及經(jīng)研究人員討論判定不能夠繼續(xù)進(jìn)行研究的患者。

2 治療方法

兩組患者均接受規(guī)范的FAC化療方案：給予5-氟尿嘧啶500 mg/m2(天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020959，生產(chǎn)批號1508291)、鹽酸阿霉素500 mg/m2(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021980，生產(chǎn)批號：131108)、環(huán)磷酰胺500 mg/m2(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32020857，生產(chǎn)批號:15122925)聯(lián)用的方案。21天為1個周期，共6個周期[12-13]。兩組患者治療過程中出現(xiàn)心肌毒性時，均給予常規(guī)對癥治療。

2.1 試驗(yàn)組

規(guī)范的FAC化療方案基礎(chǔ)上給予麥粒灸治療，選穴：內(nèi)關(guān)、神門、巨闕、心俞,隔日1次，每次7壯，同化療方案，連續(xù)完成6個周期化療后停止。

麥粒灸的制作及操作：取5 mg左右精艾絨(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心提供)，制成麥粒大小的艾炷。將穴位涂擦適量百多邦軟膏(中美史克制藥有限公司，生產(chǎn)批號15030384)，再將制好的艾炷置于穴位上，以線香點(diǎn)燃頂端，待患者覺局部灼痛后，取下殘余艾炷，換置新艾炷再灸，每次每穴共7壯。

2.2 對照組

僅給予規(guī)范的FAC化療方案。

3 觀察指標(biāo)

3.1 心功能指標(biāo)

每個周期化療治療前分別測量兩組患者血清CK-MB、cTnl及BNP，分別觀察上述指標(biāo)出現(xiàn)異常(單個或多個)的時間(周期)及患者數(shù)量。

3.2 心電圖

每個周期化療治療前分別測兩組患者心電圖，分別計(jì)算兩組心電圖出現(xiàn)異常的時間及患者數(shù)量。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

5 結(jié)果

5.1 基本情況

兩組均無患者死亡，68例患者共有63例完成治療，2例對照組患者在第5個周期因出現(xiàn)嚴(yán)重心臟毒性，患者要求退出試驗(yàn)，并給予相應(yīng)治療。3例試驗(yàn)組患者在第3個周期出現(xiàn)輕微灸瘡后，患者要求中止艾灸治療。試驗(yàn)組共完成治療31例，對照組共完成治療32例患者。

5.2 各心功能指標(biāo)結(jié)果比較

試驗(yàn)組患者在治療第5個周期時開始出現(xiàn)19例心功能指標(biāo)異常，第6個周期新出現(xiàn)10例，治療結(jié)束時2例始終未出現(xiàn)心功能指標(biāo)異常；對照組患者在第3個周期開始出現(xiàn)4例心功能指標(biāo)異常，第4個周期新出現(xiàn)12例心功能指標(biāo)異常，第5個周期新出現(xiàn)14例心功能指標(biāo)異常，第6個周期新出現(xiàn)2例心功能指標(biāo)異常。經(jīng)COX比例風(fēng)險回歸模型分析，病程及年齡對心功能指標(biāo)異常的發(fā)生無相關(guān)性。分組對心功能指標(biāo)異常的發(fā)生有相關(guān)性，試驗(yàn)組出現(xiàn)心功能指標(biāo)異常的風(fēng)險是對照組的0.53倍(95%CI:0.312～0.901)。

5.3 兩組心電圖異常情況比較

試驗(yàn)組第4個周期開始出現(xiàn)心電圖異?；颊?例，第5個周期新出現(xiàn)心電圖異常者24例，第6周出現(xiàn)心電圖異常者4例。對照組第3個周期開始，出現(xiàn)心電圖異常者10例，第4個周期新出現(xiàn)心電圖異常者19例，第5個周期新出現(xiàn)心電圖異常者3例。經(jīng)COX比例風(fēng)險回歸模型分析，病程及年齡對心電圖異常的發(fā)生無相關(guān)性。分組對心電圖異常的發(fā)生有相關(guān)性。試驗(yàn)組出現(xiàn)心電圖異常的風(fēng)險是對照組的0.341倍(95%CI:0.197～0.592)。

6 討論

DOX是蒽環(huán)類抗癌藥物，抗腫瘤作用強(qiáng)，但是其主要副作用是累積性、劑量依賴性的心肌毒性，因此嚴(yán)重限制了其在腫瘤治療中的應(yīng)用。DOX引起的急性心臟毒性常在用藥后短期內(nèi)發(fā)生，主要變現(xiàn)為心電圖ST-T改變，Q-T間期延長，心肌酶譜出現(xiàn)異常，尤其發(fā)生在DOX單獨(dú)大劑量給藥時，與劑量和累積性給藥相關(guān)[14]。當(dāng)前，DOX的心肌毒性的機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有的研究表明，DOX心肌病很可能與其引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[4-6]。

隨著中醫(yī)藥的迅速發(fā)展，近年來，國外研究者將目光投向傳統(tǒng)的中醫(yī)藥領(lǐng)域，對使用針灸的方法改善藥物的副作用，尤其是化療藥物引起的副反應(yīng)和臟器損害產(chǎn)生了濃厚的興趣。艾灸作為一種借助艾火的熱力給人體以溫?zé)岽碳さ闹委煼椒?，在調(diào)動機(jī)體固有調(diào)節(jié)機(jī)能，恢復(fù)其“自穩(wěn)態(tài)”方面作用顯著。體內(nèi)自由基是細(xì)胞在代謝過程中利用氧氣產(chǎn)生的自然產(chǎn)物，正常情況下處于不斷產(chǎn)生與清除的動態(tài)平衡之中，當(dāng)機(jī)體長期處于血脂異常狀態(tài)，這種平衡就會被打破，艾灸可有效提高機(jī)體抗氧化酶的活性，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，從而使病理變化朝著正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化[15]，因而艾灸有著較好的調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)機(jī)體動態(tài)平衡的效應(yīng)。目前的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，艾灸有較好的改善心肌缺血、緩解冠心病患者癥狀、保護(hù)心肌細(xì)胞的效果[16-17]。也有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，艾灸可以增強(qiáng)心肌細(xì)胞的抗氧應(yīng)激能力，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞[11]。

內(nèi)關(guān)為心包經(jīng)的絡(luò)穴，神門為心經(jīng)的原穴，兩者原絡(luò)相配；巨闕為心之募穴，心俞為心之背俞穴，兩者俞募相配，兩組穴對為臨床常用心臟疾患的治療選穴。本研究發(fā)現(xiàn)，上述穴位麥粒灸聯(lián)合FAC方案化療治療，出現(xiàn)心肌酶譜異常及心電圖異常的發(fā)生率低于單純使用FAC方案化療的患者，說明麥粒灸對心肌有一定保護(hù)作用，可以在臨床作為化療的輔助治療配合使用。

本研究主要的局限性在于，研究樣本量較少，僅是探索性預(yù)試驗(yàn)，不能排除機(jī)遇引起的偏倚，還需要進(jìn)行更大規(guī)模樣本的研究。并且研究僅僅觀察了心功能指標(biāo)和心電圖的變化，未對其相關(guān)機(jī)理進(jìn)行分析，需后期進(jìn)一步深入研究。

7 結(jié)論

通過研究發(fā)現(xiàn)，麥粒灸可以降低阿霉素化療引起的心肌毒性的風(fēng)險，可以在臨床作為輔助方案配合含有阿霉素的化療。

[1] Shi Y,Moon M,Dawood S,et al.Mechanisms and management of doxorubicin cardiotoxicity[J].Herz，2011，36(4):296-305

[2] Elliott P.Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines[J].Semin Oncol，2006，33(3 Suppl 8):S2-7

[3] Chatterjee K1,Zhang J,Honbo N,et al.Doxorubicin cardiomyopathy[J].Cardiology，2010,115(2):155-62

[5] Minotti G,Menna P,Salvatorelli E,et al.Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity[J].Pharmacol Rev,2004,56(2):185-229

[6] 胡莎，賈蒼松.蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2009,4(2):94-97

[7] Simunek T,Stérba M,Popelová O,et al.Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron[J].Pharmacol Rep,2009,61(1):154-71

[8] Ichikawa Y,Ghanefar M,Bayeva M,et al.Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation[J].J Clin Invest,2014,124(2):617-30

[9] 鄭東誕，王秀玉，楊春濤,等.氧化應(yīng)激通過抑制胱硫醚-γ-裂解酶介導(dǎo)阿霉素的心肌毒性[J].中國動脈硬化雜志,2012,19(12):969-972

[10] 孟君.艾灸穴位對大鼠心肌缺血-再灌注損傷心肌細(xì)胞凋亡基因的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,18(3):310-312

[11] 顧一煌,吳云川,張宏如,等.艾灸對力竭運(yùn)動小鼠心肌組織抗氧化作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].江蘇中醫(yī),2009,41(12):80-81

[12] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國晚期乳腺癌診治專家共識[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015

[13] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國進(jìn)展期乳腺癌共識指南(CABC 2015)[J].癌癥進(jìn)展,2015,13(3)：223-245

[14] 林連枝，程飛，張輝，等.依達(dá)拉奉對阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞毒性的影響及其機(jī)制[J].中國動脈硬化雜志,2010,18(8):603-606

[15] 嵇明月,王玲玲,姜勁峰,等.溫和灸對高脂血癥大鼠氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(8)：2301-2304

[16] 老錦雄,潘清潔.背俞穴溫針灸對冠心病無癥狀性心肌缺血患者心電圖及血液動力學(xué)的影響[J].針灸臨床雜志,2012,28(7)：37-39

[17] 李林,方家,劉中勇,等.熱敏灸治療冠心病心絞痛50例臨床觀察[J].新中醫(yī),2011,43(12)：82-84

Clinical Study on Cardio-protective Effect of Grain-sized Moxibustion on Doxorubicin Cardio-toxicity

CHEN Hao1,WANG Yan2,TAN Xiao-dong1,3,HU Xuan-ming2,GU Yi-huang1△

(1.NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China;2.NanjingRedCrossHospital,Nanjing210001,China;3.WuxiHospitalofChineseMedicine,Wuxi214071,China)

Objective：To explore the cardio-protective effect of Grain-sized moxibustion on doxorubicin cardio-toxicity.Methods：68 patients diagnosed with breast cancer were randomly divided into a treatment group and a control group. The treatment group was treated with Grain-sized moxibustion and the standard chemotherapy of FAC. The control group was only treated with the standard chemotherapy of FAC. Both groups were treated for 6 periods. The cardio function indexes, such as CK-MB, cTnl, BNP and electrocardiogram,were detected during the periods. The quantity of cases and the time of the abnormal level of the indexes were recorded. Cox’s proportional hazard regression model was used to investigate the risk between two groups.Results：The relative risk of cardio function indexes between the treatment group and the control group was 0.53(95%CI:0.312-0.901),and the relative risk of electrocardiogram between the treatment group and the control group was 0.341(95%CI:0.197-0.592).Conclusion：Grain-sized moxibustion can decrease the risk of doxorubicin cardio-toxicity.

Grain-sized moxibustion;Doxorubicin;Cardio-toxicity;Clinical study

江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目,編號:YB2015006;南京中醫(yī)藥大學(xué)國家自然科學(xué)基金預(yù)研項(xiàng)目,編號:14XYY07。

陳昊(1982-)，男，講師,2015級針灸推拿專業(yè)博士研究生,研究方向:針?biāo)幗Y(jié)合在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用。

△通訊作者：顧一煌(1965-)，男，教授，博士研究生導(dǎo)師,研究方向:針?biāo)幗Y(jié)合的臨床及效應(yīng)機(jī)制研究。

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2016-07-15