小劑量短療程RTX治療12例難治性CTD繼發(fā)血小板減少的長(zhǎng)期療效和安全性觀察

周麗 覃文 忻霞菲 吳華香 薛靜

小劑量短療程RTX治療12例難治性CTD繼發(fā)血小板減少的長(zhǎng)期療效和安全性觀察

周麗 覃文 忻霞菲 吳華香 薛靜

結(jié)締組織?。–TD）是一類(lèi)由于機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常所致多種自身抗體產(chǎn)生，從而導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)受累的自身免疫病，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）及混合性結(jié)締組織?。∕CTD）最為多見(jiàn)，血小板減少是其血液系統(tǒng)受累中常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。CTD繼發(fā)血小板減少與B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體導(dǎo)致血小板破壞增多有關(guān)，多不伴有骨髓造血功能異常，與特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的發(fā)病機(jī)制相似。部分患者表現(xiàn)為重度、復(fù)發(fā)性或難治性血小板減少，時(shí)常威脅生命。利妥昔單抗（rituximab，RTX）是一種人源化抗CD20單克隆抗體，能特異性結(jié)合B細(xì)胞表面的CD20抗原，清除所有表達(dá)CD20的B細(xì)胞，阻止自身抗體分泌細(xì)胞的形成和增殖?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX [375mg/（m2·周）×4次]治療ITP安全有效[1]，為RTX在CTD繼發(fā)血小板減少治療中的應(yīng)用提供了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于小劑量RTX（100mg/周×4次）應(yīng)用于免疫性血小板減少的報(bào)道多以個(gè)案或小規(guī)模病例報(bào)道為主[2-3]。筆者總結(jié)小劑量短療程RTX治療難治性CTD繼發(fā)血小板減少的12例患者臨床資料，觀察其治療血小板減少和緩解疾病活動(dòng)度的長(zhǎng)期療效和安全性，為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2012年1月至2015年10月寧波市第一醫(yī)院住院并長(zhǎng)期隨訪的12例CTD繼發(fā)血小板減少患者，均為女性。其中SLE 7例，符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[4]；pSS 5例，符合2002年修訂的pSS國(guó)際診斷（分類(lèi)）標(biāo)準(zhǔn)[5]?？剐牧字贵w陽(yáng)性4例，為繼發(fā)性抗心磷脂綜合征。12例均為標(biāo)準(zhǔn)或大劑量糖皮質(zhì)激素（下稱激素）聯(lián)合免疫抑制劑和（或）大劑量丙種球蛋白治療4周無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者，考慮為難治性血小板減少[6]?；颊咧形荒挲g45（24～64）歲；原發(fā)病中位病程78（24～156）個(gè)月；反復(fù)血小板減少中位病程33（3～120）個(gè)月；治療后中位隨訪時(shí)間154（61～216）周。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期患者，乙型肝炎或丙型肝炎病毒高度復(fù)制者，心、肝、腎功能異常者，惡性腫瘤和HIV攜帶患者。12例患者骨髓穿刺及活檢結(jié)果均提示巨核細(xì)胞增生，功能差，排除其他血液系統(tǒng)疾??；用藥前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 藥物及治療方法 靜脈滴注RTX（瑞士羅氏制藥有限公司，100mg/10ml）100～200mg，1次/周，共2次。5例pSS患者中3例為100mg/周，第1、8天；2例為第1天200mg，第8天100mg；6例SLE患者為200mg/周，第1、8天，1例重癥狼瘡為RTX第1天500mg，第8天200mg。嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)使用。用藥之前30min肌肉注射鹽酸異丙嗪針25mg，甲潑尼龍40mg靜脈滴注或維持原治療激素劑量[潑尼松1～2 mg/（kg·d）]，用藥期間監(jiān)測(cè)心電圖、血氧飽和度等。

1.3 RTX治療前及治療期間合并用藥 7例曾予甲潑尼龍200mg/d沖擊治療3d，其中5例聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）20g/d沖擊治療。7例患者中有2例血小板始終＜30×109/L；5例血小板曾恢復(fù)至50×109/L以上，但4周內(nèi)又降至50×109/L以下。4例曾予潑尼松1～2mg/（kg·d）聯(lián)合1種或2種免疫抑制劑（包括環(huán)磷酰胺1例，長(zhǎng)春新堿2例，硫唑嘌呤2例，環(huán)孢素1例）治療4～12周，療效不佳。其中1例初始甲潑尼龍80mg/d聯(lián)合靜脈丙種球蛋白、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿治療，血小板曾恢復(fù)正常，8周后再次降至38×109/L；1例雙側(cè)股骨頭壞死，拒絕大劑量激素沖擊治療，予甲潑尼龍40mg/d靜脈滴注，先后予環(huán)磷酰胺0.4/周×3次、長(zhǎng)春新堿2mg/周×2次治療，血小板最高升至45×109/L，第6周時(shí)再次降至9×109/L。1例曾予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療3d，血小板恢復(fù)，后因繼發(fā)感染再次出現(xiàn)狼瘡活動(dòng)，感染控制后血小板維持在（7～14）×109/L。RTX治療期間合用潑尼松劑量為1～2mg/（kg·d），其中6例甲潑尼龍40mg/d治療，5例甲潑尼龍80mg/d治療，1例潑尼松60mg/d治療。

1.4 療效評(píng)估[6]（1）對(duì)血小板減少療效評(píng)價(jià)：完全有效（CR）：治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L且無(wú)出血。部分有效（PR）：治療后血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍，且沒(méi)有出血。無(wú)效（NR）：治療后血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。起效時(shí)間從首劑量應(yīng)用RTX開(kāi)始計(jì)算。（2）復(fù)發(fā)：有以下情況之一：①獲得CR后血小板＜100×109/L或出現(xiàn)出血癥狀；②獲得PR后血小板＜30×109/L或血小板增加不到治療前2倍或出現(xiàn)出血癥狀。（3）基礎(chǔ)疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)：pSS根據(jù)干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（SSDAI）評(píng)分，SSDAI＞5分為疾病高度活動(dòng)，用視覺(jué)模擬尺（VAS）評(píng)分評(píng)估治療前后口干、眼干、疲勞情況；SLE根據(jù)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分和不列顛群島狼瘡評(píng)估小組（BILAG）評(píng)分。SLEDAI： 0～4分，基本無(wú)活動(dòng)；5～9分，輕度活動(dòng)；10～14分，中度活動(dòng)；≥15分，重度活動(dòng)。BILAG：0～72分，根據(jù)患者在評(píng)估前1個(gè)月的臨床情況而確定評(píng)分等級(jí)：A：迫切需要緩解治療；B：需要密切注意，或適度維持治療，無(wú)需采用新的用藥程式；C：靜止性或非活動(dòng)性疾病無(wú)需治療或只需對(duì)癥治療；D：無(wú)臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常。復(fù)發(fā)后可再次應(yīng)用。

1.5 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)治療前后患者血小板計(jì)數(shù)，初始每周1次，4周后改為每4周1次。治療前及治療后每4周1次測(cè)定血清免疫球蛋白定量（包括IgG、IgM、IgA）；流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD19+細(xì)胞數(shù)。當(dāng)CD19+淋巴細(xì)胞＜0.005×109/L為B細(xì)胞清除。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 12例CTD繼發(fā)血小板減少患者RTX前后血小板計(jì)數(shù)變化 見(jiàn)表1。

表1 12例CTD繼發(fā)血小板減少患者RTX前后血小板計(jì)數(shù)變化（×109/L）

由表1可見(jiàn)，12例患者RTX治療前中位血小板計(jì)數(shù)為21（3～56）×109/L，均無(wú)嚴(yán)重內(nèi)臟出血，其中8例有皮膚黏膜瘀斑。小劑量RTX治療后1周患者中位血小板數(shù)為53（12～86）×109/L，4周時(shí)患者中位血小板數(shù)為97（65～145）×109/L，5例患者達(dá)CR，7例患者達(dá)PR。8周時(shí)12例患者均達(dá)CR。應(yīng)用RTX后24周內(nèi)減少糖皮質(zhì)激素劑量至維持量（強(qiáng)的松≤10mg/d），6例聯(lián)合應(yīng)用羥氯喹，1例甲氨蝶呤，2例硫唑嘌呤，2例環(huán)孢霉素，1例霉酚酸酯。中位隨訪時(shí)間為154（61～216）周，7例（58.3%）復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為72（12～144）周。4例再次應(yīng)用RTX 200mg第1、8天治療后血小板恢復(fù)正常，1例脾切除，2例應(yīng)用甲強(qiáng)龍針聯(lián)合環(huán)孢霉素治療后血小板恢復(fù)。例6在隨訪第168周時(shí)，由于急性上呼吸道感染再次誘發(fā)狼瘡活動(dòng)，血小板降至28×109/L，蛋白尿1 356mg/24h，選擇甲潑尼龍針80mg聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。目前隨訪216周，患者仍規(guī)律環(huán)磷酰胺沖擊中，血小板維持正常范圍，尿蛋白已再次轉(zhuǎn)陰。

2.2 5例pSS患者RTX治療前后疾病活動(dòng)度的變化 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，5例pSS患者治療前中位SSDAI評(píng)分5（1～6）分，治療后24周時(shí)，中位SSDAI評(píng)分2（0～4）分。2例病程＜2年的患者感覺(jué)口干、眼干癥狀明顯緩解，3例長(zhǎng)病程患者主觀干燥癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。至第48、96、120周時(shí)，上述主客觀指標(biāo)評(píng)分較24周無(wú)明顯變化。

治療后項(xiàng)目S S D A I（分）口干V A S（m m）眼干V A S（m m）疲勞V A S（m m）治療前5（1 ~ 6）7 0（5 0 ~ 8 0）7 0（7 0 ~ 8 0）6 0（0 ~ 7 0）2 4周2（0 ~ 4）4 0（2 0 ~ 5 0）7 0（3 0 ~ 8 0）2 0（0 ~ 3 0）4 8周2（0 ~ 3）3 0（2 0 ~ 6 0）3 0（2 0 ~ 8 0）1 0（0 ~ 2 0）9 6周0 . 5（0 ~ 3）3 0（2 0 ~ 5 0）5 0（3 0 ~ 7 0）2 0（0 ~ 2 0）1 2 0周0 . 5（0 ~ 3）3 0（1 0 ~ 4 0）4 0（3 0 ~ 7 0）1 0（0 ~ 2 0）

2.3 7例SLE患者RTX治療前后疾病活動(dòng)度的變化 見(jiàn)表3。

例號(hào)治療前B I L A G 2 1 1 8 3 3 2 5 2 2 2 2 2 0 S L E D A I 1 8 9 2 8 1 9 1 5 1 0 1 3治療后4周S L E D A I B I L A G 1 2周S L E D A I B I L A G 2 4周S L E D A I B I L A G例1例2例3例4例5例6例7 8 3 7 6 6 3 4 5 6 1 0 8 6 5 6 4 2 4 4 6 2 2 2 1 2 5 2 0 1 2 0 4 2 4 0 2 2 1 2 0 1 0 1

由表3可見(jiàn)，7例SLE患者治療前原發(fā)病均為中、高度活動(dòng)，除合并重度血小板減少外，合并關(guān)節(jié)炎6例、狼瘡腎炎4例、血白細(xì)胞減少3例，漿膜炎2例、心臟超聲估測(cè)肺動(dòng)脈高壓2例、皮膚血管炎2例、神經(jīng)精神狼瘡1例、重癥肌炎1例。中位SLEDAI評(píng)分13（9～28）分，中位BILAG評(píng)分21（18～33）分。經(jīng)激素聯(lián)合小劑量RTX治療后4周時(shí)中位SLEDAI評(píng)分6（3～8）分，中位BILAG評(píng)分6（5～10）分?；A(chǔ)狼瘡病情均得以有效控制。24周時(shí)患者中位SLEDAI評(píng)分1（0～4）分，中位BILAG評(píng)分1（0～2）分，已達(dá)狼瘡緩解狀態(tài)。其中4例狼瘡腎炎患者的蛋白尿由治療前0.5～2.0g/24h減少至0.5g/24h以下；2例肺動(dòng)脈高壓患者RTX治療后肺動(dòng)脈壓力均有下降，例3由51mmHg降至正常，例4由81mmHg降至65mmHg，后加用波生坦治療62.5mg 2次/ d，32周時(shí)復(fù)查肺動(dòng)脈壓恢復(fù)正常。

2.4 外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)變化 12例患者治療前CD19+細(xì)胞計(jì)數(shù)為（0.224±0.098）×109/L，CD19+細(xì)胞數(shù)在第1次RTX靜脈滴注治療后即出現(xiàn)下降，4周時(shí)達(dá)低谷（0.007±0.006）×109/L，較治療前均明顯下降（P=0.000），其中7例患者達(dá)B細(xì)胞清除（58.3%）。B細(xì)胞于12周開(kāi)始再生，24周時(shí)CD19+細(xì)胞計(jì)數(shù)為（0.077±0.053）×109/ L。7例患者復(fù)發(fā)時(shí)B細(xì)胞均已恢復(fù)至正常范圍，4例經(jīng)RTX再次治療后再次達(dá)B細(xì)胞清除狀態(tài)。

2.5 其他血清學(xué)指標(biāo)變化 4例初始類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）滴度升高的pSS患者的RF滴度由治療前的（55.0～125） IU/L降至30 IU/L以下。而所有患者的CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）定量等在RTX治療前及治療后4周時(shí)均無(wú)明顯變化（均P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)及免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）在RTX治療前后的變化

2.6 不良反應(yīng) 12例患者治療過(guò)程中1例出現(xiàn)輸液反應(yīng)，予甲潑尼龍針40mg靜脈輸注后緩解。感染發(fā)生5例，分別為上呼吸道感染2例，輕度肺部感染2例，中耳炎1例，均經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。余未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

隨著對(duì)B細(xì)胞功能認(rèn)識(shí)的增加，近10年來(lái)RTX的治療范圍已從早期B細(xì)胞惡性腫瘤擴(kuò)展至類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE、ITP、pSS等其他存在B細(xì)胞數(shù)量和功能異常的自身免疫病。目前研究發(fā)現(xiàn)RTX不僅可以抑制B細(xì)胞的病理活動(dòng)，減少抗血小板抗體和巨核細(xì)胞糖蛋白的產(chǎn)生，還能恢復(fù)異常的T細(xì)胞亞群[7]，獲得新的免疫平衡和重建，從而達(dá)到緩解自身免疫病病情的目的。

小劑量RTX（100mg/周×4次）方案最早由Provan等[3]于2007年提出，用于治療11例常規(guī)治療無(wú)效的免疫性血細(xì)胞減少患者，其中7例ITP患者中4例達(dá)CR。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也陸續(xù)報(bào)道用地塞米松聯(lián)合小劑量RTX作為治療ITP的二線用藥[2]。CTD繼發(fā)血小板減少發(fā)病機(jī)制同ITP類(lèi)似，Chen等[8]報(bào)道用小劑量RTX治療10例難治性SLE繼發(fā)血小板減少患者，12周時(shí)60%的患者達(dá)CR。但小劑量RTX（100mg/周×4次）方案住院時(shí)間長(zhǎng)，增加醫(yī)療成本，筆者先前有研究顯示小劑量短程RTX（100mg/周×2次）聯(lián)合甲潑尼龍治療pSS繼發(fā)血小板減少近期療效明確[9]，但隨訪1年內(nèi)均出現(xiàn)了病情復(fù)發(fā)，故本研究選取難治性CTD繼發(fā)性血小板減少患者，應(yīng)用小劑量短療程RTX（200mg/周×2次）治療，觀察其對(duì)血小板減少及其他系統(tǒng)癥狀的療效。

本研究中RTX輸注后起效迅速，治療4周后5例患者達(dá)CR，7例患者達(dá)PR。文獻(xiàn)報(bào)道RTX治療ITP存在早期和晚期2種不同的反應(yīng)模式[1]。早期反應(yīng)指血小板在RTX第1次或第2次輸注后快速增加，可能與RTX治療后B細(xì)胞受調(diào)理素作用封閉了單核吞噬細(xì)胞的Fc受體有關(guān)[8]，若血小板持續(xù)增加并達(dá)到峰值在第6～10周則稱為晚期反應(yīng)，同抗血小板自身抗體產(chǎn)生減少有關(guān)。本研究的患者多為早期反應(yīng)，因此認(rèn)為對(duì)該類(lèi)患者可采用短療程的治療方案。本研究中有7例患者B細(xì)胞達(dá)清除狀態(tài)，12周時(shí)已逐漸升高，24周時(shí)再生，與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療相似[3]。不過(guò)，本組中盡管部分患者B細(xì)胞未達(dá)清除狀態(tài)，但仍能有效控制疾病活動(dòng)，推測(cè)小劑量RTX除通過(guò)清除B細(xì)胞，抑制B細(xì)胞活化增殖外，還可能通過(guò)其他途徑調(diào)節(jié)免疫失衡[10]。由于本研究為探索性治療，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以證實(shí)治療方案的可行性。

本組患者均為難治性血小板減少患者，在RTX治療后4周內(nèi)血小板均有不同程度的回升，體現(xiàn)其療效。不過(guò)不能完全排除激素的協(xié)同作用及前期藥物延遲起效的可能。Ezeonyeji等[11]報(bào)道SLE患者中聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的RTX治療組24周時(shí)潑尼松總量明顯低于安慰劑組。本研究中RTX初次治療后的24周內(nèi)潑尼松劑量減至10mg/d以下，提示小劑量RTX在有效控制病情的同時(shí)，有助于減少激素使用量。此外，患者在RTX治療后予相對(duì)弱效的免疫抑制劑（羥氯喹、甲氨蝶呤）聯(lián)合維持即可鞏固病情，表明RTX還有助于減停其他免疫抑制劑。

Zaja等[12]報(bào)道小劑量RTX治療ITP患者的1、2年緩解率分別為61%和45%，患者復(fù)發(fā)率和體重及治療-診斷間隔時(shí)間相關(guān)。Patel等[13]發(fā)現(xiàn)有脾腫大、達(dá)PR的患者復(fù)發(fā)率明顯高于沒(méi)有脾腫大和達(dá)CR的患者，且患者持續(xù)緩解時(shí)間與T淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞絕對(duì)數(shù)無(wú)關(guān)，而與B細(xì)胞亞群有關(guān)。隨訪24周時(shí)記憶B細(xì)胞和原漿細(xì)胞明顯升高的患者容易復(fù)發(fā)[14]。本研究中有7例患者在隨訪期間復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間72周。其中1例合并脾功能亢進(jìn)患者在RTX治療后4周時(shí)B細(xì)胞數(shù)已達(dá)0.056×109/L，該患者體重68kg，考慮復(fù)發(fā)與B細(xì)胞清除不足和脾亢相關(guān)，選擇脾切除后病情穩(wěn)定。另6例患者在RTX治療后B細(xì)胞數(shù)明顯減少＜0.010×109/L，復(fù)發(fā)時(shí)B細(xì)胞計(jì)數(shù)已恢復(fù)正常，考慮與B細(xì)胞再生等因素相關(guān)。4例重復(fù)給予RTX治療，仍能達(dá)到B細(xì)胞清除，后病情再次穩(wěn)定，提示復(fù)發(fā)患者再次治療仍有療效。

RTX除治療血小板減少外，還可緩解CTD的全身性病情活動(dòng)。國(guó)外研究中標(biāo)準(zhǔn)劑量的RTX對(duì)pSS系統(tǒng)癥狀如疲勞、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎、冷球蛋白血癥性血管炎、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肺部受累療效較為肯定，但對(duì)口干眼干癥狀的緩解報(bào)道不一。Meijer報(bào)道[15]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中RTX治療后患者的主客觀癥狀及唾液腺功能較安慰劑組相比均得以明顯改善，療效維持6～9個(gè)月。Pijpe[16]對(duì)4例早期SS基礎(chǔ)刺激后唾液流量＞0.10ml/min的患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX治療后12周行腮腺活檢，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，腮腺中B細(xì)胞數(shù)減少，B/T細(xì)胞比值下降，部分生發(fā)中心消失。提示對(duì)疾病早期有殘剩唾液腺流量的患者，RTX治療有效，而在疾病晚期唾液腺已經(jīng)嚴(yán)重受損的情況下，RTX不能改善干燥癥狀。本研究中5例pSS患者的SSDAI評(píng)分在小劑量RTX治療后4周均有不同程度的下降，2例短病程（＜2年）患者口干、眼干VAS評(píng)分下降明顯。RTX對(duì)SLE的療效尚存爭(zhēng)議，有學(xué)者研究116例難治性狼瘡患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX治療后24周時(shí)22例達(dá)完全緩解，51例達(dá)部分緩解[17]。中位有效時(shí)間6.5個(gè)月，77.6%的患者在隨訪（20.0±15.2）個(gè)月時(shí)仍有效，但針對(duì)狼瘡腎炎的治療沒(méi)有達(dá)到療效終點(diǎn)，由于SLE本身病情復(fù)雜，臨床試驗(yàn)中患者臨床譜差異可能導(dǎo)致截然不同的臨床結(jié)果，特別是針對(duì)不同系統(tǒng)病變可能臨床研究終點(diǎn)各異，故目前RTX在SLE中應(yīng)用仍處于探索階段。本組中的7例SLE患者在小劑量RTX治療后血小板減少均能恢復(fù)正常，SLEDAI評(píng)分和BILAG評(píng)分也都明顯下降，表明小劑量RTX改善血小板減少同時(shí)也能改善狼瘡腎炎、血管炎、肺高壓等系統(tǒng)癥狀，達(dá)到全身病情活動(dòng)緩解的目的。但本組例數(shù)較少，觀察療程相對(duì)較短，值得進(jìn)一步設(shè)計(jì)前瞻分層研究。

RTX的不良反應(yīng)以急性輸液反應(yīng)最為常見(jiàn)。本研究中的12例患者共輸注RTX31次，僅出現(xiàn)1次輸液反應(yīng)，顯示其良好的藥物耐受性及安全性。4例患者輸注RTX后出現(xiàn)輕度上/下呼吸道感染，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，本組中無(wú)繼發(fā)重度感染及死亡病例，考慮與用藥前嚴(yán)格篩選及用藥后密切觀察相關(guān)。由于RTX治療后可能造成免疫低下，故應(yīng)密切關(guān)注機(jī)體的免疫狀態(tài)，慎重選擇后續(xù)合并應(yīng)用的免疫抑制劑，及早減少激素劑量，警惕重癥感染的發(fā)生。

隨著RTX在B細(xì)胞相關(guān)免疫性疾病中的應(yīng)用日漸增多，其良好的臨床療效也逐步顯現(xiàn)，但其目前治療CTD相關(guān)血小板減少仍為適應(yīng)證外用藥，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。本研究顯示小劑量短療程RTX可作為治療難治性免疫性血小板減少的新選擇，該方案在臨床上存在一定可行性，但其遠(yuǎn)期療效的評(píng)估仍待進(jìn)一步研究。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)推薦）

2015-12-31）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

寧波市社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目（2013C50038）

315010 寧波市第一醫(yī)院風(fēng)濕科（周麗、覃文、忻霞菲）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕科（吳華香、薛靜）

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