竹蓀多糖對砷中毒大鼠肝功能及肝纖維化的影響*

胡 婷， 羅 鵬

(貴州醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 環(huán)境污染與疾病監(jiān)控省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 貴州 貴陽 550000)

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竹蓀多糖對砷中毒大鼠肝功能及肝纖維化的影響*

胡 婷， 羅 鵬**

(貴州醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 環(huán)境污染與疾病監(jiān)控省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 貴州 貴陽 550000)

目的： 探討竹蓀多糖對砷中毒大鼠肝損傷的影響。方法：將24只清潔級健康SD大鼠均分為對照組、模型組、竹蓀干預(yù)組3組，每組雌雄各半；對照組以常規(guī)飼料飼養(yǎng)，竹蓀干預(yù)組和模型組喂飼砷含量50 mg/kg的飼料，竹蓀干預(yù)組每日以10 g/L的竹蓀多糖20 mL/kg灌胃，各組大鼠喂養(yǎng)3個(gè)月時(shí)取血檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活力、總蛋白(TP) 及白蛋白(ALB)水平、白蛋白與球蛋白比值(A/G)、粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)以及Ⅳ型膠原(PCIV)的水平；取大鼠同一肝小葉行HE及Masson染色，觀察肝組織病理學(xué)改變，并計(jì)算肝纖維化增生面積。結(jié)果：與對照組相比，竹蓀干預(yù)組和模型組大鼠血清內(nèi)AST的活力均升高，ALB水平降低，LN、HA、PCIV水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與模型組相比，竹蓀干預(yù)組大鼠血清內(nèi)AST和ALT的活力均降低，TP、A/G、ALB水平升高，LN、PCIV水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HE和Masson染色結(jié)果顯示，竹蓀干預(yù)組和模型組均出現(xiàn)不同程度的肝損傷；通過圖像分析系統(tǒng)測量，對照組、竹蓀干預(yù)組、模型組大鼠肝臟增生纖維面積呈增加趨勢，竹蓀干預(yù)組和模型組與對照組相比膠原纖維沉積面積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：竹蓀多糖對砷中毒大鼠肝臟有一定的保護(hù)作用。

竹蓀多糖； 亞砷酸鈉； 肝損傷； 模型，動(dòng)物； 大鼠，Sprague-Dawley； 纖維化

砷是廣泛存在于自然界中的一種元素，存在于大氣、土壤、水等環(huán)境中，并可以在這些環(huán)境中遷移和富集，還可能產(chǎn)生不同程度的環(huán)境毒害效應(yīng)[1-2]。貴州省燃煤污染型砷中毒病區(qū)主要分布于4縣9鄉(xiāng)鎮(zhèn)32個(gè)行政村, 在黔西南州的興義市、興仁縣和安龍縣及畢節(jié)地區(qū)的織金縣較為嚴(yán)重，暴露人口約4萬人，8 700余戶,現(xiàn)癥病人2 848人。據(jù)病區(qū)統(tǒng)計(jì)因皮膚癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及肝硬化腹水死亡的砷中毒人數(shù)已達(dá)200余人，其中因砷引起的肝纖維化、肝硬化、肝癌的患者逐年增多[3]。竹蓀(Dictyophora indusiata)屬鬼筆目(Phallales)、鬼筆科(Phallaceae)、竹蓀屬(Dictyophora)，是名貴的大型食用菌之一，素有“菌中皇后”和“真菌之花”等美譽(yù)[4]。全世界已報(bào)道的竹蓀有12種，我國有7種，而貴州就有5種，是貴州地產(chǎn)特色藥食兩用的真菌，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、潤肺止咳、清熱利濕之功效。研究發(fā)現(xiàn)，竹蓀含有多種氨基酸、維生素、多糖和多種無機(jī)鹽[5-6]。中干竹蓀不僅對高血壓、高血脂、神經(jīng)衰弱、腸胃疾病等具有保健作用，還具有特異的防腐功能,據(jù)測定其含蛋白質(zhì)19.4%、脂肪2.6%，碳水化合物總量60.4%，其中菌糖4.2%、粗纖維8.4%，灰分9.3%[7]。研究發(fā)現(xiàn)在肝損害等方面多糖也具有較好的干預(yù)作用，其中竹蓀多糖提取工藝相對簡便，毒副作用小。本實(shí)驗(yàn)通過亞砷酸鈉染毒大鼠，以竹蓀多糖進(jìn)行干預(yù)，觀察竹蓀多糖對砷中毒大鼠的肝功能的影響。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

全自動(dòng)生化分析儀(AU400，OLYMPUS有限公司，日本)，Mlilli-Q超純水器(Millipore公司，美國)，μQuant Max200超級酶標(biāo)儀(Bio-Tek公司，美國)，Z36HK高速冷凍離心機(jī)(Hermle公司，德國)，ZT-12P2組織脫水機(jī)(上海華巖儀器設(shè)備有限公司，中國)，LEICA RM2135旋轉(zhuǎn)式超薄切片機(jī)(徠卡公司，德國)，(HI1220徠卡烘片機(jī)(徠卡公司，德國)，YT-6C生物組織攤烤片機(jī)(孝感市亞光醫(yī)用電子技術(shù)有限公司，中國)。亞砷酸鈉(優(yōu)級純，美國 Sigma 公司)，竹蓀多糖(課題組提取)，含亞砷酸鈉飼料由第三軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心制備。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及染毒方法

普通級SD大鼠24只，體質(zhì)量160～200 g，雌雄各半。動(dòng)物室溫度控制在15～20 ℃，照明時(shí)間為每日12 h，相對濕度為50%～60%，購自中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)，合格證號(hào)[SCXK(軍)2012-0011]。將大鼠隨機(jī)分為對照組、竹蓀干預(yù)組、模型組，每組8只，雌雄各半。對照組給予普通飼料喂飼，竹蓀干預(yù)組按文獻(xiàn)[8]給予喂飼砷含量50 mg/kg的飼料、同時(shí)每日以10 g/L的竹蓀多糖20 mL/kg灌胃，模型組喂飼砷含量50 mg/kg的飼料。飼喂3個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測與數(shù)據(jù)收集

飼喂3個(gè)月時(shí)，1%戊巴比妥鈉按照10 mg/kg麻醉，麻醉后心臟取血，收集非抗凝血4 mL，分離血清后，分為兩份，一部分即日采用全自動(dòng)生化分析儀檢測大鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活力、總蛋白(TP) 、白蛋白(ALB )水平及白蛋白球蛋白比值(A/G)，另一部分按ELISA試劑盒操作說明檢測各組大鼠血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、三型前膠原(PCⅢ)和 Ⅳ型前膠原(PCIV)水平。大體解剖時(shí)，肉眼觀察肝臟(顏色、大小、外型、硬度等)是否有改變；取大鼠同一小葉的肝臟組織，10%甲醛浸泡24 h，常規(guī)脫水后石蠟包埋、切片，HE 染色和Masson染色，二甲苯中透明5 min，中性樹膠封片，在光學(xué)顯微鏡下，通過SONY攝像頭采集肝組織Masson染色圖像，每例切片隨機(jī)選取5個(gè)不同匯管區(qū)視野，將數(shù)據(jù)輸入圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行單位視野增生纖維組織面積測量，記錄數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Excel 2013錄入數(shù)據(jù)，用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析，進(jìn)一步多重比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 肝功能及肝纖維化

與對照組相比，模型組血清內(nèi)AST和ALT活力均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與模型組相比，竹蓀干預(yù)組大鼠血清內(nèi)AST和ALT的活力均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比，模型組和竹蓀干預(yù)組TP、A/G、ALB水平降低，其中模型組TP、A/G和竹蓀干預(yù)組及模型組ALB與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與模型組相比，竹蓀干預(yù)組大鼠血清內(nèi)TP、ALB、A/G的水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比，竹蓀干預(yù)組和模型組大鼠血清肝纖維化LN、HA、PCⅢ、PCIV水平增高，其中模型組LN、HA、PCIV水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，竹蓀干預(yù)組大鼠的血清中LN和PCIV水平低于模型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；見表1。

Tab.1 Serum activities of AST and ALT and the level of TP,ALB,A/G,LN,HA,PCⅢ,PCIV in each group

(1)與對照組比較，P<0.05；(2)與模型組比較，P<0.05

2.2 肝臟病理學(xué)觀察

2.2.1 HE染色 對照組肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝小葉結(jié)構(gòu)清楚，肝細(xì)胞呈多邊形大小形態(tài)一致，以中央靜脈為中心呈索狀放射狀分布，匯管區(qū)結(jié)構(gòu)清楚，肝內(nèi)膽管、血管數(shù)量及排列正常，未見病理性改變(圖1A)；竹蓀干預(yù)組肝細(xì)胞體積增大，胞漿淺染、疏松呈細(xì)顆粒狀；肝細(xì)胞索排列稍有紊亂，肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的水腫及空泡變性，少量肝纖維組織增生(圖1B)；模型組肝細(xì)胞水變性，進(jìn)一步擴(kuò)大，胞漿淺染呈透亮狀。大鼠肝細(xì)胞索排列稍有紊亂，肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的水腫及空泡變性，間質(zhì)內(nèi)均可見炎性細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞液化壞死，肝纖維組織增生(圖1C)。

2.2.2 Masson染色 對照組大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)完整清晰，僅于血管周圍可見少量藍(lán)色纖維形成，大鼠肝組織中肝小葉，肝細(xì)胞索由中央靜脈向四周整齊排列(圖1D)；竹蓀干預(yù)組大鼠肝小葉周邊及門管區(qū)有少量藍(lán)染的膠原纖維，肝小葉周邊膠原纖維輕度增生(圖1E)；模型組大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞索排列紊亂，肝小葉周邊膠原纖維中度增生間質(zhì)內(nèi)均可見較明顯的炎性細(xì)胞浸潤(圖1F)。

2.3 肝纖維增生面積

圖像分析系統(tǒng)測量結(jié)果顯示，對照組、竹蓀干預(yù)組、模型組大鼠肝臟增生纖維面積呈增加趨勢，竹蓀干預(yù)組和模型組與對照組相比膠原纖維沉積面積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

Tab.2 Measurement of liver tissue area of rat liver in each group

(1)與對照組比較，P<0.05；(2)與模型組比較，P<0.05

3 討論

近年來通過流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)砷對肝臟的損傷作用，且砷會(huì)蓄積于肝臟、血液、毛發(fā)、皮膚等[9]。臨床上主要使用二巰基丙磺酸鈉等藥物做驅(qū)砷治療和進(jìn)行對癥治療[10]，對已造成的損傷沒有特效手段，如果能找到一種降低砷中毒損害的物質(zhì)將會(huì)大大減輕砷的危害。竹蓀多糖是從竹蓀中提取的高活性大分子物質(zhì)，具有具有抗衰老、抗疲勞、耐缺氧、抑菌等作用，有良好的藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)前景[11-13]。本研究將大鼠分為以普通飼料喂飼的對照組，含砷飼料喂飼的竹蓀干預(yù)組和模型組，其中竹蓀干預(yù)組每日灌胃竹蓀多糖液，3個(gè)月后常規(guī)處死，檢測大鼠血清中AST、ALT、TP、ALB、LN、HA、PCⅢ以及PCIV的活力或水平，取同一肝小葉做病理切片后行HE染色和Masson染色，通過圖像分析系統(tǒng)測量大鼠肝臟增生纖維面積，以了解竹蓀多糖對砷中毒大鼠體內(nèi)肝損傷的影響。

注： A、B、C為HE染色，D、E、F分Masson染色，分別為對照組、竹蓀干預(yù)組、模型組

檢測大鼠血清生化指標(biāo)顯示，與對照組相比，模型組和竹蓀干預(yù)組血清內(nèi)AST和ALT活力均升高，其中AST的活力，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AST、ALT存在于肝臟細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，胞膜被破壞，AST、ALT可從細(xì)胞內(nèi)釋放入血，引起血清AST、ALT活性升高，故AST、ALT被認(rèn)為是檢測肝細(xì)胞損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過血清肝功能檢測其在血液中的活性及水平可以間接評估肝細(xì)胞的受損程度[14]。而肝臟作為機(jī)體蛋白合成的主要場所，分泌球蛋白外幾乎所有蛋白質(zhì)，其中ALB由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合的，其合成與分泌速度最快，其作用包括：維持膠體滲透壓，物質(zhì)的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)，協(xié)調(diào)血管內(nèi)皮的完整性，保護(hù)血細(xì)胞參與凝血功能和抗氧化、損傷修復(fù)等[15]。當(dāng)肝細(xì)胞損傷引起肝臟功能障礙時(shí)，蛋白合成不足，血清蛋白質(zhì)濃度發(fā)生改變，可使血漿中GLB失去膠體保護(hù)作用，穩(wěn)定性下降。血漿球蛋白的穩(wěn)定性下降，將嚴(yán)重影響機(jī)體的代謝、利用，引起相應(yīng)的癥狀(營養(yǎng)不良、消瘦、黃疸等)，其程度取決于肝臟的損傷類型、嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間。本研究中AST和ALT活性升高，TP、A/G、ALB水平降低提示，砷導(dǎo)致了大鼠肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷和肝臟蛋白合成的功能障礙，而竹蓀多糖干預(yù)可以減輕砷致肝損傷。

慢性肝臟疾病的基本病變有感染、病毒引起的炎癥和纖維化，肝纖維化是位于慢性肝臟疾病發(fā)展過程中的一處特異、關(guān)鍵階段。肝血清纖維化4項(xiàng)LN、HA、PCⅢ、PCIV做為早期肝纖維化敏感指標(biāo)，其中HA為基質(zhì)成分之一，由間質(zhì)細(xì)胞合成，可較準(zhǔn)確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損狀況，是肝纖維化和肝硬變的敏感指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)中，與對照組相比，竹蓀干預(yù)組和模型組大鼠血清肝纖維化LN、HA、PCⅢ、PCIV的濃度增高，其中模型組LN、HA、PCIV的濃度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而竹蓀干預(yù)組大鼠的血清中LN和PCIV水平低于模型組(P<0.05)，提示竹蓀多糖能在早期對肝損傷起到拮抗的作用。

HE染色結(jié)果示，與對照組相比，竹蓀干預(yù)組肝細(xì)胞體積增大，胞漿淺染、疏松呈細(xì)顆粒狀。肝細(xì)胞索排列稍有紊亂，肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的水腫及空泡變性，有點(diǎn)灶壞死，少量肝纖維組織增生，模型組肝細(xì)胞水變性，進(jìn)一步擴(kuò)大，胞漿淺染呈透亮狀。大鼠肝細(xì)胞索排列稍有紊亂，肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的水腫及空泡變性，間質(zhì)內(nèi)均可見炎性細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞液化壞死，肝纖維組織增生。Masson染色結(jié)果示，與對照組相比，竹蓀干預(yù)組大鼠肝小葉周邊及門管區(qū)有少量藍(lán)染的膠原纖維，肝小葉周邊膠原纖維輕度增生，模型組大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞索排列紊亂，肝小葉周邊膠原纖維中度增生間質(zhì)內(nèi)均可見較明顯的炎性細(xì)胞浸潤。綜合大鼠肝臟HE、Msson染色和肝臟增生纖維化面積的結(jié)果來看，竹蓀干預(yù)組和模型組出現(xiàn)了不同程度的肝損傷，竹蓀干預(yù)組肝損傷程度與模型組相比較輕，與對照組相比較重。而對照組、竹蓀干預(yù)組、模型組大鼠肝臟增生纖維面積呈增加趨勢，竹蓀干預(yù)組和模型組與對照組相比膠原纖維沉積面積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上結(jié)果提示竹蓀多糖可以減輕砷致大鼠的肝損傷。

綜上所訴，竹蓀干預(yù)組大鼠血清內(nèi)AST和ALT活性，肝纖維化LN、HA、PCⅢ、PCIV的濃度，較對照組升高，較模型組降低， 血清蛋白TP、A/G、ALB水平較對照組降低，HE、Msson染色中，竹蓀干預(yù)組肝損傷程度與模型組相比較輕，與對照組相比較重，肝臟增生纖維面積較對照組增多，較模型組減少，均說明竹蓀多糖對砷中毒大鼠肝臟有一定的保護(hù)作用。

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(2016-08-11收稿，2016-10-29修回)

中文編輯： 潘 婭； 英文編輯： 劉 華

Effect of Dictyophora Polysaccharide on Liver Function and Fibrosis in Arsenic Poisoning Rats

HU Ting, LUO Peng

(TheKeyLaboratoryofEnvironmentalPollutionMonitoringandDiseaseControl,MinistryofEducationDepartmentofToxicology,SchoolofPublicHealth,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550000,Guizhou,China)

Objective: To investigate the effect of dictyophora polysaccharide on liver injury in arsenic poisoning rats. Methods： A total of 24 healthy adult clean SD rats were randomly divided into control group (normal feed), dictyophora polysaccharide group and exposed group(arsenic content in feed was 50 mg/kg). Dictyophora polysaccharide group received intragastric administration with dictyophora polysaccharide(10 mg/mL) at 20 mL/kg every day. 3 months after feeding, the rats were executed and the blood was collected to detect serum activities of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total protein (TP) and albumin (ALB), albumin to globulin ratio (A/G), liver fibrosis 4 items laminin (LN), hyaluronidase (HA), type III procollagen (PCIII), type IV procollagen (PCIV). HE and Masson staining were performed in the same liver of rats, the pathological changes of liver tissue were observed, and the area of hepatic fibrosis was calculated. Results： Compared with the control group, in dictyophora intervention group and model group rats' serum AST activity were increased, ALB decreased; LN, HA, and PCIV levels increased. The difference was statistically significant(P<0.05). Compared with model group, AST and ALT activity in rats' serum of dictyophora polysaccharide intervention group decreased while TP, A/G, ALB, LN, PCIV level decreased, and the difference was statistically significant (P<0.05). HE and Masson staining showed that in dictyophora polysaccharide intervention group and model group the liver damage occurred in different degree. Through the image analysis and systematic measure, control group, in dictyophora polysaccharide intervention group and model group the rats' liver fiber hyperplasia area showed an increasing trend, and there was statistically significant difference in collagen deposition area between dictyophora polysaccharide intervention group, model group and control group(P<0.05). Conclusion: Dictyophora polysaccharide may has a protective effect on the liver of rats with arsenic poisoning.

dictyophora polysaccharide; sodium arsenite; liver injury; model, animal; rats Sprague-Dawley; fibrosis

國家自然科學(xué)基金(81160336)； 貴州省科技廳農(nóng)業(yè)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目[黔科合 NY 字(2011)3055 號(hào)]； 貴州省教育廳基金項(xiàng)目[黔省專合字(2010)39號(hào)]； 貴州省科技廳[黔科合 J 字(2010)2188]

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時(shí)間：2016-11-15 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.1164.R.20161115.1757.009.html

R151； R595.2

A

1000-2707(2016)11-1258-05

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