惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后同期推量調(diào)強放療的療效及其預(yù)后影響因素分析

薛強

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院 放療科，江蘇 南通 226000)

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惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后同期推量調(diào)強放療的療效及其預(yù)后影響因素分析

薛強

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院 放療科，江蘇 南通 226000)

目的:回顧性分析惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后行同期推量調(diào)強放療(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy，SIB-IMRT)的療效及其預(yù)后影響因素。方法：2009年4月至2012年4月共94例惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后接受SIB-IMRT，行CT掃描定位，確定靶體積(GTV、CTV)和重要器官，GTV定義為部分切除或者次全切除后的殘留病灶，而CTV則定義為包括術(shù)前腫瘤病灶在內(nèi)的并往外擴2.0 cm邊緣的范圍。采用同期推量技術(shù)，設(shè)置處方劑量GTV為60 Gy，每次分割2.4 Gy，CTV為50 Gy，每次分割2 Gy，使用MIMIC系統(tǒng)實施調(diào)強放療。記錄放療期間不良反應(yīng)，并計算總體生存率。應(yīng)用COX回歸模型進行預(yù)后相關(guān)因素的多因素分析。結(jié)果：本組患者無4級以上急性不良反應(yīng)，多為1～2級，有2例發(fā)生后期放射性腦壞死。患者的1、2和3年總生存率分別為81.1%、57.1%和30.7%，1、2和3年無局部進展生存率分別為65.3%、40.0%、11.8%。多因素分析顯示影響總體生存率的獨立預(yù)后因素包括腫瘤是否位于功能區(qū)(P=0.033、0.021)、病理分級(P=0.019、0.016)、腫瘤手術(shù)切除程度(P<0.001)。結(jié)論：采用術(shù)后同期推量調(diào)強放療方法治療惡性膠質(zhì)瘤能夠獲得較為理想的近期臨床療效，而且患者對放療相關(guān)的不良反應(yīng)尚可耐受。腫瘤是否位于功能區(qū)、病理分級、腫瘤手術(shù)切除程度是重要的預(yù)后因素。

膠質(zhì)瘤；調(diào)強放療；同期推量；預(yù)后

膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)上皮組織來源的腫瘤，世界衛(wèi)生組織(WHO)將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，并將Ⅲ、Ⅳ級定義為惡性膠質(zhì)瘤，其占所有膠質(zhì)瘤的77.5%左右。惡性膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，手術(shù)常常難以完整切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，5年生存率不足5%[1]，因此以放療為主的術(shù)后綜合治療有助于延長患者生存期。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，調(diào)強放射治療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)在臨床上受到重視。作為新型放射治療技術(shù)，IMRT在頭頸部腫瘤中的療效已被證明優(yōu)于常規(guī)三維適形放療[2]。同期推量調(diào)強放療技術(shù)(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy,SIB-IMRT)在每次的照射劑量上存在一定的差異，使得腫瘤與正常組織之間形成梯度，在后期的放療過程中對正常組織產(chǎn)生一定的保護性，并使得靶區(qū)的生物劑量得到明顯的提升，在一定程度上預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)[3]。以往關(guān)于惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后行同期推量調(diào)強放療的報道不多，本文作者總結(jié)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后同期推量調(diào)強放療的療效并對其預(yù)后行多因素分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年4月至2012年4月在本院接受診療的94例惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 臨床表現(xiàn)及癥狀符合膠質(zhì)瘤特征，且術(shù)后病理結(jié)果為惡性膠質(zhì)瘤[按神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類(2000年版)定義為Ⅲ～Ⅳ級][4]；(2) 手術(shù)方案為腫瘤全切或部分切除術(shù)；(3) 既往未接受過放療和化療；(4) 術(shù)前和術(shù)后均有CT或MRI等影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤；(2) 手術(shù)僅行病灶活檢術(shù)；(3) 存在明顯放療禁忌證?；颊吣挲g25～72歲，中位年齡53歲；行全切除術(shù)56例，次全切除術(shù)30例，部分切除術(shù)8例。

1.2 放射治療方法

術(shù)后放射治療與手術(shù)之間的間隔時間為14～54 d，其中中位時間為28 d。

1.2.1 定位方法 指導(dǎo)患者取仰臥位，雙手平置于軀干兩側(cè)，用專業(yè)面罩(熱塑成型面膜制作)對患者的頭部進行固定使其不動，行64排CT(Biograph64西門子公司)增強掃描，掃描范圍包括自頭頂頭皮向下直至頸2下緣水平，掃描層厚3 mm，自上而下進行連續(xù)掃描。

1.2.2 治療計劃 將掃描后的CT定位影像學(xué)信息導(dǎo)入Corvus逆向調(diào)強治療計劃系統(tǒng)(Version 3.0，NOMOS公司)進行圖像的重建。根據(jù)國際輻射單位與測量委員會第52和69號報告中關(guān)于放射治療靶區(qū)的定義并參考患者術(shù)前以及術(shù)后的MRI(或者CT)等影像學(xué)資料。在增強CT的影像上對腫瘤區(qū)域進行逐層的勾畫以重建腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV；clinical target volume，CTV)以及各個臨近的且重要的器官(例如眼球、視神經(jīng)、視交叉、眼晶體、腦干、脊髓等)。CTV則定義為包括術(shù)前腫瘤病灶在內(nèi)的并且向外2.0 cm的邊緣區(qū)域(如遇相鄰的重要器官可根據(jù)實際的間隔距離進行適當(dāng)?shù)耐鈹U)，GTV確定為次全切除或部分切除后殘留的病灶。計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)則定義為CTV的邊緣再往外擴5 mm并將臨近的重要器官受照射劑量限值設(shè)定為8～40 Gy(其中眼晶體上限設(shè)定為8 Gy，腦干為40 Gy)。采用SIB，共計劃25次照射，每周5次照射。將CTV的處方劑量設(shè)置為50 Gy，每次的分割劑量設(shè)置為2 Gy；GTV處方劑量設(shè)置為60 Gy，每次的分割劑量設(shè)置為2.4 Gy。

1.2.3 調(diào)強方案 使用6 MV的X線直線加速器并外掛MIMIC動態(tài)多葉調(diào)強準(zhǔn)直器的治療系統(tǒng)進行調(diào)強。設(shè)野旋轉(zhuǎn)弧的等中心點為PTV的中心，設(shè)定210°到150°為機架旋轉(zhuǎn)的角度，設(shè)定300°為旋轉(zhuǎn)的角度，總共3～5層的旋轉(zhuǎn)弧，等中心點層厚設(shè)定為31.3 mm，每5°行束流進行一次調(diào)強。

1.3 化療方法

所有患者均接受了規(guī)范的化療，但根據(jù)不同患者的經(jīng)濟條件進行化療方案的優(yōu)化。其中54例接受了同步放化療方案(即在放療的期間內(nèi)每日口服替莫唑胺75 mg·m-2，待放療結(jié)束后4周再次予以口服替莫唑胺化療，第1個療程每日150 mg·m-2，連續(xù)5 d，第2個療程開始改為每日200 mg·m-2，28 d為1個療程)，另外40例患者接受序貫放化療方案(即在放療期間僅行單獨的放療，待放療結(jié)束后4周予以口服替莫唑胺化療。第1個療程每日150 mg·m-2，連續(xù)5 d；第2個療程開始改為每日200 mg·m-2，28 d為1個療程)。56例全切除患者中37例接受同步放化療方案，19例接受序貫放化療方案；30例次全切除患者中21例接受接受同步放化療方案，9例接受序貫放化療方案；8例部分切除患者中6例接受同步放化療方案，2例接受序貫放化療方案。急性不良反應(yīng)參照放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)和歐洲癌癥研究治療中心(EORTC)的放射治療毒性標(biāo)準(zhǔn)進行評價，共分為1～4級，級別越高，表示患者不良反應(yīng)越嚴(yán)重[5]。

1.4 隨訪

放射治療期間，每周對患者進行1次以上的隨訪至患者放療結(jié)束，并在其隨訪結(jié)束后以電話與門診隨訪結(jié)合形式持續(xù)為期3年以上的隨訪。在前3年每間隔3個月對患者進行1次影像學(xué)檢查，3年后間隔半年進行1次影像學(xué)檢查。總體生存率以及無疾病進展生存率自放射治療開始之日計算。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier法計算本組患者的總體生存率，采用log-rank檢驗行單因素預(yù)后分析、COX比例風(fēng)險模型行多因素預(yù)后分析，其中參與分析的因素包括性別、年齡、腫瘤部位、病理分型、放療前的KPS評分、手術(shù)的切除程度、不同化療方案等。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪

本研究入組患者末次隨訪時間至2015年4月，隨訪率100%。其中存活患者中位隨訪時間為19個月(3～39個月)。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 急性不良反應(yīng) 消化道反應(yīng)及頭痛是放療過程中最為常見的急性不良反應(yīng)。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及食欲減退，2和3級分別有16例和1例，其余為1級，同步放化療方案患者2和3級分別有7例和1例，序貫放化療方案患者2級有9例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，積極對癥處理后癥狀均緩解；頭痛中2和3級分別有14例和4例，其余均為1級，其中同步放化療方案患者2和3級分別有8例和2例，序貫放化療方案患者2和3級分別有6例和2例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；另外有3例為3級癲癇反應(yīng)，其中同步放化療方案患者1例，序貫放化療方案患者2例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本組患者中無4級以上的急性不良反應(yīng)。

2.2.2 后期放療反應(yīng) 在患者放療結(jié)束后的第6個月與第9個月，有2例出現(xiàn)腦壞死癥狀。其中1例在確診后經(jīng)過積極有效處理，檢查發(fā)現(xiàn)病灶消失；而另1例患者最終確診為放射性腦壞死伴腫瘤進展。其他患者均未出現(xiàn)其他的后期放療反應(yīng)。

2.2.3 化療反應(yīng) 接受化療的患者主要不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)、皮疹、骨髓抑制等為主，其中出現(xiàn)皮疹2例，Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制分別有13和1例。

2.3 放療效果

本組患者的1、2和3年總生存率分別為81.1%、57.1%和30.7%，1、2和3年無局部進展生存率分別為65.3%、40.0%、11.8%。

2.4 預(yù)后因素分析

影響總體生存率和無局部進展生存率的預(yù)后因素包括年齡(P=0.038、0.048)、腫瘤是否位于功能區(qū)(P=0.018、0.025)、病理分級(P=0.013、0.017)、放療前KPS評分(P=0.047、0.043)、腫瘤手術(shù)切除程度(P=0.008、0.016)。而性別、放療劑量以及行同期推量調(diào)強放療期間是否同期替莫唑胺化療對預(yù)后無顯著影響。采用COX比例風(fēng)險模型行多因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，影響總體生存率和無局部進展生存率的獨立預(yù)后因素包括腫瘤是否位于功能區(qū)(P=0.033、0.021)、病理分級(P=0.019、0.016)、腫瘤手術(shù)切除程度(P<0.001)。見表1、2。因此，高級別膠質(zhì)瘤中位于非功能區(qū)、病理分級低以及手術(shù)獲得全切的患者其行同期推量調(diào)強放射治療后具有更高的總體生存率和無局部進展生存率。

表1 影響惡性膠質(zhì)瘤患者放療預(yù)后的單因素分析結(jié)果

因素n生存率/%1年2年3年χ2值P值無進展生存率/%1年2年3年χ2值P值性別 男5079.358.128.7 女4483.255.933.10.8040.37067.141.213.163.238.710.21.1020.750年齡 ≤40歲3288.268.540.3 >40歲6277.451.225.74.2310.03872.347.615.261.736.110.03.9320.048腫瘤部位 功能區(qū)4570.243.325.2 非功能區(qū)4991.169.835.85.8310.01853.230.53.576.448.719.45.0240.025病理分級 Ⅲ級5588.276.043.6 Ⅳ級3971.830.512.56.0250.01376.160.015.850.123.16.15.9360.017KPS評分 ≤805777.144.124.5 >803787.377.240.23.9460.04757.631.56.577.153.120.04.0280.043腫瘤切除程度 全切除5690.167.837.4 次全切除3069.738.621.2 部分切除860.830.819.49.4520.00876.150.121.553.929.03.232.510.208.2560.016手術(shù)放療間隔 ≤30d8282.258.231.8 >30d1273.649.623.20.3380.58766.041.412.360.530.48.41.4300.275化療方案 同步化療5485.664.335.6 序貫化療4075.047.424.13.2860.06369.545.315.859.632.86.43.5960.058

表2 影響惡性膠質(zhì)瘤患者放療預(yù)后的多因素分析結(jié)果

變量分組分組值回歸系數(shù)β標(biāo)準(zhǔn)誤P值相對危險度95%可信區(qū)間低級別高級別部位功能區(qū)/非功能區(qū)0/10.9790.4600.0334.5251.0806.560切除程度全切/次全切/部分切除0/1/21.6800.382<0.0015.3672.54011.340病理分級Ⅲ級/Ⅳ級0/11.0780.4600.0192.9391.1937.242

3 討 論

惡性膠質(zhì)瘤是臨床上常見的難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，具有原位復(fù)發(fā)的特點，而且90%以上的患者復(fù)發(fā)在距原發(fā)灶2 cm以內(nèi)的范圍[6]，因此優(yōu)化局部的放射治療方案是目前腫瘤綜合治療的焦點。然而在放射治療的過程中射線在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時亦不可避免地會照射到正常腦組織，因此在達(dá)到治療目的前提下對正常腦組織盡可能地減少放射性損傷是膠質(zhì)瘤放射治療的重要原則之一。本組惡性膠質(zhì)瘤患者有如下特點：(1) 所有患者病理診斷均明確且診斷標(biāo)準(zhǔn)一致；(2) 所有患者均行腫瘤切除術(shù)，無患者行活檢術(shù)；(3) 均為近期診治患者，隨訪密切、資料可靠；(4) 患者術(shù)后均按指南推薦行放療及替莫唑胺化療等綜合治療，治療方法統(tǒng)一；(5) 放療技術(shù)均采用同期推量調(diào)強放射治療技術(shù)，放療方案較為統(tǒng)一；(6) 病例數(shù)相對充足。

SIB-IMRT通過分次劑量的不同，同時對不同靶區(qū)予不同劑量。在腫瘤區(qū)及周圍組織形成劑量梯度，腫瘤區(qū)因分次劑量提高而總劑量得以提高，從而縮短總治療時間，提高等效生物劑量，減少正常腦組織受量[7]。Panet-Raymond等[8]報道，SIB-IMRT治療35例Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤，其平均總生存時間為14.4個月，平均無復(fù)發(fā)生存時間為7.7個月。何少忠等[9]應(yīng)用SIB-IMRT治療16例惡性膠質(zhì)瘤，其總的1年無進展生存期為20%，2年為10%；1年和2年總生存期分別為77%和31%。本組惡性膠質(zhì)瘤患者的1、2和3年總生存率分別為81.1%、57.1%和30.7%，1、2和3年無局部進展生存率分別為65.3%、40.0%和11.8%。本組患者的總生存期及無進展生存期均高于上述研究，考慮與下列因素可能有關(guān)：(1)本組患者中有91.5%的患者行全切或次全切除，放療前腫瘤負(fù)荷較輕；(2)本組患者均接受了替莫唑胺化療，且半數(shù)患者接受替莫唑胺同步放化療，目前現(xiàn)有指南均認(rèn)為替莫唑胺同步放化療可改善惡性膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后[10]；(3)本組患者放療過程中應(yīng)用了MR1-CT融合以及MRS等新技術(shù)，有助于提高放療定位的精確度；(4)可能存在患者選擇方面的統(tǒng)計學(xué)偏倚。

本研究結(jié)果顯示腫瘤是否位于功能區(qū)、病理分級高低以及腫瘤手術(shù)切除程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。首先腫瘤位于功能區(qū)的患者預(yù)后明顯較差，其原因可能為：(1)該區(qū)域腫瘤大多毗鄰重要語言、運動功能區(qū)，手術(shù)難度大，往往難以獲得全部切除，且術(shù)后并發(fā)癥多、復(fù)發(fā)率高；(2)部分腫瘤(如腦干、丘腦等區(qū)域)鄰近生命中樞，腫瘤一旦進展則會很快危及患者生命，生存期大大縮短。其次腫瘤病理分級與預(yù)后相關(guān)，這較為符合腫瘤本身的生物學(xué)特性，且在既往的多數(shù)研究中都獲得一致認(rèn)同[11]。最后手術(shù)切除程度與惡性膠質(zhì)瘤放療的預(yù)后關(guān)系方面，國內(nèi)外的報道還存在分歧，但是大多數(shù)報道認(rèn)為手術(shù)切除程度與預(yù)后密切相關(guān)[12]。本研究結(jié)果同樣表明手術(shù)獲得全切的患者經(jīng)放療后預(yù)后更佳，考慮與以下因素有關(guān)：(1)最大程度地切除腫瘤可大大減少局部區(qū)域的腫瘤負(fù)荷，同時可切除對放射治療抵抗的腫瘤細(xì)胞，可增加放療敏感性[10]。(2)腫瘤獲得較大程度的切除后可大大降低顱內(nèi)壓，提高放化療的耐受性，減輕臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。同時既往的多數(shù)研究認(rèn)為放療前KPS評分與預(yù)后密切相關(guān)[13]，然而本研究中單因素分析結(jié)果顯示放療前KPS與預(yù)后相關(guān)，然而多因素分析結(jié)果顯示放療前KPS與預(yù)后無顯著相關(guān)性。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能與入選患者選擇的統(tǒng)計學(xué)偏倚所造成。既往多數(shù)研究表明，惡性膠質(zhì)瘤放療期間同期行替莫唑胺化療可增加放療的作用[14]，然而本研究并未發(fā)現(xiàn)同期推量調(diào)強放療期間行同步替莫唑胺化療影響患者的預(yù)后，可能與本研究中行同期放化療患者中病理Ⅳ級的患者居多有關(guān)。

總之，本研究結(jié)果初步表明，惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后行SIB-IMRT具有較多的臨床優(yōu)勢，其近期治療效果可觀，可減輕不良反應(yīng)對患者機體造成的傷害，極大程度上提高了患者的生存率。多因素分析顯示腫瘤是否位于功能區(qū)、病理分級高低以及腫瘤手術(shù)切除程度是影響患者預(yù)后獨立因素，但是其與其他放療技術(shù)比較的有效性還須由大宗的隨機雙盲的臨床試驗來證實。

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Postoperative efficacy of simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy and prognosis analysis on malignant glioma

XUE Qiang

(DepartmentofRadiation,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226000,China)

Objective： To evaluate the outcome and prognostic factors of simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy(SIB-IMRT)in the treatment of malignant gliomas.Methods: From Apr.2009 to Apr.2012, 94 cases of malignant glioma were treated with SIB-IMRT.All patients fixed with mask and had a CT scan.The target volumes(CTV，CTV)and organs at risk(OAR)were contoured.GTV was identified as residual focus after partial or near total resection，CTV as the preoperation focus with 2.0 cm margin.The doses of prescription were GTV 60 Gy, 2.4 Gy·f-1, CTV 50 Gy, 2.0 Gy·f-1using SIB technique and IMRT was implemented with MIMIC system.The treatment reaction was recorded.The overall survival rate was calculated.The prognostic factors were analyzed by using multivariate COX regression model.Results: The acute treatment toxicity occurred mostly in grade 1 to grade 2 and no adverse reaction was observed in grade 4.Two cases had late radiation induced brain necrosis.The overall 1-, 2-, and 3-year survival rates were 81.1%, 57.1% and 30.7%, and the 1-year, 2-yera, and 3-year local progression free survival rate were 65.3%，40.0% and 11.8%.Multivariate analysis revealed that tumor location, pathological grading and extent of resection were independent prognostic factors.Conclusion: Postoperative SIB-IMRT has a better short-term efficacy in the treatment of malignant glioma and the adverse reaction is tolerable.Tumor location, pathological grading and extent of resection are important prognostic factors．

glioma; intensity-modulated radiotherapy; simultaneous integrated boost; prognosis

2016-03-14

2016-05-10

薛強(1973-)，男，江蘇南通人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。E-mail:61041926@qq.com

薛強.惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后同期推量調(diào)強放療的療效及其預(yù)后影響因素分析[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2016，35(5)：746-751.

R739.41

A

1671-6264(2016)05-0746-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．021