基于抗體生物類似藥研發(fā)的生物制藥共性技術(shù)服務(wù)平臺合作模式研究

張 燦，董 麗

（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

基于抗體生物類似藥研發(fā)的生物制藥共性技術(shù)服務(wù)平臺合作模式研究

張 燦，董 麗

（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

目的 觀察多領(lǐng)域?qū)I(yè)人員協(xié)同配合在生物類似藥開發(fā)，尤其是單克隆抗體類似藥研究開發(fā)中的作用。方法 通過抗體生物類似藥在注冊申報階段與共性技術(shù)服務(wù)平臺合作的內(nèi)容和注意事項，分析研發(fā)企業(yè)與服務(wù)平臺的合作模式。結(jié)果與結(jié)論 對于廣大中小型生物藥品研發(fā)企業(yè)，部分或全部業(yè)務(wù)委托合同研究組織不僅是一種經(jīng)營現(xiàn)象，也是現(xiàn)代專業(yè)分工的必然選擇。外包后，研發(fā)企業(yè)可集中精力于核心業(yè)務(wù)，這樣更專業(yè)、更有效、更易成功，且一定程度上降低了成本。有助于中小型研發(fā)企業(yè)合理安排研發(fā)工作及加快申報。

生物類似藥；單克隆抗體；合同研究組織；指導(dǎo)原則

湯森路透的數(shù)據(jù)顯示，2013年至2015年全球銷售額前10的藥物中，生物藥一直穩(wěn)占7個席位且優(yōu)勢明顯。近幾年，隨著多個“重磅炸彈”級生物藥專利保護的到期，生物仿制藥的優(yōu)勢將進一步凸顯。Evaluatepharm預(yù)測，到2020年全球生物仿制藥市場規(guī)模將增長至200億美元，未來10年增長約90倍，年均復(fù)合增長率可達56%。早在2006年，歐盟就出臺了關(guān)于生物仿制藥研發(fā)生產(chǎn)的一系列指導(dǎo)原則[1－2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）在借鑒歐盟等地經(jīng)驗的基礎(chǔ)上于2009年正式發(fā)布了《治療性生物制品相似物評價原則》[3]。美國食品藥物管理局（FDA）于2012年也出臺了生物仿制藥的3項指導(dǎo)原則[4]。2015年2月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[5]，為我國生物類似藥的研發(fā)和評價工作指明了方向。目前，專注生物醫(yī)藥、服務(wù)內(nèi)容幾乎覆蓋研發(fā)各個環(huán)節(jié)的合同研究組織（contract research organization，CRO）如雨后春筍般應(yīng)運而生。筆者以生物類似藥的代表——單克隆抗體藥物為例，嘗試從注冊申報階段藥學(xué)、藥理毒理、臨床等幾個方面，對共性技術(shù)服務(wù)平臺提供的服務(wù)內(nèi)容、方式和注意事項進行簡要分析，并對我國抗體類生物類似藥的發(fā)展提出幾點看法。

1 藥學(xué)研究

1.1 上游構(gòu)建

生產(chǎn)包括單克隆抗體在內(nèi)的高特異性蛋白質(zhì)類藥物，多采用哺乳細胞系，因為哺乳動物細胞能夠表達出藥物活性必需的蛋白質(zhì)折疊和糖基化，而糖基化是單克隆抗體藥物發(fā)揮生物學(xué)功能的關(guān)鍵。因為糖基化的變化可能會導(dǎo)致抗體溶解度、穩(wěn)定性、清除率和免疫原性的改變，并影響免疫因子的功能[6]。目前，幾乎多數(shù)蛋白均采用中國倉鼠卵巢細胞（CHO）進行生產(chǎn)，原因是其具有適應(yīng)性良好、基因操作簡便、傳染人類病毒的可能性低、能以高密度在生物反應(yīng)器內(nèi)生長、生產(chǎn)過程成熟而穩(wěn)定等優(yōu)點。

已上市單克隆抗體藥物的序列可從公開發(fā)表的專利、文獻等渠道獲得。將確定的抗體輕重鏈可變區(qū)基因序列與人IgG 1／k恒定區(qū)基因序列按一定重組方式克隆到表達載體中，為分泌抗體細胞株的建立提供表達質(zhì)粒；然后將質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染至宿主細胞（多為DHFR二氫葉酸還原酶缺陷型的CHO細胞）；隨后篩選出穩(wěn)定傳代并適用于長期生產(chǎn)的細胞株。

很多生物醫(yī)藥CRO公司都能夠根據(jù)客戶指定的靶點、序列或cDNA載體進行后續(xù)分子克隆，經(jīng)過亞克隆和進一步分析，篩選得到用于抗體生產(chǎn)的高表達細胞系，并根據(jù)國內(nèi)藥品注冊申報的要求，完成細胞系的生物安全性、遺傳和表達穩(wěn)定性等研究工作。

若此階段與CRO公司合作，除了應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)細胞的抗體表達量、表達穩(wěn)定性等指標外，還應(yīng)以酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)或生物大分子相互作用分析(BIAcore)方法檢測抗原抗體的親和力，或是驗證該抗體的結(jié)構(gòu)特性，或是開展抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用／補體依賴性細胞毒性作用(ADCC／CDC)等生物活性研究，為準確仿制奠定基礎(chǔ)。

1.2 細胞培養(yǎng)工藝

動物細胞的培養(yǎng)主要集中于細胞的代謝調(diào)控，反應(yīng)器的操作模式和控制策略，無血清無蛋白培養(yǎng)技術(shù)，提高動物細胞的細胞密度和單抗的產(chǎn)率、生產(chǎn)出雜質(zhì)蛋白含量低、容易分離純化的人用單克隆抗體，并確保產(chǎn)品質(zhì)量和過程工藝設(shè)計的一致性，減少工業(yè)化生產(chǎn)中的污染、提高自動化控制程度等。近年來，細胞生物反應(yīng)器的工業(yè)化大規(guī)模培養(yǎng)，多采用流加培養(yǎng)方式；其過程優(yōu)化建立在掌握細胞生長和單克隆抗體生成動力學(xué)基礎(chǔ)之上，還依賴于對反應(yīng)器更多培養(yǎng)參數(shù)的在線檢測和自動控制。現(xiàn)有報道，生產(chǎn)細胞株的表達量已經(jīng)很容易達到每日50 pg／cell以上，在流加培養(yǎng)中，最高產(chǎn)量可達27 g／L，且最高細胞密度超過2×108cells／mL[7]。生產(chǎn)細胞系所使用的培養(yǎng)基應(yīng)根據(jù)其代謝特點和營養(yǎng)需求進行優(yōu)化、定制，針對性地設(shè)計出培養(yǎng)和補料策略。

生物醫(yī)藥CRO公司能對培養(yǎng)基、接種密度、補料和生物反應(yīng)器工藝控制策略進行優(yōu)化，以最大限度地提高表達、增加工藝重現(xiàn)性并便于工藝放大；甚至還能根據(jù)客戶要求進行工藝定制，以滿足對產(chǎn)品質(zhì)量的特殊要求。若此階段與CRO公司合作，不僅應(yīng)追求產(chǎn)量和生產(chǎn)力，還需關(guān)注工藝放大前后細胞活性、產(chǎn)物收率及產(chǎn)品質(zhì)量等主要技術(shù)指標是否一致。

1.3 下游工藝

抗體生產(chǎn)過程中，從細胞培養(yǎng)上清液收獲更多的抗體并進行純化，是非常關(guān)鍵的一個部分，也是決定整個工藝流程費用的重要環(huán)節(jié)?？贵w藥物的純化即抗體蛋白與雜質(zhì)分離的過程，目的是優(yōu)化產(chǎn)量、提高產(chǎn)品純度。常用的純化步驟及目的見表1。

由于不同抗體的特性和結(jié)構(gòu)不同，純化工藝層析的參數(shù)，如層析填料的選擇、柱床直徑、容積、柱高、動態(tài)載量、上樣線速度、試劑選擇、試劑pH調(diào)控等，都需要進行相應(yīng)調(diào)整。由于可變參數(shù)太多，利用AKTA avant蛋白自動純化系統(tǒng)進行Design of Experiments（DoE）實驗設(shè)計，可在短時間內(nèi)獲得純化工藝優(yōu)化的信息和數(shù)據(jù)。

表1 常用純化步驟及目的

生物醫(yī)藥CRO公司能根據(jù)不同抗體等電點、電荷密度、疏水性、糖基化程度等不同的生化性質(zhì)，同時還要考慮抗體的來源、發(fā)酵培養(yǎng)技術(shù)、發(fā)酵液蛋白濃度、宿主雜質(zhì)、抗體批間差異、潛在污染寄病毒滅活等問題，制訂相應(yīng)的純化策略。若此階段與CRO公司合作，不僅應(yīng)追求純化工藝開發(fā)的速度、成功率和風(fēng)險／成本效益分析，還需要結(jié)合質(zhì)量分析的各種技術(shù)方法，關(guān)注聚合體的去處、電荷分布比的調(diào)整等雜質(zhì)相關(guān)問題。

1.4 結(jié)構(gòu)分析與確認

受制于對原研參照品種生產(chǎn)工藝信息獲取的有限性，而生產(chǎn)過程又決定著產(chǎn)品的性質(zhì)，故需全方位比對生物類似藥和參照藥?！渡镱愃扑幯邪l(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中明確指出，生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同[5]。因此，對結(jié)構(gòu)的分析和確認是比對研究的基礎(chǔ)，也是功能相似的基礎(chǔ)。應(yīng)采用適宜的分析方法，逐項分析表2中羅列的內(nèi)容。

表2 結(jié)構(gòu)分析的試驗內(nèi)容

生物醫(yī)藥CRO公司能依據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，如ICH Q6B，并結(jié)合國內(nèi)藥品注冊申報的發(fā)展和經(jīng)驗，采用高效液相色譜（HPLC）儀、超高相液相色譜（UPLC）儀、基質(zhì)輔助激光解吸生離和飛行時間質(zhì)量分析（MALDI－TOF）儀、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC－MS／MS）儀等設(shè)備，提供全套的生物類似藥結(jié)構(gòu)分析服務(wù)。由于進行結(jié)構(gòu)分析的人員和技術(shù)設(shè)備專業(yè)性程度較高，此階段不少生物類似藥研發(fā)企業(yè)均選擇與CRO公司合作，達到加快研發(fā)和申報速度、節(jié)約一定投資成本的目的。

1.5 其他特性

生物類似藥和參照藥的比對內(nèi)容中，生物學(xué)活性、純度和雜質(zhì)也是重要組成部分，應(yīng)采用先進的、敏感的方法進行試驗研究。

生物學(xué)活性是表示產(chǎn)品產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的具體量值[8]。作為抗體性能參數(shù)中的一個關(guān)鍵指標，建立切實可行的生物學(xué)活性測定方法，才能對抗體進行有效的質(zhì)量控制。已上市抗體品種的生物活性測定多采用細胞法，觀察不同抗體濃度下對細胞生長的抑制或促進作用，繪制出劑量－反應(yīng)曲線，以半數(shù)有效濃度（EC50）或半數(shù)抑制濃度（IC50）的比值表示相對生物學(xué)活性。此外，還應(yīng)對ADCC活性和CDC活性、抗體與抗原的親和力（ELISA和 BIAcore方法）、與各種 Fc receptor（FcRn，F(xiàn)cy，C1q等）的親和力進行比對研究，這些試驗不僅是質(zhì)量對比研究的重要組成部分，還是藥效學(xué)研究、抗原與抗體的結(jié)合能力、抗體的溶解性和聚集性、抗體吸引特殊免疫細胞能力等免疫學(xué)特性的證明和補充。

關(guān)于雜質(zhì)，可分為產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)（product－related substances）和工藝相關(guān)雜質(zhì)（process－relatedimpurities）[8]。產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)是在生產(chǎn)和／或貯存過程中產(chǎn)生的分子變異體，主要關(guān)注指標是純度。檢測抗體純度現(xiàn)多采用分離效率更優(yōu)的毛細管凝膠電泳（CE－SDS）法，以明確免疫球蛋白輕鏈和重鏈的含量、低相對分子質(zhì)量雜質(zhì)。此外，采用排阻高效液相色譜（SEC－HPLC）法可分離抗體和多聚體，明確高相對分子質(zhì)量雜質(zhì)。工藝相關(guān)雜質(zhì)是指生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如細胞基質(zhì)、細胞培養(yǎng)物、下游工藝產(chǎn)生的雜質(zhì)。目前，針對外源DNA殘留、CHO宿主DNA殘留和蛋白A殘留，均有商品化的試劑盒出售，開展相關(guān)檢測較為簡單。

生物醫(yī)藥CRO公司能根據(jù)生物類似藥研發(fā)企業(yè)的要求，專門開展某項（或某些）試驗的技術(shù)開發(fā)，建立具有良好專屬性、特異性、準確性的分析方法，進而從多個角度對類似藥進行鑒定、分析和評價。若此部分與CRO公司合作，除了考慮分析方法的先進性、分析內(nèi)容是否全面、是否與參照藥進行了充分的比對、是否關(guān)注了可能出現(xiàn)的新雜質(zhì)以外，還應(yīng)關(guān)注試驗方法本身是否易于轉(zhuǎn)移、是否穩(wěn)定易重現(xiàn)等技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)問題。

1.6 穩(wěn)定性

藥品穩(wěn)定性是評價藥品有效性和安全性的重要指標。穩(wěn)定性研究是確定藥品貯藏條件和使用期限的主要依據(jù)，也可以為藥品的生產(chǎn)、包裝、運輸條件等提供科學(xué)依據(jù)。對生物類似藥而言，其活性成分蛋白質(zhì)的分子構(gòu)型和生物活性的保持都依賴于各種共價和非共價的作用力，這些作用力的維持與其所處的微環(huán)境，如溫度、氧化、光照、離子濃度和機械剪切力等存在密切的關(guān)系[9]，因此應(yīng)開展嚴格全面的穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究可分為強力破壞試驗、加速穩(wěn)定性試驗、長期穩(wěn)定性試驗、模擬實際使用或運輸情況穩(wěn)定性試驗等。研究中，考察時間的長短及放置條件應(yīng)充分考慮到今后的貯藏、運輸及其使用的整個過程?？疾祉椖吭O(shè)計要全面、合理，應(yīng)包括在貯存時易變化，且有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和（或）有效性的考察項目。

生物醫(yī)藥CRO公司能根據(jù)藥典、指導(dǎo)原則的具體要求，對至少3批能代表生產(chǎn)規(guī)模情況的原液和成品進行研究，觀察各種敏感貯藏條件的變化對類似藥的外觀、理化性質(zhì)、蛋白純度、蛋白含量、生物學(xué)活性、雜質(zhì)、無菌試驗和細菌內(nèi)毒素等指標的影響。若此部分與CRO公司合作，除了關(guān)注穩(wěn)定性研究的觀察時間點設(shè)置，各個觀察指標的變化趨勢，了解外界條件變化對藥品質(zhì)量的影響之外，還應(yīng)將效期相近的參照藥納入比較范疇[5]，得出更全面的研究數(shù)據(jù)。

1.7 包材相容性

成品的長期穩(wěn)定性試驗還需要結(jié)合品種上市時的最終包裝材料進行相容性研究。這是為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進而影響藥物質(zhì)量而進行的一種試驗[10]?？煽俊踩?、使用方便是選擇包裝材料所要遵循的原則。單克隆抗體生物類似藥內(nèi)包材的選擇，首先應(yīng)遵循與原研參照藥同類材質(zhì)的原則，通常即注射劑級別的玻璃瓶和鹵化丁基橡膠塞。其次，該直接接觸藥品的包材需符合相關(guān)標準，如中國食品藥品檢定研究院組織編寫、2015年11月出版的《國家藥包材標準》等，最好是擁有CFDA頒發(fā)的、仍在效期之內(nèi)的《藥品包裝材料和容器注冊證》或《進口藥品包裝用材料和容器注冊證》。設(shè)計試驗方案時，對于玻璃瓶，要考慮玻璃中的堿性離子是否會影響成品的pH；對于橡膠塞，要考慮膠塞中的添加物是否會影響成品的理化性質(zhì)；對于注射液，則要考慮側(cè)放、倒置等放置方式的變化。

生物醫(yī)藥CRO公司能根據(jù)藥典、相關(guān)指導(dǎo)原則的具體要求，以實際使用情況進行模擬，使得藥品與內(nèi)包材進行充分接觸，通過一系列的試驗證實遷移或吸附是否存在，對包材的安全性作出合理評價。若此部分與CRO公司合作，至少應(yīng)選用 1批玻璃瓶、3批膠塞和3批藥品進行相容性試驗研究，以考察包裝對藥品穩(wěn)定性的影響。必要時還需進行方法學(xué)研究。

2016年8月10日，CFDA正式發(fā)布了《藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》，藥品審批程序得到簡化，直接接觸藥品的包裝材料和容器由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審批。這意味著，藥物與包裝相容性及浸出物和可提取物研究的重要性再次彰顯出來，即對包材的質(zhì)量要求已經(jīng)達到對藥品質(zhì)量要求同等的水平上。過渡期（2017年12月31日）之后，包材相容性研究必將成為生物類似藥注冊申報資料中穩(wěn)定性研究的重要組成部分。

2 臨床前研究和臨床試驗

2007年版《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規(guī)定，藥物臨床前研究的安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（good laboratory practice，GLP），而藥物臨床試驗必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（good clinical practice，GCP）。根據(jù)這2個規(guī)范的要求，開展試驗的單位需要建立相應(yīng)的人員系統(tǒng)、制度系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、文件系統(tǒng)等，通過CFDA組織的認證檢查，獲得正式頒發(fā)的GLP／GCP證書后，方可開展動物試驗和人體試驗。

因此，研發(fā)企業(yè)一定會選擇與專業(yè)的CRO公司合作完成這兩部分極為關(guān)鍵的內(nèi)容。研發(fā)企業(yè)需要在已有生物類似藥的藥學(xué)研究資料基礎(chǔ)上，依據(jù)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，結(jié)合參照品種已公開發(fā)表的各種信息，臨床還要關(guān)注適應(yīng)證本身治療策略的發(fā)展，在CRO公司或臨床專家的協(xié)助下，制訂合理的試驗方案，充分考察類似藥與參照藥在動物和人體內(nèi)的作用，獲得充分的、足夠支持類似藥獲準上市銷售的數(shù)據(jù)。

若前期藥學(xué)研究結(jié)果顯示，類似藥與參照藥無差異或差異很小，則臨床前研究可僅開展藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和免疫原性對比試驗[5]。大多數(shù)試驗可借鑒參照藥的研究方法，同時增加適宜的比對即可。在免疫原性相關(guān)試驗中，抗體檢測必不可少，需要對出現(xiàn)的抗體進行篩選、確認、定性和定量研究，以明確抗體的形成是否影響了藥效、毒性和藥物暴露。若前期藥學(xué)研究結(jié)果表明，類似藥與參照藥存在差異，則還需進行毒性對比試驗。毒性評價的研究時間至少4周，通常不超過6個月[11]。

開展人體臨床試驗時，無論受試者是正常人還是患者，倫理、科學(xué)都是需要貫徹在試驗全過程中的重要原則。同臨床前研究一樣，類似藥與參照藥的差異大小決定了試驗內(nèi)容。若前期藥學(xué)和臨床前研究結(jié)果表明，類似藥與參照藥無差異或差異很小，且臨床藥理學(xué)對比試驗研究結(jié)果可預(yù)測其臨床終點的相似性時，則結(jié)果可用于評判臨床相似性[5]?！渡镱愃扑幯邪l(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》于2015年初發(fā)布，受制于我國藥品注冊審評流程和時限，目前多數(shù)獲得臨床試驗批件的生物類似藥項目仍按照2007年版《藥品注冊管理辦法》對臨床試驗的分類和要求開展試驗。臨床相似性的具體要求如何，確認臨床相似性后將怎樣減免類似藥的臨床，需要通過更多的項目一一證實。生物類似藥的臨床試驗中，免疫原性的比對同樣不可缺少?？贵w有可能增加藥物的清除和減少藥物的攝取、改變組織分布、減少藥物的藥理學(xué)活性、減少清除和增加半衰期、與內(nèi)源性蛋白質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)等，這些都會影響藥物的有效性和安全性。

3 討論

同傳統(tǒng)化學(xué)藥相比，單克隆抗體藥物具有相對分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、空間結(jié)構(gòu)嚴格、修飾形式多樣、生產(chǎn)過程復(fù)雜等特點?；谶@些特點，藥學(xué)研究的每一個步驟都應(yīng)該在充分借鑒參照藥已公開資料及相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，采用合理的設(shè)計，結(jié)合先進的技術(shù)，不斷優(yōu)化各個環(huán)節(jié)，進行全面而透徹地研究。

湯森路透《2015年中國生物類似藥發(fā)展報告》指出，全球生物類似藥研發(fā)管線在數(shù)量上，單克隆抗體占1／3以上，而中國的這一數(shù)據(jù)則超過40%。根據(jù)IP多媒體系統(tǒng)（IMS）估計，2019年全球范圍生物類似藥市場份額將達到20%，規(guī)模將達240億美元，其中歐盟市場容量106億美元、中國達31億美元。毫無疑問，生物類似藥的研發(fā)已經(jīng)成為全球生物制藥企業(yè)新的關(guān)注點和增長點。截至2016年9月，印度、韓國、中國、俄羅斯、歐盟等多個國家或地區(qū)共同批準了9個原研抗體的27種生物類似藥上市。其中批準最多的為Etanercept類似藥，有8種；其次 Rituximab和 Infliximab類似藥分別為5種。詳見圖1。就藥監(jiān)機構(gòu)而言，可以看到，連要求一向嚴格的FDA也已批準2種抗體類似藥上市。

圖1 各國(或機構(gòu))抗體類似藥批準情況

在中國，由于新藥研發(fā)周期長、資金力量相對薄弱，成本承擔(dān)能力有限，新藥研發(fā)一直是藥企的軟肋，長期制約著國內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，生物藥品更是如此。對廣大中小型生物藥品研發(fā)企業(yè)而言，部分或全部委托CRO不僅是一種經(jīng)營現(xiàn)象，也是現(xiàn)代專業(yè)分工的必然選擇。外包后，研發(fā)企業(yè)可以集中精力于核心業(yè)務(wù)，這樣更專業(yè)、更有效、更易成功，且一定程度上降低了成本。

另一方面，伴隨著專業(yè)技術(shù)的不斷進步，CRO業(yè)務(wù)不斷的拓寬深入，已經(jīng)從最早的臨床前研究、臨床試驗擴展到其上游、下游更加廣泛的領(lǐng)域，如文中提到的細胞構(gòu)建、制程開發(fā)、結(jié)構(gòu)確認、注冊申報等環(huán)節(jié)。在抗體生物類似藥研發(fā)的過程中，研發(fā)企業(yè)選擇在哪個部分與CRO合作，可以認為是關(guān)系到企業(yè)發(fā)展策略和產(chǎn)業(yè)化布局的重大決策，值得深度探討。當然，CRO自身也需要不斷進步，除了時刻關(guān)注專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展趨勢、新藥研發(fā)動態(tài)、各國法規(guī)變化之外，還需要通過國內(nèi)外各種認證和檢查，如 CNAS，CLIA，CAP，ISO 9001，AAALAC認證等，不斷提高管理水平，以便為國內(nèi)外客戶提供高質(zhì)量的研發(fā)服務(wù)。

[1]EMEA.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology－derived proteins as active substances：quality issues[EB／OL].（2006）[2014－10－01].http：／／www.ema.europa.eu／docs／en_GB／document_library／Scientific_guidence／2012／05／WC500127960.pdf.

[2]EMEA.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology－derived proteins as active substances：nonclinical and clinical issues.London[EB／OL].（2006）[2014－10－01].http：／／www.ema.europa.eu／docs／en_GB／documen t_library／Scientific_guidence／2009／09／WC500003920.pdf.

[3]WHO.Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products（SBPs） [EB／OL].（2009）[2014－10－01].http：／／www.who.int／biologicals／areas／biological－therapeutics／BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf.

[4]FDA.Guidance for Industry Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product[EB／OL].（2012－02） [2014－10－01].http：／／www.fda.gov／downloads／Drugs／GuidanceComplicaceRegulatoryInformation／Guidances／UCM291134.pdf.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2015年第 7號）[EB／OL].http：／／www.sda.gov.cn／WS01／CL0087／115103.html.

[6]EMEA.EMEA Workshop on Biosimilar Monoclonal Antibodies [EB／OL].（2009－07－02）[2014－10－01].http：／／www.ema.europa.eu／docs／en_GB／document_library／Presentation／2009／11／WC500008483.pdf.

[7]Kunert R，Reinhart D.Advances in recombinant antibody manufacturing[J].Appl MicrobiolBiotechnol，2016，100（8）：3 451－3 461.

[8]ICH Q6b.Work Products.Quality Guidelines[EB／OL].http：／／www.ich.org／fileadmin／Public_Web_Site／ICH_Products／Guidel ines／Quality／Q6B／Step4／Q6B_Guideline.pdf.

[9]ICH Q5c.Work Products.Quality Guidelines[EB／OL].http：／／www.ich.org／fileadmin／Public_Web_Site／ICH_Products／Guidel ines／Quality／Q5C／Step4／Q5C_Guideline.pdf.

[10]YBB00142002－2015，藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則[S].

[11]ICH S6.Work Products.Quality Guidelines.http：／／www.ich.org／fileadmin／Public_Web_Site／ICH_Products／Guidelines／Saf ety／S6_R1／Step4／S6_R1_Guideline.pdf.

Research on Cooperative Model of Service Towards Generic Technology in Biopharmaceutics Based on Biosimilar Monoclonal Antibody

Zhang Can，Dong Li
（School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang，Liaoning，China 110016）

Objective To investigate the role of synergistic coordination in the development of biosimilar drugs，especially in monoclonal antibody－like drug research and development.Methods The cooperative model of R＆D enterprise and service platform is analyzed through the content and precautions of the cooperation between the biosimilar drug and the common technical service platform in the registration and declaration phase.Result and Conclusion For the majority of small and medium－sized bio－pharmaceutical R＆D enterprises，cooperation with contract research organization is not only a business phenomenon，but also the inevitable choice of modern professional division of labor.After outsourcing，R＆D enterprises can focus on their core business，which is more professional，more effective，easier to obtain results，more successful，and to a certain extent reduce costs.This can help small and medium R＆D enterprises with reasonable arrangements for R＆D work and speed up the registration and declaration.

biosimilar drug；monoclonal antibody；contract research organization；guideline

R95；F407.7

A

1006－4931(2016)22－0001－05

張燦，碩士研究生，研究方向為藥事工商管理，（電子信箱）iwenwen＠sina.com；董麗，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向為藥事工商管理，本文通訊作者，（電子信箱）sydongli＠163.com。

2016－08－11)