“從尿中排糖”的新型降糖藥

患了糖尿病，除了控制飲食及加強(qiáng)活動以外，還需要規(guī)范應(yīng)用降糖藥。降糖藥可以是胰島素，或是促使胰島素分泌、增強(qiáng)其作用（對胰島素抵抗）、減少體內(nèi)產(chǎn)生糖或吸收糖等的藥物。還有其他途徑降糖嗎？

“格列凈類”藥物誕生

早在一二十年前，就有人想到了從尿中把糖排掉的辦法。因為，從腎小球濾出的原尿，其含糖量與血液相同，每天有160～180克葡萄糖?？墒钦Ｈ伺懦龅哪蛞褐惺遣缓堑?，原因是在腎曲小管近端靠一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）又把糖重吸收回去了。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白因部位不同分為2及1兩種，前者吸收約90%的糖，后者約吸收 10%。經(jīng)過多年的努力，科研人員合成了選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，使一部分原尿中的葡萄糖不被重吸收而從尿中排出，因而起到降血糖的作用。

各家藥廠合成不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的這類藥物，因其英文名稱字尾多為gliflozin，中文譯為“格列凈”。目前在國外上市的有卡格列凈、達(dá)格列凈及恩格列凈（empagliflozin）等。因其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，各藥作用稍有不同，一般認(rèn)為卡格列凈的降血糖作用稍強(qiáng)。但因為沒有人把這幾種藥一對一比較研究，所以不能得出最終結(jié)論，但是已經(jīng)批準(zhǔn)可以作為第一線降糖藥應(yīng)用。

格列凈類除了降糖外，還有一些很有利的作用，即減輕體重及降低血壓。其他降糖藥往往因為這兩項有不良反應(yīng)而影響其應(yīng)用，如磺脲類往往會增加體重。

病程久的糖尿病患者可發(fā)生微血管病變，主要累及腎臟（產(chǎn)生糖尿病腎?。?、神經(jīng)（產(chǎn)生手足末梢神經(jīng)病變）及視網(wǎng)膜（產(chǎn)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變）等。此外，也影響大血管而產(chǎn)生高血壓、冠心病等，最終糖尿病患者往往死于心肌梗死或腦卒中。因此，降糖藥物對糖尿病血管病變是有害還是有益，成為衡量這個藥好壞的重要指標(biāo)。

保護(hù)心血管作用

過去認(rèn)為，有明確心血管病的糖尿病患者的期望壽命要比沒有糖尿病和心血管病的人短12年。近年研究發(fā)現(xiàn)，因為格列凈類能減輕體重及降低血壓，所以對心臟血管很可能是有益的。2016年8月底，在意大利羅馬召開的歐洲心臟病學(xué)會大會上，有一篇研究就證實了這個問題。

加拿大學(xué)者研究了恩格列凈對心血管病的影響，他們將7 020例患者隨機(jī)分為3組，從2010年9月至2013年4月，各組每天各服恩格列凈10毫克、25毫克及安慰劑。這些患者在入組時已因心力衰竭而住院或入院后發(fā)生心衰。

此項研究觀察的后果是：因心血管病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中。服用恩格列凈4 687例，發(fā)生以上后果者490例（10.5%），而安慰劑組2 333例中發(fā)生以上后果者282例（12.1%），用藥組比安慰劑組減少了14%，有統(tǒng)計學(xué)上的顯著意義。單從心血管病死亡來說，恩格列凈組減少38%，減少各種原因死亡32%，減少因心衰而住院35%?？?cè)丝谏辖y(tǒng)計顯示，用恩格列凈者減少絕對死亡率2.2%，對已有心衰負(fù)擔(dān)者減少絕對死亡率4.9%，對沒有心衰負(fù)擔(dān)者減少絕對死亡率1.4%。

2016年初，美國食品和藥物管理局（FDA）顧問委員會已經(jīng)建議在該藥說明書上提出能減少因心血管病死亡是其優(yōu)點(diǎn)。2015年，美國心臟協(xié)會科學(xué)年會上有人已經(jīng)討論到該藥對心衰的作用。

總而言之，“從尿中排糖”的降糖藥很可能對心血管疾病是有利的。

保護(hù)腎臟作用

糖尿病患者發(fā)生腎功能減退幾乎是個普遍現(xiàn)象，僅僅是時間早晚不同而已。目前還沒有一種確實有效的藥物能減緩此現(xiàn)象，更沒有一種藥物能逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。但最近的研究卻認(rèn)為，“從尿中排糖”的降糖藥——選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可能保護(hù)腎臟。

2016年8月18日，提前在網(wǎng)上發(fā)表的《美國腎臟病學(xué)會雜志》有一篇論文，研究選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑卡格列凈對腎功能的影響。

荷蘭學(xué)者對1 450例2型糖尿病患者在入組時作了計算測定腎小球濾過率（eGFR）都在每分鐘≥55毫升/1.73米2。這些患者都用二甲雙胍，有60%還用了一種腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。這些患者隨機(jī)分組，各服每天1次的卡格列凈（100毫克或300毫克），另有一組用格列美脲，一共觀察2年。

2年后再測腎小球濾過率，用卡格列凈每天100毫克者每年降低每分鐘0.5毫升/1.73米2，每天用300毫克者每年降低每分鐘0.9毫升/1.73米2，而用格列美脲者每年降低每分鐘3.3毫升/1.73米2。在開始時尿中白蛋白與肌酐之比≥30毫克/克者，卡格列凈組較格列美脲組也減少了白蛋白尿。

格列美脲組、卡格列凈100毫克組及卡格列凈300毫克組1年后各降低糖化血紅蛋白0.81%、0.82%及0.93%，2年后各降低0.55%、0.65%及0.74%。這三組的糖化血紅蛋白結(jié)果差別很小，說明腎小球濾過率的不同不是因為血糖差異所致。

發(fā)表此文的雜志在同期配發(fā)的社論也認(rèn)為，選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑有腎臟保護(hù)作用。

另外一個美國恩格列凈有關(guān)研究也認(rèn)為，該藥在臨床上能改善腎臟病的后果。因此，很可能選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對腎臟病變是有益的。

“格列凈類”存在的問題

盡管以上研究結(jié)果很鼓舞人心，醫(yī)生和患者都很想把它作為一線藥物，但是沒有一個藥是十全十美的。這類藥有一個明顯的不良反應(yīng)是生殖-泌尿系統(tǒng)感染。因尿中有糖，當(dāng)然會成為細(xì)菌的良好生長環(huán)境。此外，這類新藥的價格不便宜。每個患者的經(jīng)濟(jì)承受能力不同，病情不同，因此選擇藥物時都應(yīng)該考慮在內(nèi)。

目前國內(nèi)有藥廠正在研究此類藥物，尚未上市。國外的藥也尚未批準(zhǔn)進(jìn)口。我們希望幫助廣大讀者了解這些情況，對于適合的人，可以考慮作出相應(yīng)選擇。

（張家慶教授博客：www.blog.sina.com.cn/drzjq）