結(jié)合2015年指南談乙肝的防治進(jìn)展及基層醫(yī)師應(yīng)關(guān)注的問題

程書權(quán)

乙型肝炎病毒（HBv）感染至今仍然是一個(gè)事關(guān)全球的健康性問題，雖然乙肝疫苗在我國的普遍接種已經(jīng)使我國成功地由HBV高流行區(qū)跨入中流行區(qū)行列，但距低流行區(qū)還有漫長的道路要走，且HBV感染后引起的慢性乙肝和演變?yōu)楦斡不踔粮渭?xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及由此帶來的疾病負(fù)擔(dān)依然很高。雖然抗病毒治療大大減少了肝臟疾病和肝癌發(fā)展的概率，有些人甚至可以因此逆轉(zhuǎn)肝纖維化狀態(tài)。然而，關(guān)于治療的最佳時(shí)機(jī)、模式以及持續(xù)時(shí)間仍存在挑戰(zhàn)。2015年新版乙型肝炎防治指南順時(shí)而出，成為醫(yī)患雙方正確看待與管理慢性乙肝的權(quán)威依據(jù)。為方便，基層社區(qū)醫(yī)師充分了解慢性乙肝防治的有關(guān)內(nèi)容，更加合理地指導(dǎo)與監(jiān)督患者順利完成乙肝的抗病毒治療療程，本文結(jié)合目前國內(nèi)外的最新研究資料和新版指南的相應(yīng)規(guī)范，就慢性乙肝的診療與管理要點(diǎn)加以介紹。

[乙肝診療進(jìn)展]

HBV/丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染受到關(guān)注

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，約10%的HCV抗體陽性者呈現(xiàn)乙肝表面抗原（HbsAg）陽性，20%HBsAg陽性者合并有HCV感染。重疊感染比單純慢性HCV或HBV感染者的危險(xiǎn)性和治療難度更大，可加速肝臟疾病的進(jìn)展，甚至導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生，應(yīng)引起高度重視。

肝臟瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)（TES）無創(chuàng)技術(shù)已部分替代肝活檢

近年來，慢性乙肝在診斷方面的主要進(jìn)展為TES，這一無創(chuàng)技術(shù)在臨床多數(shù)地市級醫(yī)院廣泛應(yīng)用。既往對于谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平接近正常的慢性乙肝，確定是否需要抗HBV治療常常需借助肝活檢。然而由于肝活檢本身的創(chuàng)傷性，尤其是患者的心理恐懼和對出凝血機(jī)制欠佳者應(yīng)用的局限，在臨床一直未能普遍開展。TES目前已部分替代了肝活檢，成為指導(dǎo)抗病毒治療的一個(gè)重要手段。

藥物治療方面的進(jìn)展

日前的抗病毒藥物依然為干擾素（IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）兩類。近年來，隨著治愈慢性丙肝目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，乙肝治療藥物的研發(fā)亦空前加速。一方面國內(nèi)外學(xué)者對現(xiàn)有NAs和IFN開展了優(yōu)化及聯(lián)合治療研究并積極研發(fā)新型NAs；另一方面，在研發(fā)針對HBV復(fù)制周期和感染環(huán)節(jié)各個(gè)特異靶點(diǎn)的新型藥物中更加積極。

現(xiàn)有藥物的優(yōu)化、聯(lián)合或序貫治療研究主要為NAs的優(yōu)化治療，NAs有較強(qiáng)的抗HBV活性及良好的安全性，目前國內(nèi)外指南均推薦優(yōu)先選用高效、低耐藥的恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）作為一線治療。但由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、報(bào)銷政策等因素的制約，在一些欠發(fā)達(dá)國家如中國，許多患者未能按指南推薦選擇。國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果已表明，NAs與IFN序貫或聯(lián)合治療，有可能提高病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答，但受益人群僅限于接受NAa時(shí)間較長且取得較高病毒學(xué)應(yīng)答、甚至部分血清學(xué)應(yīng)答的患者?；谶@些研究結(jié)果，從臨床療效和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，目前尚不能推薦所有接受NA，治療的患者均改用或加用IFN治療。

新藥研發(fā)方面 雖然乙肝的抗病毒研究已成為國際關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。但進(jìn)展依然不盡人意，預(yù)計(jì)未來的5-10年才能獲得真正突破，并應(yīng)用于臨床治療。

[慢性乙肝的治療與管理]

隨著我國醫(yī)療改革的逐步推進(jìn)，未來的醫(yī)療格局可能會逐漸過渡到“?？贫ǚ桨浮⑷∷幍剿幍?、社區(qū)管一片”的三環(huán)相扣模式。基層醫(yī)師的用武之地在傳染病控制方面亦會更加寬闊。慢性乙肝患者抗病毒治療期間的復(fù)查、效果評價(jià)、治療指導(dǎo)、不良反應(yīng)處理、停藥標(biāo)準(zhǔn)的把控等一系列問題都有可能過渡到由社區(qū)或鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)師完成，專科醫(yī)院只需救治有合并癥的疑難危重或耐藥患者，病情穩(wěn)定后按照雙向轉(zhuǎn)診的原則回到社區(qū)持續(xù)鞏固治療。這勢必倒逼社區(qū)醫(yī)師勤奮學(xué)習(xí)，補(bǔ)充?？茖２〉尼t(yī)療知識，盡快熟悉各種指南。就慢性乙肝而言，基層醫(yī)師如何進(jìn)行治療、管理9以下幾個(gè)問題值得注意。

乙肝治療面臨三大挑戰(zhàn)

HBsAg陽性患者的總數(shù)仍然很高HBsAg陽性率為5%-6%，據(jù)此估算全國有7000萬人HBsAg陽性，其中需要治療的患者約2000萬-3000萬，提高這一人群的治療率是目前最大的挑戰(zhàn)。

臨床用藥與指南推薦不一致 由于我國藥品價(jià)格及醫(yī)保報(bào)銷政策有待完善，臨床上的藥物選擇與國際指南推薦相比存在差異，甚至較我國的指南標(biāo)準(zhǔn)有很大差距。一線藥物未被真正大量采用，而國際上認(rèn)為不宜作為優(yōu)先選擇的藥物卻被大量使用。

我國醫(yī)生培訓(xùn)的規(guī)范性還有待進(jìn)一步提高 目前臨床上存在治療方案不規(guī)范、隨意性較大等問題，不利于患者的長期療效。

注意臨床用藥3個(gè)要點(diǎn)

3個(gè)要點(diǎn)即起點(diǎn)、拐點(diǎn)和終點(diǎn)。

起點(diǎn) 即初始治療時(shí)適應(yīng)證的把握。一定要按照指南要求，依據(jù)ALT、HBeAg、HBV-DNA水平和肝臟影像學(xué)、病理學(xué)資料恰當(dāng)選擇，盡量避免免疫耐受期用藥，針對患者自身情況選擇一個(gè)抗HBV作用強(qiáng)、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高、安全性良好、病毒耐藥發(fā)生率低的藥物，并堅(jiān)持足夠的療程，此為獲得療效的基本保證。

拐點(diǎn) 即每個(gè)患者抗HBV的個(gè)體策略是否需要不斷調(diào)整，以及在哪個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)調(diào)整、如何進(jìn)行調(diào)整。以替比夫定（L-dT）為例，服藥24周是一個(gè)重要“拐點(diǎn)”：若此時(shí)HBV-DNA降到陰性或<300IU/mL?；颊呖衫^續(xù)治療，同時(shí)可延長隨訪間隔；若此時(shí)降到300～1 000 IU/mL，患者需要加強(qiáng)隨訪，必要時(shí)考慮調(diào)整治療方案；若此時(shí)仍>1 000 IU/mL。則需縮短隨訪間隔，同時(shí)加用其他抗病毒藥物或干脆換藥。因有研究顯示，抗病毒治療24周時(shí)的病毒抑制成果與患者2年后的療效密切相關(guān)。如使用替比夫定24周獲得強(qiáng)效抑制HBV，其2年后HBV-DNA陰性者占82%，46%的HBeAg實(shí)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，且只有少數(shù)發(fā)生耐藥。

終點(diǎn) 慢性乙肝的治療終點(diǎn)是一個(gè)長久的話題，一方面，多數(shù)人是需要長期治療的。對于肝硬化，目前國內(nèi)外指南一致認(rèn)為應(yīng)長期治療不可停藥。以免復(fù)發(fā)或加劇病情造成嚴(yán)重后果。對于HBeAg陰性的慢性乙肝，現(xiàn)有研究顯示停藥后復(fù)發(fā)率也非常高。故此兩類人群不主張停藥，應(yīng)堅(jiān)持長期甚至終生用藥。另一方面，對于HBeAg陽性患者，經(jīng)NAs治療后，獲得長期的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清轉(zhuǎn)換，甚至HBsAg也有不同程度下降者，停藥后有部分患者的病情可以持續(xù)穩(wěn)定。臨床希望能夠找到這類人群，使之停藥，但目前尚無非常好的臨界點(diǎn)?，F(xiàn)已知治療時(shí)間越長越好，但仍沒有明確的時(shí)間界限；低齡患者停藥后不易復(fù)發(fā)，而年齡越大越容易復(fù)發(fā)，但此界值亦不易確立；雖然治療后HBsAg水平下降到一定程度再停藥相對比較安全，但其臨界點(diǎn)目前尚難把控。牢記3個(gè)治療終點(diǎn)

基本終點(diǎn)、滿意終點(diǎn)和理想終點(diǎn)，這3個(gè)終點(diǎn)代表慢性乙肝治療過程中的3個(gè)不同階段——銅牌（起始是銅牌）、銀牌、金牌。

基本終點(diǎn)：取銅宜快初始選擇藥物盡量應(yīng)用那些抗病毒作用強(qiáng)、耐藥屏障高、不容易發(fā)生耐藥的品種，如ETV、TDF等，避免單獨(dú)應(yīng)用拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）等易耐藥、抗HBV作用弱的品種，尤其是病毒載量高（≥10cp/mL）的患者，應(yīng)力爭盡快抑制病毒，使用藥期間的HBV-DNA降到正常并持續(xù)穩(wěn)定。如確需應(yīng)用LAM、替比夫定或ADV，宜于治療過程中監(jiān)測HBV-DNA水平。視24周HBV是否陰轉(zhuǎn)酌情進(jìn)行優(yōu)化。

滿意終點(diǎn)：取銀宜穩(wěn) 在銅牌基礎(chǔ)上，使肝臟炎性反應(yīng)得到良好控制，ALT恢復(fù)正常，停藥后仍然能夠持續(xù)穩(wěn)定。HBeAg陽性者每3～6個(gè)月復(fù)查乙肝五項(xiàng)和肝功能、HBV-DNA，觀察HBBAg/抗-HBe演變情況，直到出現(xiàn)其血清學(xué)轉(zhuǎn)換方能標(biāo)志獲得了銀牌。但應(yīng)該告訴患者要有充分的耐心和思想準(zhǔn)備，畢竟目前藥物的年血清轉(zhuǎn)換率還不夠高（所有藥物治療2年均<50%），設(shè)置多久的時(shí)間點(diǎn)能夠?qū)崿F(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換迄今尚不得而知。許多人可能會服藥5-8年以上依然停留在HBeAg陰性而抗-HBe持續(xù)不陽轉(zhuǎn)（即所謂“小二陽”），此時(shí)如果擅自停藥可能很快復(fù)發(fā)。因?yàn)橹改弦笾挥邪l(fā)生血清轉(zhuǎn)換后再持續(xù)用藥至少3年才有可能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。因此要使患者有必要的耐心，克服焦慮情緒，雖然沒有血清轉(zhuǎn)換但病情已經(jīng)得到了很好控制的，完全能夠像健康人一樣工作與生活。同樣的，即使已經(jīng)達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的，亦有較高的復(fù)發(fā)概率。因而指南只是說“可考慮停藥”，并非達(dá)標(biāo)后一定要停藥。停藥后一定要繼續(xù)堅(jiān)持復(fù)查。以期能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)苗頭。采取補(bǔ)救措施繼續(xù)服藥。多數(shù)人會順利恢復(fù)，重新按照上述標(biāo)準(zhǔn)評估用藥。

理想終點(diǎn)：得金有巧 新版指南首次界定了慢性乙肝的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，這是有別于前2版指南的一大進(jìn)步，即停藥后有持續(xù)的完全應(yīng)答、肝功能與肝組織學(xué)的穩(wěn)定。但是應(yīng)該明白，真正的徹底治愈應(yīng)該是肝臟組織中的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cecDNA）也完全消失，此點(diǎn)F1前還很難達(dá)到。故同前視HBsAg轉(zhuǎn)陰（如果HBsAb出現(xiàn)更好）為獲得?！芭R床治愈”，但是即使是最強(qiáng)作用的NAs或與JWN的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，能夠真正實(shí)現(xiàn)此同標(biāo)者依然鳳毛麟角（<15%），而且需要足夠漫長的療程和治療花費(fèi)以及超凡的耐心。

了解8種常用藥物

目前獲批的治療藥物有3種a-IFN和5種NAs。前一類藥物可使部分患者實(shí)現(xiàn)HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，后一類可在大部分患者實(shí)現(xiàn)有效抑制HBV復(fù)制，從而阻斷或延緩疾病進(jìn)展。但僅有少數(shù)患者可以實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰這一理想治療幾標(biāo)，

oc-IFN包括普通短效a-IFN、長效聚乙二醇干擾素的a-2a（派羅欣）和a-2b（佩樂能），后二者作用機(jī)理、治療適應(yīng)證和不良反應(yīng)類似。普通a-IFN價(jià)格較低，作用時(shí)間短，需每日或隔日給藥。血藥濃度不穩(wěn)定，效果弱于長效制劑。長效制劑每周給藥1次即可，應(yīng)用相對方便，患者耐受性較好，效果優(yōu)于普通短效制劑。長效制劑對于慢性乙肝療程較短（1年左右）者具有免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒雙重作用，利于HBeAg和HBsAg陰轉(zhuǎn)與血清轉(zhuǎn)換，適合育齡期女性。與NAs無交叉耐藥，可聯(lián)合或序貫NAs以提高療效。缺點(diǎn)為效果仍不理想，僅能使20%～50%的慢性乙肝患者病情得到長期緩解。需注射給藥，低溫儲存，不良反應(yīng)多目顯著，禁用于肝硬化失代償期。

NAs 我國上市的有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯5種。

拉米夫定 應(yīng)用最早，對于高載量HBV水平患者易于發(fā)生耐藥。目前指南已不作為首選。

阿德福韋酯 為弱效藥物，但耐藥位點(diǎn)獨(dú)特，與另外4種有差別，可作為其他藥物治療失敗或耐藥后的補(bǔ)救。

替比夫定 較容易出現(xiàn)耐藥。但可依據(jù)路線圖方案進(jìn)行優(yōu)化，目前尚不失為一種有效手段。因其為本類藥物中的唯一具有免疫調(diào)節(jié)作用和不損害腎臟且具有一定改善腎功能的品種，且妊娠安全B級，適合母嬰傳播的阻斷，價(jià)格僅為另一種B級藥物替諾福韋酯的一半，在我國相對欠發(fā)達(dá)地區(qū)有一定優(yōu)勢。

恩替卡韋 抗HBV作用強(qiáng)，耐藥基因屏障高，已經(jīng)完全國產(chǎn)化，為目前國內(nèi)使用最多、最廣泛的NAs，空腹服用對胃腸道的刺激和腎臟不良反應(yīng)為其主要不足。

替諾福韋酯 為新上市藥物，在國內(nèi)使用尚少?？笻BV作用最強(qiáng)，耐藥概率不多，故被指南推薦為首選藥物之一。在妊娠阻斷方面亦有廣泛應(yīng)用前景。提示

拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋有一個(gè)共同的YMDD耐藥位點(diǎn)。易于發(fā)生交叉耐藥，不可聯(lián)合或序貫使用。阿德福韋酯與三者之一聯(lián)合有協(xié)同作用。

除替比夫定外，均可與a-IFN類聯(lián)合或序貫使用，多數(shù)研究認(rèn)為可提高患者血清轉(zhuǎn)換和減少耐藥性出現(xiàn)，

需要注意的是，本類藥物療程長，不可隨意間斷用藥。有不少患者用藥過程中存在誤區(qū)，獲得療效后擅自減量為1次半?；蜓娱L時(shí)間為隔日1次，這是非常錯(cuò)誤的。一定要告誡患者，持續(xù)遵循治療依從性。準(zhǔn)量服藥。定期到醫(yī)院復(fù)查，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)和耐藥性出現(xiàn)，隨時(shí)酌情調(diào)整藥物，規(guī)避治療風(fēng)險(xiǎn)。