轉(zhuǎn)移性腎癌術(shù)前D-二聚體對(duì)靶向治療的預(yù)測(cè)意義

李宏蕾 馮國(guó)偉 林瑞 張艷輝 姚欣

·臨床研究與應(yīng)用·

轉(zhuǎn)移性腎癌術(shù)前D-二聚體對(duì)靶向治療的預(yù)測(cè)意義

李宏蕾 馮國(guó)偉 林瑞 張艷輝 姚欣

目的：回顧性分析減瘤性腎切除術(shù)（cytoreductive nephrectomy，CN）術(shù)前各項(xiàng)臨床指標(biāo)對(duì)于聯(lián)合靶向治療的轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者預(yù)后的影響。方法：收集1996年1月至2015年6月40例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行CN且術(shù)后1年內(nèi)行靶向藥物治療mRCC患者的臨床病理學(xué)資料，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果：?jiǎn)我蛩厣娣治鼋Y(jié)果顯示，堿性磷酸酶、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、D-二聚體、T分期、腫瘤轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、MSKCC危險(xiǎn)模型評(píng)分均為影響患者總生存期（overall survival,OS）的危險(xiǎn)因素（P＜0.005），其中堿性磷酸酶、PLR、NLR、D-二聚體、腫瘤轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、MSKCC危險(xiǎn)模型評(píng)分為影響無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）的危險(xiǎn)因素（P＜0.005）。Cox回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，D-二聚體（P= 0.033）是影響患者OS、PFS的獨(dú)立因素，同時(shí)堿性磷酸酶（P=0.045）、MSKCC危險(xiǎn)模型評(píng)分（P=0.003）也是影響PFS的獨(dú)立因素。結(jié)論：術(shù)前D-二聚體水平是行CN聯(lián)合靶向治療mRCC患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。

減瘤性腎切除術(shù) 轉(zhuǎn)移性腎癌 預(yù)后 D-二聚體 靶向治療

腎癌是最為常見(jiàn)的腎臟實(shí)性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率逐年上升，大約30%患者初次就診時(shí)已發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1-2］，腫瘤的轉(zhuǎn)移是腎癌患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因。隨著靶向藥物的出現(xiàn)，大部分轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者需使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）一線治療藥物，如舒尼替尼、索拉菲尼等。目前研究顯示，減瘤性腎切除術(shù)（cytoreductive nephrectomy，CN）聯(lián)合靶向治療能夠顯著提高mRCC患者預(yù)后［4］，成為患者最佳選擇。一般臨床現(xiàn)有的預(yù)測(cè)治療效果的風(fēng)險(xiǎn)模型有MSKCC（Me?morial Sloan Kettering Cancer Center）及IMDC（Interna?tional Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Con?sortium）［3］，但其實(shí)用性尚未得到認(rèn)可。

炎癥系統(tǒng)反應(yīng)在mRCC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，炎癥系統(tǒng)的激活是一種預(yù)后不良的標(biāo)志［5］，術(shù)前血常規(guī)中一些指標(biāo)的預(yù)后效能得到廣泛的重視，有報(bào)道血液高凝狀態(tài)的改變?cè)趍RCC中同樣擁有預(yù)測(cè)效能［6］，其中D-二聚體聯(lián)合纖維蛋白可以用于腎癌的預(yù)后預(yù)測(cè)［7］。本研究旨在回顧性分析mRCC患者臨床資料，初步探討能夠預(yù)測(cè)CN聯(lián)合靶向治療療效的臨床病理學(xué)指標(biāo)，驗(yàn)證D-二聚體對(duì)于療效的預(yù)后價(jià)值。

1 材料與方法

1.1臨床資料

收集1996年1月至2015年6月40例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行CN且術(shù)后1年內(nèi)行靶向藥物治療mRCC患者的臨床病理學(xué)資料，其中男性33例（82.5%）、女性7例（17.5%），平均年齡54歲。隨訪時(shí)間為1.97～242.13個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為23.85個(gè)月，觀察指標(biāo)主要包括性別、白蛋白、腺苷脫氫酶、D-二聚體、血小板、淋巴細(xì)胞、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、病理類型、Fuhrman分期、是否為雙腎癌、T分期、靶向治療藥物、MSKCC風(fēng)險(xiǎn)模型、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目等。

1.2方法

1.2.1分組應(yīng)用受試者工作特征（receiver operat?ing characteristic，ROC）曲線分析D-二聚體臨床指標(biāo)臨界值，D-二聚體水平≥臨界值定義為高D-二聚體組，D-二聚體水平＜臨界值定義為低D-二聚體組。對(duì)不同D-二聚體組患者的生存情況進(jìn)行比較。

1.2.2隨訪術(shù)后患者電話隨訪截止日期為2016年1月31日。總生存期（overall survival，OS）為開(kāi)始服用靶向藥物日期至死亡日期或隨訪日期。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為開(kāi)始服用靶向藥物日期至疾病進(jìn)展日期或隨訪日期。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Log rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，并繪制兩組患者D-二聚體的生存曲線，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

40例mRCC患者的病理分型為透明細(xì)胞癌28例（70.0%），嫌色細(xì)胞癌2例（5.0%），乳頭狀細(xì)胞癌2例（5.0%），其他病理類型8例（20.0%）。根據(jù)ROC曲線，D-二聚體最佳臨界值為1 163 ng/mL，將患者分為高D-二聚體組（7例）和低D-二聚體組（33例），Ka?plan-Meier法單因素生存分析結(jié)果顯示堿性磷酸酶＞5.5 U/L（P=0.034），PLR＞131.83（P=0.043），NLR＞1.80（P=0.013），D-二聚體水平＞1 163 ng/mL（P＜0.001，圖1），T分期（P=0.041），腫瘤轉(zhuǎn)移器官數(shù)目（P=0.037），MSKCC危險(xiǎn)模型評(píng)分（P=0.030）均為影響患者OS的危險(xiǎn)因素；堿性磷酸酶＞5.5 U/L（P=0.04），PLR＞131.83（P=0.037），NLR＞1.80（P=0.013），D-二聚體水平＞1 163 ng/mL（P＜0.001），腫瘤轉(zhuǎn)移器官數(shù)目（P= 0.048），MSKCC危險(xiǎn)模型評(píng)分（P=0.049）為影響PFS的危險(xiǎn)因素（表1）。

采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行多因素分析結(jié)果顯示，D-二聚體（P=0.033）是影響患者OS、PFS的獨(dú)立因素，同時(shí)堿性磷酸酶（P=0.045）、MSKCC危險(xiǎn)模型評(píng)分（P=0.003）也是影響PFS的獨(dú)立因素（表2）。

圖1 低D-二聚體組與高D-二聚體組總生存曲線Figure 1Comparison of overall survival between patients with low D-dimer grade and high D-dimer grade

表140 例mRCC患者臨床病理特征及影響患者預(yù)后的單因素分析Table 1Clinicopathological data and univariate analysis of the prognosis of 40 mRCC patients

表140 例mRCC患者臨床病理特征及影響患者預(yù)后的單因素分析（續(xù)表1）Table 1Clinicopathological data and univariate analysis of the prognosis of 40 mRCC patients

表140 例mRCC患者臨床病理特征及影響患者預(yù)后的單因素分析（續(xù)表1）Table 1Clinicopathological data and univariate analysis of the prognosis of 40 mRCC patients

表240 例mRCC患者Cox多因素分析Table 2Multivariate analysis of 40 mRCC patients

3 討論

近年來(lái)，隨著腎癌的發(fā)病率逐年升高，轉(zhuǎn)移成為最大的腫瘤相關(guān)性死亡原因，約30%患者首次就診時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中約30%患者選擇CN手術(shù)。最近的一項(xiàng)15 390例患者的回顧性研究表明CN聯(lián)合TKI能夠改善mRCC患者的OS［4］，目前CN聯(lián)合TKI已成為mRCC患者最好的治療選擇。本研究目的是探討該類人群的相關(guān)臨床病理特征的預(yù)測(cè)效能。

前期研究發(fā)現(xiàn)高NLR水平能導(dǎo)致腎癌患者更差的預(yù)后［8］，隨著對(duì)炎癥反應(yīng)研究的深入，術(shù)前炎癥相關(guān)的檢查結(jié)果在腫瘤中的預(yù)測(cè)效能得到越來(lái)越多的重視。目前，在mRCC中得到驗(yàn)證的臨床常用指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白、PLR、血小板、血紅蛋白、血清白蛋白及凝血系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)等。Gu等［9］研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白聯(lián)合淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte to mono?cyte ratio，LMR）可預(yù)測(cè)mRCC患者CN術(shù)后的生存情況。

本研究通過(guò)對(duì)mRCC患者CN術(shù)前結(jié)果的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，D-二聚體是最小的纖維蛋白原降解產(chǎn)物，作為纖溶系統(tǒng)的活性標(biāo)志，治療前水平的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值得到越來(lái)越多的重視，已有在乳腺癌、宮頸癌［10］等多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)報(bào)道。Erdem等［7］在腎癌中證實(shí)D-二聚體水平增高預(yù)示著更高的Furhman分期及T分期、更易轉(zhuǎn)移及更差的預(yù)后。

新生血管的形成是腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的一個(gè)先決條件，在血管生成過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascu?lar endothelial growth factor，VEGF）刺激活化的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織因子（tissue factor，TF），而同時(shí)TF也是引起外源性凝血的引發(fā)產(chǎn)物，從而引起凝血纖溶系統(tǒng)的變化，并且凝血/纖溶系統(tǒng)的激活同時(shí)可刺激新生血管生成［11］。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)VEGF一方面與纖維蛋白原有高度的親和性，在特異性結(jié)合的過(guò)程中能夠保留內(nèi)皮細(xì)胞的分化功能，在腫瘤細(xì)胞生成新生血管同時(shí)也在調(diào)控著凝血/纖溶系統(tǒng)［12］。另一方面，纖維蛋白（原）在腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板之間充當(dāng)“橋梁”作用，覆蓋血小板的纖維蛋白（原），腫瘤微血栓可在血液流通中幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等［13-14］。因此VEGF在血管生成及凝血/纖溶系統(tǒng)的關(guān)系中起到關(guān)鍵的作用，而腎癌是公認(rèn)的依賴血管生成性腫瘤，所以腎癌的轉(zhuǎn)移及進(jìn)展與凝血/纖溶系統(tǒng)可能具有密切的關(guān)系。D-二聚體作為纖溶系統(tǒng)的標(biāo)志，其水平的升高，代表著體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的激活，與纖維蛋白原水平升高呈正相關(guān)［10］，選擇D-二聚體預(yù)測(cè)CN聯(lián)合TKI治療mRCC患者的預(yù)后是合理的。

相較于表觀遺傳學(xué)等研究，血液常規(guī)檢查簡(jiǎn)單、不需要再進(jìn)行其他檢查，性價(jià)比更高，使得術(shù)前行血液檢查預(yù)后的評(píng)估方法具有吸引力，并且可在術(shù)后治療、隨訪過(guò)程中監(jiān)測(cè)病情發(fā)展。雖然本研究還有一些不足之處，如需要更大的樣本量驗(yàn)證，回顧性研究不能進(jìn)行其他的凝血標(biāo)記物研究分析等，但凝血/纖溶系統(tǒng)為mRCC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)提供了新的方向。因此，探討凝血/纖溶系統(tǒng)在腫瘤發(fā)展中的作用機(jī)制，可能為mRCC的治療提供新的思路。

[1]Lipworth L,Tarone RE,McLaughlin JK.Renal cell cancer among African Americans:an epidemiologic review[J].BMC Cancer,2011,11: 133.

[2]Zhang GM,Zhu Y,Gu WJ,et al.Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving targeted therapy[J].Int J Clin Oncol,2016, 21(2):373-378.

[3]Manola J,Royston P,Elson P,et al.Prognostic model for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma:results from the international kidney cancer working group[J].Clin Cancer Res,2011, 17(16):5443-5450.

[4]Hanna N,Sun M,Meyer CP,et al.Survival analyses of patients with metastatic renal cancer treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrectomy:a national cancer data base study [J].J Clin Oncol,2016,34(27):3267-3275.

[5]Hu H,Yao X,Xie X,et al.Prognostic value of preoperative NLR,dNLR,PLR and CRP in surgical renal cell carcinoma patients[J].World J Urol,2016[Epub ahead of print].

[6]Tsimafeyeu IV,Demidov LV,Madzhuga AV,et al.Hypercoagulability as a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Exp Clin Cancer Res,2009,28:30.

[7]Erdem S,Amasyali AS,Aytac O,et al.Increased preoperative levels of plasma fibrinogen and D dimer inpatients with renal cell carcinoma is associated with poor survival and adverse tumor characteristics[J].Urol Oncol,2014,32(7):1031-1040.

[8]Wang SH,Liao WF,Lin R,et al.Association of neutrophil-to-lymphocyte ratio with the prognosis in patients with renal cell carcinoma[J].Chin J Urol,2015,36(11):812-817.[王書(shū)華,廖文鋒,林瑞,等.術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值和腎癌預(yù)后的關(guān)系[J].中華泌尿外科雜志,2015,36(11):812-817.]

[9]Gu L,Ma X,Wang L,et al.Prognostic value of a systemic inflammatory response index in metastatic renal cell carcinoma and construction of a predictive model[J].Oncotarget,2016[Epub ahead of print].

[10]Nakamura K,Nakayama K,Ishikawa M,et al.High pre-treatment plasma D-dimer level as a potential prognostic biomarker for cervical carcinoma[J].Anticancer Res,2016,36(6):2933-2938.

[11]Versteeg HH,Peppelenbosch MP,Spek CA.Tissue factor signal transduction in angiogenesis[J].Carcinogenesis,2003,24(6):1009-1013. [12]Sahni A,Francis CW.Vascular endothelial growth factor binds to fibrinogen and fibrin and stimulates endothelial cell proliferation[J]. Blood,2000,96(12):3772-3778.

[13]Palumbo JS,Kombrinck KW,Drew AF,et al.Fibrinogen is an important determinant of the metastatic potential of circulating tumor cells[J].Blood,2000,96(10):3302-3309.

[14]Belting M,Ahamed J,Ruf W.Signaling of the tissue factor coagulation pathway in angiogenesis and cancer[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(8):1545-1550.

（2016-08-31收稿）

（2016-11-02修回）

Prognostic value of preoperative D-dimer in metastatic renal cell carcinoma patients with targeted therapy

Honglei LI,Guowei FENG,Rui LIN,Yanhui ZHANG,Xin YAO
Correspondence to:Xin YAO;E-mail:yaoxin1969@hotmall.com

Department of Genitourinary Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Objective:To evaluate cytoreductive nephrectomy pre-operative variables for examining their prognostic value in metastatic renal cell carcinoma(mRCC)patients with targeted therapy.Methods:This retrospective study reviewed the clinicopathological data of 40 patients who underwent cytoreductive nephrectomy surgery followed by targeted therapy within one year in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 1996 and June 2015.Kaplan-Meier method was adopted for single factor analysis,and Cox regression model was used for multivariate analysis.Results:Univariate analysis showed that alkaline phosphatase,platelet lymphocyte ratio(PLR),neutrophil lymphocyte ratio(NLR),D-dimer,high T stage,a larger number of tumor metastasis organ,and MSKCC high score are significantly correlated with poor overall survival(OS)(P＜0.005).Alkaline phosphatase,PLR,NLR,D-dimer,a larger number of tumor metastasis organ,and MSKCC high score are significantly correlated with poor progression-free survival(PFS)(P＜0.005).Multivariate regression analysis showed that D-dimer predicts poor survival outcomes and is an effective independent prognostic factor in OS and PFS(P=0.033).Alkaline phosphatase and MSKCC hazard model are independent prognostic factors in PFS(P=0.045 and P=0.003,respectively).Conclusion:Pre-operation D-dimer can be considered as an independent risk factor in mRCC patients with targeted therapy.

cytoreductive nephrectomy,metastatic renal cell carcinoma,prognosis,D-dimer,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.025

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

姚欣yaoxin1969@hotmall.com

李宏蕾專業(yè)方向?yàn)槊谀蛳到y(tǒng)惡性腫瘤研究。

E-mail：1026414866@qq.com