COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

宋文龍　蘭智慧

（1江西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)研究生　南昌　330004；2江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科　南昌　330006）

●綜述與進(jìn)展●

COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

宋文龍1蘭智慧2#

（1江西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)研究生南昌330004；2江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科南昌330006）

慢性阻塞性肺疾??；營(yíng)養(yǎng)不良；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；研究進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種呈持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展，以氣流受限為特征，可以預(yù)防和治療的疾病，表現(xiàn)為氣流受限的不完全可逆。根據(jù)WHO組織公布的數(shù)據(jù)，2012年，慢阻肺位居全球死亡原因的第3位，死亡人數(shù)在310萬。根據(jù)2011年全球COPD防治（GOLD）執(zhí)行委員會(huì)頒布的COPD新概念：COPD急性加重和合并癥對(duì)患者整體疾病的嚴(yán)重程度的影響，即COPD的肺外反應(yīng)，也應(yīng)被重視。而營(yíng)養(yǎng)不良作為COPD常見的肺外反應(yīng)之一，隨著COPD氣道阻塞的嚴(yán)重程度，其發(fā)病率也呈逐步升高的趨勢(shì)。

1　COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)病機(jī)制

COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制尚不完全清楚，目前研究者認(rèn)為較常見原因有：（1）持續(xù)存在的氣流受限，呼吸道阻力增加，肺泡彈性回縮力降低，呼吸肌收縮效率降低，負(fù)荷及耗氧量增加，增加了機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率。此外，COPD患者在活動(dòng)時(shí)肌肉組織比一般患者更早進(jìn)入無氧代謝狀態(tài)，使肌肉工作效率下降，消耗更多的能量，也會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生[1～2]。（2）長(zhǎng)期氧分壓降低、二氧化碳潴留以及肺動(dòng)脈高壓引起心功能不全，胃腸道瘀血等導(dǎo)致患者食欲和消化吸收障礙，出現(xiàn)電解質(zhì)代謝和消化功能的紊亂，不利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收和利用。各種人體所需的營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量低于正常需求量，導(dǎo)致能量處于負(fù)平衡。（3）長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素、茶堿類藥物對(duì)胃腸道的刺激作用，以及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素使患者對(duì)藥物產(chǎn)生保護(hù)性的抵抗作用，使胃腸道黏膜屏障受損，菌群失調(diào)，致使消化功能紊亂，使機(jī)體處于一種高分解代謝狀態(tài)[3]。（4）感染、缺氧、焦慮和恐懼等因素，引起COPD患者內(nèi)分泌紊亂（甲狀腺激素分泌異常、胰島素抵抗），使機(jī)體處于應(yīng)激及高代謝狀態(tài)，能量消耗、尿氮排出顯著增加。（5）肺功能的漸進(jìn)性下降及缺乏必要的鍛煉，身體肌肉組織長(zhǎng)期處于松弛狀態(tài)，造成因缺乏運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的萎縮，肌肉群相應(yīng)的減少。（6）細(xì)胞因子[4～11]（如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、瘦素等）可引起患者食欲下降，使蛋白、脂肪組織分解代謝加快，肌蛋白合成抑制，最終導(dǎo)致患者體質(zhì)量下降。（7）也有研究[12]認(rèn)為，高齡、性別、心理健康狀況及有創(chuàng)通氣等也有可能是導(dǎo)致COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的因素。

2　當(dāng)前COPD動(dòng)物模型建立的常用方法研究

國(guó)際上尚無理想的動(dòng)物模型可以模擬人體COPD的所有病理生理表現(xiàn)，也無公認(rèn)的模型建立方法，目前國(guó)內(nèi)外常用的建模方法有[13～14]：（1）化學(xué)誘導(dǎo)COPD模型：多使用包括脂多糖、氯化鎘、二氧化氮和臭氧等在內(nèi)的化學(xué)藥物，其優(yōu)點(diǎn)是可短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出與COPD所造成的相似呼吸道損傷，但并不能復(fù)制出漸進(jìn)性慢性的病理過程。（2）被動(dòng)吸煙誘導(dǎo)的COPD模型：建模周期較長(zhǎng)，煙霧吸入劑量不易控制，其優(yōu)點(diǎn)是可獲得包括肺氣腫、氣道重構(gòu)和肺動(dòng)脈高壓等特點(diǎn)。（3）蛋白酶誘導(dǎo)的COPD模型：應(yīng)用較早，多使用胰彈性蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、木瓜蛋白酶、蛋白水解酶等，其特點(diǎn)是病變與人類常見的由長(zhǎng)期吸煙引起的病變并不完全一致，且病變往往分布不均。鑒于上述特點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)外多使用復(fù)合因素復(fù)制COPD動(dòng)物模型，包括煙熏聯(lián)合反復(fù)氣道內(nèi)注入木瓜蛋白酶和脂多糖法、CaCl2聯(lián)合山黎豆類制劑法、氣管內(nèi)注入彈性蛋白酶加常壓低氧法等。該方法建立的動(dòng)物模型病理生理改變與人類COPD類似，更符合COPD自然發(fā)病過程，其缺點(diǎn)是需要進(jìn)行創(chuàng)傷性的操作，會(huì)增加實(shí)驗(yàn)鼠感染的機(jī)會(huì)，可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)鼠的死亡。

3　COPD營(yíng)養(yǎng)不良動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中相關(guān)指標(biāo)研究進(jìn)展

作為研究人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，探索防治疾病方法的重要手段，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚩朔膊≡谌梭w內(nèi)發(fā)生發(fā)展緩慢，潛伏期長(zhǎng)，發(fā)病原因多樣，排外其他疾病的干擾，用單一的病因，在較短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出典型的動(dòng)物疾病模型，并進(jìn)行干預(yù)。而在一系列的動(dòng)物試驗(yàn)中，有研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物基因組與人類極其相近，認(rèn)為嚙齒類動(dòng)物是建立COPD動(dòng)物模型最佳選擇。營(yíng)養(yǎng)不良作為COPD的常見并發(fā)癥，可對(duì)機(jī)體的各組織器官、系統(tǒng)造成不同程度的影響，與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。因而COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良動(dòng)物模型相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇，對(duì)臨床和實(shí)驗(yàn)研究具有重要意義。目前，營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)方法有很多種，各有優(yōu)缺點(diǎn)，通過對(duì)國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估工具應(yīng)用效果的總結(jié)和分析，陳博等[15]發(fā)現(xiàn)，有針對(duì)性的選擇合適的評(píng)估指標(biāo)才能對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況做出準(zhǔn)確、全面的評(píng)估，其中能夠應(yīng)用到COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中的，既有包括體質(zhì)量、血糖、血脂、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、前白蛋白等在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，也有包括腫瘤壞死因子、瘦素、白細(xì)胞介素等在內(nèi)的對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可起到一定干預(yù)作用的研究指標(biāo)。

3.2血糖、血脂、白蛋白、前白蛋白（三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)）三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：即人和動(dòng)物體內(nèi)的包括糖類、脂肪、蛋白質(zhì)在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)總稱。糖的主要功能是提供熱能、構(gòu)成機(jī)體組織和保護(hù)肝臟功能。脂類則包括脂肪和類脂，其功能有供給機(jī)體能量、構(gòu)成組織以及發(fā)揮包括信號(hào)傳遞等在內(nèi)重要生物學(xué)作用。正常人體內(nèi)，脂類占體質(zhì)量的14%～19%；肥胖者可超過30%。蛋白的補(bǔ)充則依賴于動(dòng)植物類食品，其功能包括維持機(jī)體正常的新陳代謝和對(duì)各類物質(zhì)的輸送，構(gòu)造和修補(bǔ)人體組織。

COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)多伴有不同程度的能量代謝異常，具體表現(xiàn)為糖代謝異常，脂肪氧化供能的增加和蛋白質(zhì)供能的減少。人體中血清總蛋白主要包括白蛋白和球蛋白，而血清白蛋白（ALB）和前白蛋白（prealbumin，PA）濃度是反映患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的敏感指標(biāo)，可直接反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，其水平的顯著降低表明患者的營(yíng)養(yǎng)狀況達(dá)到一定的嚴(yán)重程度。趙亞麗等[17]通過氣管內(nèi)滴加內(nèi)毒素聯(lián)合被動(dòng)吸煙建立COPD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)造模后大鼠營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率為43.8%，與人類COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率相似。由于糖代謝異常、血胰島素水平下降、胰高血糖素升高，以及TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的作用，使大鼠脂肪、蛋白質(zhì)大量分解，異生為糖，可導(dǎo)致COPD營(yíng)養(yǎng)不良大鼠血糖明顯升高。脂肪、蛋白大量消耗，體內(nèi)脂肪組織減少，血脂下降；蛋白減少導(dǎo)致機(jī)體組成成分改變，肌肉及內(nèi)臟蛋白減少，其血漿白蛋白水平也相應(yīng)降低。在另一研究中[18]，COPD模型組大鼠的血清白蛋白、前白蛋白水平較對(duì)照組明顯降低，也證明了上述觀點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過對(duì)飲食中各種成分進(jìn)行恰當(dāng)?shù)呐浔龋稍谝欢ǔ潭壬细纳七@一狀況。

3.3淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)淋巴組織的生理功能包括回收蛋白質(zhì)、運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)節(jié)血漿、防御作用等，故血清中的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)常可以用來反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1 500提示營(yíng)養(yǎng)不良。COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量和預(yù)后與機(jī)體免疫功能（T淋巴細(xì)胞亞群水平）密切相關(guān)。在相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)中，有研究發(fā)現(xiàn)[19]，與正常大鼠相比，COPD大鼠存在淋巴細(xì)胞降低的情況，其外周血和BALF中CD3+、CD4+、CD8+、CD25+水平顯著降低，而合并有營(yíng)養(yǎng)不良的大鼠尤為明顯。在另一項(xiàng)針對(duì)COPD大鼠營(yíng)養(yǎng)狀況與氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞水平的聯(lián)系的研究中[20]，COPD大鼠體重增長(zhǎng)速度減慢，支氣管黏膜增厚，黏膜下腺體增生肥大，管徑減小，形態(tài)不規(guī)則，管腔內(nèi)較多中性粒細(xì)胞聚集，而管壁內(nèi)則為淋巴和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。表明煙霧刺激和內(nèi)毒素可使巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集于氣道，參與氣道壁的炎癥、破壞和結(jié)構(gòu)重塑。而炎性細(xì)胞的聚集和反復(fù)刺激導(dǎo)致支氣管和肺組織損傷，氣道防御力下降，反復(fù)感染，長(zhǎng)期消耗之下，加重COPD營(yíng)養(yǎng)不良的狀況。

3.4細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子、瘦素等

3.4.1腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是由活化后的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，其功能包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，參與機(jī)體炎性反應(yīng)、抗腫瘤,與發(fā)熱以及調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪含量、蛋白質(zhì)的分解代謝密切相關(guān)。多項(xiàng)臨床研究表明，在COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的穩(wěn)定期患者中，其血清TNF-α水平均有不同程度的升高，提示TNF-α與COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良存在一定聯(lián)系。在針對(duì)該結(jié)論的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，國(guó)內(nèi)一研究發(fā)現(xiàn)[21]，COPD模型組大鼠血清TNF-α水平顯著高于對(duì)照組，低于COPD營(yíng)養(yǎng)不良組，與體質(zhì)量呈顯著負(fù)相關(guān)，與呼吸肌蛋白分解代謝率呈正相關(guān)。表明TNF-α可在一定程度上加重COPD模型大鼠的營(yíng)養(yǎng)不良狀況，提高其呼吸肌蛋白的分解代謝率。

3.4.2瘦素是一種由白色脂肪組織產(chǎn)生的，對(duì)多種靶器官具有廣泛的功能的蛋白類激素。通過下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，起到抑制食欲，減少攝入，增加消耗、抑制脂肪合成、調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝的作用，最終影響機(jī)體體質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況。瘦素的分泌可以促進(jìn)糖和脂肪的代謝，同時(shí)將體內(nèi)脂肪含量反饋給大腦，以這種方式來控制能量攝入和增加消耗，血中瘦素濃度可在一定程度上反映機(jī)體脂肪所占比例。在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)瘦素和COPD營(yíng)養(yǎng)狀況的研究中[22]，COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良大鼠體重、血清白蛋白、血清瘦素水平均明顯低于正常大鼠，經(jīng)干預(yù)后各項(xiàng)指標(biāo)有不同程度上升。結(jié)合相關(guān)臨床研究，表明COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者體質(zhì)量下降時(shí)，血清瘦素濃度改變較體質(zhì)量增加時(shí)更明顯，體質(zhì)量下降時(shí)（主要為脂肪水平），血清瘦素水平可降低50%，表明血清瘦素水平與營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)。

3.4.3白細(xì)胞介素是一個(gè)多功能的促炎癥細(xì)胞因子家族，具有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖與分化，參與免疫調(diào)節(jié)、影響代謝、刺激造血細(xì)胞及引起發(fā)熱等作用。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)[23]，COPD大鼠體質(zhì)量明顯降低時(shí)，伴有血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平升高，表明IL-6等細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可對(duì)COPD大鼠營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)造成一定影響。而采用抗氧化營(yíng)養(yǎng)支持經(jīng)行干預(yù)，可在一定程度上改善COPD患者營(yíng)養(yǎng)狀況，控制COPD的疾病進(jìn)展。

3.5相關(guān)信號(hào)通路對(duì)COPD營(yíng)養(yǎng)不良動(dòng)物體重及肌肉萎縮機(jī)制的影響慢性阻塞性肺疾病除涉及呼吸系統(tǒng)外，對(duì)肺外各器官也會(huì)造不利成的影響，尤其是骨骼肌萎縮和功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良骨骼肌萎縮機(jī)制尚不明確，有研究者認(rèn)為多種細(xì)胞因子及代謝通路共同參與最終導(dǎo)致了骨骼肌的萎縮。在對(duì)相關(guān)影響因素的研究中，樊黎麗[24]發(fā)現(xiàn)COPD營(yíng)養(yǎng)不良大鼠的體質(zhì)量和趾長(zhǎng)伸肌重量顯著低于對(duì)照組和COPD營(yíng)養(yǎng)正常組，JNK（C-JunN-末端激酶，thec-JnuN-terminalkinases）主要表達(dá)于肌肉組織細(xì)胞胞質(zhì)中，且在COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良組的表達(dá)明顯強(qiáng)于營(yíng)養(yǎng)正常組和對(duì)照組；而ERK（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，ExtracellularsignalRegulatedKinases）則主要表達(dá)于肌肉組織細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，在COPD模型組中ERK的表達(dá)水平較高，在正常對(duì)照組中ERK的表達(dá)水平極低。證明COPD大鼠并發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良和骨骼肌細(xì)胞的凋亡引起的骨骼肌萎縮與JNK和ERK兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)。在同期的另一項(xiàng)研究中[25]，有研究者發(fā)現(xiàn)FOXO-1（Forkhead box-1）的蛋白表達(dá)在COPD營(yíng)養(yǎng)不良組和對(duì)照組大鼠間無明顯差異，但其mRNA表達(dá)水平、趾長(zhǎng)伸肌中p-AKT（蛋白激酶）/t-AKT均高于對(duì)照組。同時(shí)Atrogin-1（muscle atrophy F-box）和MuRF1（Muscle Ring Finger 1）的mRNA及蛋白在COPD營(yíng)養(yǎng)不良大鼠趾長(zhǎng)伸肌中的表達(dá)水平均顯著增強(qiáng)，說明AKT/FOXOs/Atrogin-1/MuRF1信號(hào)通路與COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者骨骼肌消耗和萎縮存在一定聯(lián)系。李艷利等[26]發(fā)現(xiàn)COPD營(yíng)養(yǎng)不良及對(duì)照組大鼠趾長(zhǎng)伸肌內(nèi)，PI3K、t-4E-BP1、t-p70S6K1蛋白表達(dá)水平無明顯差異；而t-mTOR、p-mTOR、t-GSK-3β、p-GSK-3β、p-4E-BP1、p-p70S6K1蛋白表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路傳導(dǎo)增強(qiáng)，COPD營(yíng)養(yǎng)不良大鼠體內(nèi)骨骼肌蛋白合成增多，但是趾長(zhǎng)伸肌重量仍低于對(duì)照組，表明在COPD大鼠體內(nèi)，蛋白合成仍低于降解量，無法有效的逆轉(zhuǎn)骨骼肌萎縮，即COPD營(yíng)養(yǎng)不良骨骼肌萎縮的主要機(jī)制是骨骼肌蛋白降解的增加。

綜上所述，營(yíng)養(yǎng)不良作為COPD患者常見的臨床癥狀和影響預(yù)后的一個(gè)重要因素。其最明顯的特征就是體質(zhì)量、血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)下降及免疫力降低，加重感染。目前認(rèn)為機(jī)體的過度能量消耗、高代謝以及本身攝入不足是COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因，有研究表明甲狀腺素、血清瘦素以及炎癥因子可能是營(yíng)養(yǎng)狀況下降的另一原因。因此，建立可靠的COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良動(dòng)物模型，通過對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制及影響因素、干預(yù)措施做深入的研究，明確其評(píng)價(jià)指標(biāo)，可以為改善COPD患者營(yíng)養(yǎng)狀況提供有力的科學(xué)依據(jù)，有利于對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者的營(yíng)養(yǎng)狀況做出合理的評(píng)估，對(duì)改善COPD患者的預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療工作也有重大意義。在COPD患者今后的治療中，針對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的處置會(huì)顯得愈加重要，對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良可靠動(dòng)物模型的建立方法、營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制及治療和干預(yù)方式的研究將是未來的趨勢(shì)和方向。

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A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.09.047

江西省衛(wèi)生計(jì)生委中醫(yī)藥科研基金課題（編號(hào)：2014A010）

蘭智慧，E-mail：zhihui_lan@hotmail.com

（2016-08-24）