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    除草劑Tembotrione的合成研究

    2016-12-19 08:57:00張大永中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院南京210009
    現(xiàn)代農(nóng)藥 2016年3期
    關(guān)鍵詞:?;?/a>中間體苯甲酸

    左 靜,張大永(中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院,南京 210009)

    除草劑Tembotrione的合成研究

    左 靜,張大永*
    (中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院,南京 210009)

    Tembotrione為HPPD抑制劑類除草劑,具有三酮結(jié)構(gòu)。以3-氯-2-甲基苯胺為起始原料,經(jīng)由重氮化、傅克?;?、氧化、鹵仿、酯化、溴代、縮合、水解、酰氯化以及縮合、重排反應(yīng)合成目標(biāo)化合物tembotrione。該工藝總收率達(dá)到60%,目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量分?jǐn)?shù)在95%以上。工藝條件溫和,原料易得,適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

    tembotrione;HPPD類除草劑;合成方法;3-氯-2-甲基苯胺

    Tembotrione化學(xué)名稱為2-[2-氯-4-甲磺?;?3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯甲酰基]-1,3-環(huán)己二酮,是拜耳公司2007年開發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑。其為烯醇式和酮式的互變異構(gòu)體[4]。Tembotrione的歐洲專利(EP1117639)將于2019年9月到期,美國(guó)專利(US6376429)也將于2019年10月到期。目前tembotrione商品名主要有Laudis、Soberan、Auxo和Hvdri等。Tembotrione除草適期長(zhǎng),除草譜廣,可以用于玉米田防除闊葉雜草與禾本科雜草,對(duì)薊、田旋花、婆婆納、辣子草、鼬瓣花和豬殃殃等防效優(yōu)異,且對(duì)下茬作物無(wú)藥害。

    1 tembotrione的合成工藝路線

    目前報(bào)道的合成tembotrione和中間體的文獻(xiàn)、專利并不是很多,多采用2,6-二氯甲苯作為起始原料[5]。本工藝根據(jù)具體情況,以適合工業(yè)化為目的,選用廉價(jià)的工業(yè)品原料,以3-氯-2-甲基苯胺為起始原料,合成tembotrione。

    1.1 3-氯-2-甲基苯甲硫醚(中間體1)合成路線

    起始原料3-氯-2-甲基苯胺首先與亞硝酸鈉反應(yīng),制得的重氮鹽產(chǎn)物與二甲基二硫醚反應(yīng)得到3-氯-2-甲基苯甲硫醚(中間體1)。

    1.2 2-氯-3-甲基-4-甲磺?;郊姿峒柞ィㄖ虚g體2)合成路線

    中間體1與乙酰氯經(jīng)傅克反應(yīng),制得2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮,后與雙氧水及次氯酸鈉溶液反應(yīng),得到2-氯-3-甲基-4-甲磺?;郊姿?,再經(jīng)酯化反應(yīng)制得中間體2。

    1.3 [2-氯-4-甲磺?;?3-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯(中間體3)合成路線

    中間體2進(jìn)行側(cè)鏈溴化轉(zhuǎn)化為溴甲基衍生物后,再與三氟乙醇鈉進(jìn)行取代反應(yīng),制得[2-氯-4-甲磺?;?3-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯(中間體3)。

    1.4 tembotrione合成路線

    中間體3經(jīng)水解、酰氯化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯甲酰氯[6],再與1,3-環(huán)己二酮反應(yīng)制得烯醇酯,最后在丙酮氰醇存在下進(jìn)行重排反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物tembotrione。

    2 實(shí)驗(yàn)部分

    2.1 儀器和試劑

    3-氯-2-甲基苯胺、次氯酸鈉水溶液、冰醋酸、三氟乙醇、1,3-環(huán)己二酮和丙酮氰醇為工業(yè)品,其余為化學(xué)純或分析純。

    Bruker AV300核磁共振波譜儀、磁力攪拌器等。

    2.2 實(shí)驗(yàn)方法

    2.2.1 3-氯-2-甲基苯甲硫醚(中間體1)的合成

    將3-氯-2-甲基苯胺42.6 g(0.30 mol)、濃鹽酸81 mL(0.90 mol)置于500 mL反應(yīng)瓶中,加水50 mL,冷卻至5℃,攪拌30 min。將溶有亞硝酸鈉21.1 g(0.30 mol)的水溶液逐滴加入反應(yīng)瓶中,1 h滴完,保溫反應(yīng)30 min,制得重氮鹽。將重氮鹽緩慢滴入二甲基二硫醚28.2 g(0.30 mol)中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h。向反應(yīng)液中加入250 mL二氯甲烷,萃取,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥,負(fù)壓脫除溶劑,粗品重結(jié)晶后得3-氯-2-甲基苯甲硫醚(中間體1)47.8 g,質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.4%,收率92.3%。

    2.2.2 2-氯-3-甲基-4-甲磺?;郊姿峒柞ィㄖ虚g體2)的合成

    將中間體1 34.5 g(0.20 mol)、三氯化鋁27.7 g(0.21 mol)加入裝有180 mL二氯乙烷的反應(yīng)瓶中,室溫?cái)嚢?0 min。將溶有乙酰氯16.5 g(0.21 mol)的40 mL二氯乙烷溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中,室溫反應(yīng)2 h。向反應(yīng)液中加入200 mL水和300 mL二氯甲烷,萃取,有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,負(fù)壓脫除溶劑,得2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮37.5 g,收率87.6%。

    將2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮32.1 g(0.15 mol)、鎢酸鈉0.3 g加入到250 mL冰醋酸中,滴加30%雙氧水34 g(0.30 mol),升溫至85℃,保溫反應(yīng)2 h。冷卻至室溫,抽濾,濾餅用飽和食鹽水洗滌,負(fù)壓下干燥,得到2-氯-3-甲基-4-甲磺?;揭彝?5.1 g,收率94.9%。

    將2-氯-3-甲基-4-甲磺?;揭彝?9.4 g(0.20 mol)溶解于少量1,4-二氧六環(huán)中,加入次氯酸鈉水溶液270 mL,升溫至50℃,保溫反應(yīng)4 h。冷卻至室溫,加入硫代硫酸鈉,攪拌10 min后,用2 mol/L鹽酸水溶液酸化反應(yīng)液至不再產(chǎn)生白色沉淀物。抽濾,濾餅用少量水洗滌,干燥得2-氯-3-甲基-4-甲磺?;郊姿?1.5 g,收率96%。

    將2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸49.6 g(0.20 mol)溶解于450 mL無(wú)水甲醇中,冰浴下滴加二氯亞砜26.2 g(0.22 mol),攪拌25 min,升溫至回流,保溫反應(yīng)2 h。脫除溶劑后,飽和食鹽水洗滌,抽濾,得2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯(中間體2)49.3 g,質(zhì)量分?jǐn)?shù)97.8%,收率94%。

    Esi-MS(m/z):285(M+Na)基峰。

    2.2.3 2-氯-4-甲磺酰基-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯(中間體3)的合成

    將中間體2 52.4 g(0.20 mol)和醋酸鈉15 g加入裝有350 mL冰醋酸的反應(yīng)瓶中,攪拌20 min。將液溴31.6 g(0.20 mol)溶于少量冰醋酸中,后緩慢滴入反應(yīng)瓶中,室溫?cái)嚢?0min后升溫至50℃,保溫反應(yīng)3 h。降至室溫,向反應(yīng)液中加入少量水,繼續(xù)攪拌2 h。用乙酸乙酯160 mL萃取,有機(jī)層負(fù)壓下脫除溶劑,粗品用乙醚重結(jié)晶后得相應(yīng)的溴化物67.4 g,收率99.1%。

    將60%氫化鈉8.8 g(0.22 mol)加入到50 mL四氫呋喃中,冰水浴下滴入溶有三氟乙醇22 g(0.22 mol)的四氫呋喃溶液50 mL,保溫反應(yīng)30 min,制得三氟乙醇鈉溶液。將三氟乙醇鈉溶液緩慢滴加到溴化物的四氫呋喃溶液中,室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)液中加入150 mL乙酸乙酯和200 mL水,萃取,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥,負(fù)壓下脫除溶劑,得2-氯-4-甲磺?;?3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯(中間體3)68.8 g,質(zhì)量分?jǐn)?shù)96.4%,收率95.6%。

    Esi-MS(m/z):383(M+Na)基峰。

    2.2.4 tembotrione的合成

    將中間體3 54 g(0.15 mol)溶解于200 mL四氫呋喃與100 mL水的混合溶劑中,加入氫氧化鈉12 g(0.30 mol),室溫?cái)嚢? h。負(fù)壓下脫除有機(jī)溶劑后,用2 mol/L鹽酸酸化。二氯甲烷萃取,無(wú)水硫酸鎂干燥,負(fù)壓下脫除溶劑,得2-氯-4-甲磺?;?3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸50.7 g,收率97.7%。

    將2-氯-4-甲磺?;?3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸34.6 g(0.10 mol)溶于170 mL無(wú)水二氯甲烷中,冰浴下滴入二氯亞砜35.7 g(0.30 mol),回流4 h。脫除二氯亞砜后,向反應(yīng)液中加入1,3-環(huán)己二酮11.9 g(0.10 mol)和三乙胺30.3 g(0.30 mol),攪拌1 h,得烯醇酯。向反應(yīng)液中加入催化劑丙酮氰醇0.3 g和三乙胺30.3 g(0.30 mol),回流攪拌3 h,室溫保溫反應(yīng)2 h,加水并用2 mol/L鹽酸酸化至pH值為1,分層,有機(jī)相負(fù)壓下脫除溶劑,得終產(chǎn)物tembotrione(烯醇式)42.3g,質(zhì)量分?jǐn)?shù)95.3%,產(chǎn)率96.1%。

    3 結(jié)果與分析

    3.1 實(shí)驗(yàn)工藝的改進(jìn)

    在中間體2的合成中,雙氧水氧化反應(yīng)后再進(jìn)行鹵仿反應(yīng),不僅避免了副產(chǎn)物的生成,而且收率從50%左右提高到90%以上。鹵仿反應(yīng)后處理時(shí),采用硫代硫酸鈉溶液洗滌,使得中間體質(zhì)量分?jǐn)?shù)大大提高。酯化反應(yīng)時(shí),采用二氯亞砜代替常用催化劑濃硫酸,反應(yīng)回流時(shí)間縮短為2 h,反應(yīng)收率提高到94%。

    溴代反應(yīng)采用冰醋酸作為溶劑,取代常規(guī)溶劑四氯化碳,避免了四氯化碳使用后揮發(fā)到空氣中對(duì)環(huán)境和臭氧層的破壞。同時(shí),采用液溴作為溴化試劑取代NBS,使得收率由50.2%提高到99.1%。

    在tembotrione合成中,采用了“一鍋法”,大大簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作步驟,使得操作容易進(jìn)行。

    3.2 丙酮氰醇催化的重排反應(yīng)機(jī)理

    Tembotrione整條合成路線中,烯醇酯在丙酮氰醇作用下進(jìn)行重排的步驟至關(guān)重要,其反應(yīng)機(jī)制如圖1所示。

    圖1 烯醇酯重排機(jī)理

    4 結(jié)論

    通過此路線制備tembotrione,原料均采用常規(guī)試劑,簡(jiǎn)便易得。從工業(yè)化角度來說,反應(yīng)成本低,反應(yīng)收率高,操作簡(jiǎn)便,工業(yè)三廢少,適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

    [1]朱曉磊,楊光富.以對(duì)羥基苯基丙酮酸雙氧化酶為作用靶標(biāo)的除草劑研究進(jìn)展[J].世界農(nóng)藥,2005,27(5):19-24.

    [2]Witschel M.Design,Synthesis and Herbicidal Activity of New Iron Chelating Motifs for HPPD-inhibitors[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,2009,17(12):4221-4229.

    [3]聶開晟,范志金,劉長(zhǎng)令.三酮類除草劑的研究新進(jìn)展 [J].農(nóng)藥, 2006,45(1):4-7.

    [4]Hupe E,Gewehr M,Erk P,et al.Crystalline Forms of 2-[2-Chloro-4-methylsulfonyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)benzonyl]cyclohexan-1,3-dione:US,20100041557[P].2010-02-18.

    [5]Willms L,Van A A,Bieringer H,et al.Isoxazolyl-and Isoxazolinylsubstituted Benzoylcyclohexanediones,Process for Their Preparation and Their Use as Herbicides and Plant Growth Regulators:US, 6211216[P].2001-04-03.

    [6]喻名強(qiáng),劉廣義,尹興榮,等.酰氯的合成方法及其應(yīng)用新進(jìn)展[J].精細(xì)化工中間體,2001,41(4):1-7.

    Synthesis of Herbicide Tembotrione

    ZUO Jing,ZHANG Da-yong*
    (Drug Research Institute,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China)

    Tembotrione is an important product in HPPD herbicides.The synthetic methods of tembotrione used 3-chloro-2-methylaniline as the starting material.The target product was prepared via diazotization,Friedel-Crafts acylation,oxidization,haloform reaction,esterification,bromination, condensation,hydrolysis,chloridization, rearrangement reaction,etc.The total yield was more than 60%,the purity of tembotrione was over 95%.

    tembotrione;HPPD herbicide;synthetic method;3-chloro-2-methylaniline

    TQ 457.2+9

    A

    10.3969/j.issn.1671-5284.2016.03.006

    2016-02-24

    左靜(1989—),女,江蘇省鹽城市人,在讀碩士,主要從事農(nóng)藥合成研究。E-mail:zuojing0126@163.com

    張大永(1964—),男,合肥市人,博士,教授,主要從事抗腫瘤藥物、心血管藥物和農(nóng)藥的研究。E-mail:zhangdayong@cpu.edu.cn

    柏亞羅)

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