精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）強(qiáng)化治療初發(fā)2型糖尿病的臨床研究Δ

王　郡，周慧敏，董　斌，竇嬋嬋，陳志花，郭藝璇，呂曉靜（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊　050031）

·藥物與臨床·

精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）強(qiáng)化治療初發(fā)2型糖尿病的臨床研究Δ

王郡＊，周慧敏#a，董斌，竇嬋嬋，陳志花，郭藝璇，呂曉靜#b（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊050031）

目的：探討精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）（以下簡稱“諾和靈30R”）強(qiáng)化治療對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）及胰島B細(xì)胞功能等的影響。方法：將68例2型糖尿病初發(fā)患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各34例。對(duì)照組患者口服阿卡波糖+格列美脲；觀察組患者皮下注射諾和靈30R，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素注射劑量及次數(shù)。兩組患者的血糖控制目標(biāo)均為空腹血糖（FBG）3.9～7.2 mmol/L、餐后2 h血糖（2 hPG）7.8～10.0 mmol/L。比較兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和胰島B細(xì)胞功能。結(jié)果：治療前，兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c及BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間亦明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的BMI在治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B）、糖負(fù)荷后30 min胰島素凈增值與葡萄糖凈增值的比值（I30/G30）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的HOMA-IR較治療前明顯降低，HOMA-B和I30/G30較治療前明顯升高，且觀察組患者的上述指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：諾和靈30R強(qiáng)化治療能夠更為有效地降低初發(fā)2型糖尿病患者血糖和HbA1c水平，縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，改善胰島B細(xì)胞功能，且安全性較好。

精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）；初發(fā)2型糖尿??；強(qiáng)化治療；血糖；糖化血紅蛋白；胰島B細(xì)胞

2型糖尿病是我國常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)慢性疾病，發(fā)病率逐年升高，隨之發(fā)生的心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟并發(fā)癥也越來越多見，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生命安全均造成嚴(yán)重影響[1]。2型糖尿病最突出的病理生理特征是胰島素分泌相對(duì)不足、外周組織和器官出現(xiàn)胰島素抵抗，進(jìn)而造成血糖水平升高[2]。采用胰島素強(qiáng)化治療不僅能夠控制血糖水平，還能夠解除高糖環(huán)境的毒性作用，對(duì)胰島B細(xì)胞的功能發(fā)揮保護(hù)和改善作用，有助于長期預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生[3]。本研究主要探討了精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）（以下用其商品名“諾和靈30R”作為簡稱）對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者血糖、糖化血紅蛋白及胰島B細(xì)胞功能等的影響。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診為2型糖尿病，經(jīng)口服葡萄糖耐量（OGTT）試驗(yàn)確診為2型糖尿病的患者；（2）空腹血糖（FBG）≥7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%；（3）病程≤1年；（4）患者均知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病急性并發(fā)癥患者；（2）嚴(yán)重心血管疾病與充血性心力衰竭患者；（3）嚴(yán)重肝、腎、心臟疾病的患者；（4）Ⅰ型糖尿病和繼發(fā)性糖尿病患者；（5）妊娠及哺乳期婦女。

1.2研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，選擇2012年5月－2014年9月在我院診治的初發(fā)2型糖尿病患者68例作為研究對(duì)象，其中男性44例、女性24例，年齡40～78歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各34例，兩組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、FBG、餐后2 h血糖（2 hPG）、HbA1c等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.3治療方法

對(duì)照組患者給予阿卡波糖和格列美脲口服治療。阿卡波糖片（商品名：拜唐蘋，德國Bayer Vital GmbH，注冊(cè)證號(hào)：H20130906，規(guī)格：50 mg）在進(jìn)第一口餐時(shí)口服，開始劑量為50 mg，qd，隨后增至50 mg，tid；格列美脲片（商品名：萬蘇平，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20031079，規(guī)格：1 mg）餐前口服，開始劑量為1 mg，qd，后期根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果可調(diào)整為最高劑量5 mg，qd。觀察組患者給予諾和靈30R（丹麥Novo Nordisk A/S，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20120027，規(guī)格：400IU/10ml/支）皮下注射，根據(jù)血糖水平調(diào)整注射劑量及次數(shù)，使每日劑量控制在0.3～1.0 IU/kg。兩組患者的血糖控制目標(biāo)均為：FBG 3.9～7.2 mmol/L、2 hPG 7.8～10.0 mmol/L，同時(shí)給予必要的飲食指導(dǎo)和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。

1.4觀察指標(biāo)

（1）治療前后分別采用美國強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀檢測兩組患者的FBG和2 hPG，采用高效液相色譜儀檢測HbA1c，并比較兩組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和BMI。（2）治療前后分別采用胰島素釋放試驗(yàn)檢測兩組患者的空腹胰島素（FINS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B）和糖負(fù)荷后30 min胰島素凈增值與葡萄糖凈增值的比值（I30/G30）。HOMA-IR＝（FBG×FINS）/22.5；HOMA-B＝20×FINS/（FBG－3.5）。（3）觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝34）Tab 1　Comparison of general data between 2 groups（±s，n＝34）

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝34）Tab 1　Comparison of general data between 2 groups（±s，n＝34）

組別觀察組對(duì)照組t/χ2P性別，例男21 23＞0．258＞0．05女BMI，kg/m213 11年齡，歲48．85±5．58 49．10±5．37＞0．188＞0．05病程，年6．21±0．45 6．18±0．42＞0．284＞0．05 25．36±3．42 25．11±3．12＞0．315＞0．05 FBG，mmol/L 10．32±1．41 10．25±1．36＞0．208＞0．05 2 hPG，mmol/L 16．68±2．21 16．65±2．12＞0．057＞0．05 HbA1c，% 11．25±1．12 11．22±1．14＞0．105＞0．05

2.1兩組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及治療前后的血糖、HbA1c及BMI比較

治療后，觀察組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間為（5.51±0.66）d，對(duì)照組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間為（9.28±0.97）d，觀察組明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

治療前，兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c及BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均較治療前明顯降低，且觀察組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的BMI在治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2　兩組患者治療前后血糖、HbA1c及BMI比較（±s， n＝34）Tab 2　Comparison of blood glucose，HbA1c and BMI between 2 groups before and after treatment（±s ，n＝34）

表2　兩組患者治療前后血糖、HbA1c及BMI比較（±s， n＝34）Tab 2　Comparison of blood glucose，HbA1c and BMI between 2 groups before and after treatment（±s ，n＝34）

注：與治療前比較，t＝9.390～22.088，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，t＝4.348～9.121，#P＜0.05Note：vs.before treatment，t＝9.390-22.088，＊P＜0.05；vs.control group，t＝4.348-9.121，#P＜0.05

BMI，kg/m225．11±3．12 25．34±3．25 25．36±3．42 25．01±2．45組別對(duì)照組觀察組時(shí)期治療前治療后治療前治療后FBG，mmol/L 10．25±1．36 7．65±0．87＊10．32±1．41 6．04±0．55＊#2 hPG，mmol/L 16．65±2．12 8．86±0．75＊16．68±2．21 8．12±0．65＊#HbA1c，% 11．22±1．12 8．32±1．02＊11．25±1．12 6．54±0．54＊#

2.2兩組患者治療前后胰島B細(xì)胞功能比較

治療前，兩組患者的HOMA-IR、HOMA-B和I30/G30比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的HOMA-IR較治療前明顯降低，HOMA-B和I30/G30較治療前明顯升高，且觀察組患者的HOMA-IR明顯低于對(duì)照組，HOMA-B和I30/G30明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患者治療前后胰島B細(xì)胞功能比較（±s ，n＝34）Tab 3　Comparison of islet B-cell function between 2 groupsbefore and after treatmen（t±s ，n＝34）

表3　兩組患者治療前后胰島B細(xì)胞功能比較（±s ，n＝34）Tab 3　Comparison of islet B-cell function between 2 groupsbefore and after treatmen（t±s ，n＝34）

I30/G30 2．45±0．36 3．25±0．34＊2．46±0．68 4．52±0．65＊#組別對(duì)照組觀察組時(shí)期治療前治療后治療前治療后HOMA-IR 3．12±0．52 2．63±0．45＊3．13±0．55 2．04±0．36＊#HOMA-B 11．42±1．24 45．65±5．32＊11．39±1．32 63．42±6．45＊#

注：與治療前比較，t＝4.155～469.081，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，t＝5.970～12.393，#P＜0.05

Note：vs.before treatment，t＝4.155-469.081，＊P＜0.05；vs.control group，t＝5.970-12.393，#P＜0.05

2.3不良反應(yīng)

兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3　討論

近年來關(guān)于2型糖尿病的研究認(rèn)為，對(duì)于初發(fā)的2型糖尿病患者而言，若能盡早給予胰島素強(qiáng)化治療，不僅有助于降低血糖水平、解除高糖環(huán)境的毒性作用，還能夠保護(hù)胰島功能并使其得到部分恢復(fù)[4]。國外學(xué)者報(bào)道，部分初發(fā)的2型糖尿病患者在接受胰島素強(qiáng)化治療后，僅通過運(yùn)動(dòng)干預(yù)和飲食控制即可使血糖水平控制在理想范圍[5]。在2型糖尿病的初發(fā)階段，胰島B細(xì)胞功能的損傷是可逆的，此時(shí)進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療能夠減輕胰島B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，使胰島功能在一定程度上得到改善和恢復(fù)，進(jìn)而在停用胰島素后的較長時(shí)間內(nèi)繼續(xù)發(fā)揮生理功能，使患者的病情得到長期有效的控制[6]。

胰島素強(qiáng)化治療是相對(duì)于常規(guī)胰島素治療而言的。基礎(chǔ)胰島素注射是最常規(guī)的糖尿病治療方案，能夠補(bǔ)充胰島素的基礎(chǔ)需要量，但對(duì)餐后血糖高峰的控制并不理想[7]；聯(lián)合使用口服降糖藥物來控制血糖會(huì)進(jìn)一步加重胰島負(fù)擔(dān)，內(nèi)源性胰島素不斷分泌會(huì)造成胰島功能過早衰竭，不利于長期血糖水平的控制[8]。諾和靈30R是胰島素強(qiáng)化治療的常用藥物，包含30%的中長效胰島素和70%的短效胰島素，每日2次或3次給予餐前皮下注射能夠有效模擬生理性胰島素的分泌，不僅能夠控制餐后血糖高峰，還能夠保持24 h內(nèi)胰島素的基礎(chǔ)需要量，有助于穩(wěn)定血糖、減少低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究針對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者制訂了諾和靈30R的治療方案，結(jié)果表明，治療后觀察組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均明顯低于對(duì)照組，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，說明胰島素強(qiáng)化治療的降糖效率更高、時(shí)效性更強(qiáng)，能夠根據(jù)患者血糖水平對(duì)藥物劑量進(jìn)行精確調(diào)整，使患者血糖在較短時(shí)間內(nèi)降至理想水平。

胰島B細(xì)胞功能異常與胰島素抵抗是誘發(fā)2型糖尿病的最基本環(huán)節(jié)，2型糖尿病患者的胰島素分泌不足，胰島B細(xì)胞功能減退高達(dá)50%，而且隨著病程的延長，胰島B細(xì)胞功能將以每年6%～8%的速度下降[10-11]。胰島素強(qiáng)化治療最突出的價(jià)值在于解除高糖毒性對(duì)胰島B細(xì)胞功能的損傷作用，通過外源性補(bǔ)充胰島素的方式來使胰島B細(xì)胞得到充分休息、內(nèi)分泌功能盡快恢復(fù)，從而有利于血糖水平的長期控制[12]。本研究中，治療后觀察組患者的HOMA-IR明顯低于對(duì)照組，HOMA-β和I/G30明顯高于對(duì)照組，提示諾和靈30R有助于改善糖尿病患者的胰島B細(xì)胞功能。

綜上所述，諾和靈30R強(qiáng)化治療能夠更為有效地降低初發(fā)2型糖尿病患者血糖和HbA1c水平，縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，改善胰島B細(xì)胞功能，且安全性較好。本研究的局限性在于樣本量較小，且缺乏對(duì)患者血糖與HbA1c、胰島B細(xì)胞功能的動(dòng)態(tài)分析，可能會(huì)對(duì)結(jié)論造成偏倚，有待于擴(kuò)大樣本展開進(jìn)一步研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Study of Isophane Protamine Biosynthetic Human Insulin Injection（Premix 30R）in the Intensive Treatment of Primary Type 2Diabetes

WANG Jun，ZHOU Huimin，DONG Bin，DOU Chanchan，CHEN Zhihua，GUO Yixuan，LYU Xiaojing（The First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of intensive treatment of Isophane protamine biosynthetic human insulin injection（premix 30R，called“Novolin 30R”for short）on blood glucose，HbA1c and islet B cell function of patients with primary type 2 diabetes.METHODS：68 patients with primary type 2 diabetes were divided into observation group and control group by random number table method，with 34 cases in each group.Control group1c，the time of blood glucose reaching the standard，BMI and islet B cell function were compared between 2 groups.RESULTS：FBG，2 hPG，HbA1c and BMI of 2 groups had no statistical significance before treatment（P＞0.05）；compared to before treatment，F(xiàn)BG，2 hPG and HbA1c of 2 groups were decreased significantly after treatment，and observation group were significantly lower than those of control group；the time of blood glucose reaching the standard was significantly shorter than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in BMI between 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.Before treatment，HOMA-IR，HOMA-B and I30/G30 of 2 groups had no statistical significance（P＞0.05）；compared to before treatment，HOMA-IR of 2 groups were decreased significantly，while HOMA-B and I30/ G30 were increased significantly after treatment；the indexes of observation group was significantly better than that of control group with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Intensive treatment of Novolin 30R can effectively reduce blood glucose and HbA1c levels of patients with primary type 2 diabetes，shorten the time ofblood glucose reaching standard and improve islet B cell function with good safety.

acarbose+glimepiride orally；observation group

Novolin 30R subcutaneously，and the dose and times of injection were adjusted according to blood glucose level. The target fasting blood glucose（FBG）and 2 h postprandial blood glucose（2 hPG）were 3.9-7.2 mmol/L and 7.8-10.0 mmol/L. FBG，2 hPG，HbA

Isophane protamine biosynthetic human insulin injection（premix 30R）；Primary type 2 diabetes；Intensive treatment；Blood glucose；Glycated hemoglobin；Islet B cell

R857.3

A

1001-0408（2016）32-4522-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.18

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（No.07276101D-1）

＊主管護(hù)師。研究方向：內(nèi)分泌科學(xué)。電話：0311-85917201。E-mail：467893122@qq.com

#a通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：內(nèi)分泌科學(xué)。電話：0311-85917203。E-mail：zhouhuimindoctor@163.com

#b通信作者：副主任護(hù)師。研究方向：內(nèi)分泌科學(xué)。電話：0311-85917201。E-mail：lvxiaojing2009@sina.com

（2015-12-09

2016-05-25）