84例強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者臨床與病理分析

陳 曦， 蒲傳強(qiáng)， 張羽彤， 班 瑞， 王慧芳，3， 陳 婷， 石 強(qiáng)， 毛燕玲， 劉潔曉

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84例強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者臨床與病理分析

陳 曦1，2， 蒲傳強(qiáng)1， 張羽彤1，2， 班 瑞1，2， 王慧芳1，3， 陳 婷1，2， 石 強(qiáng)1， 毛燕玲1， 劉潔曉1

目的 探討強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者的臨床及肌肉病理特點(diǎn)。方法 選擇2003～2015年經(jīng)臨床表現(xiàn)、肌電圖檢查明確診斷為強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的84例患者為研究對象，行開放式肌肉活檢術(shù)以獲取骨骼肌標(biāo)本，標(biāo)本經(jīng)冰凍切片后進(jìn)行多種酶組織化學(xué)染色并于光鏡下觀察病理變化特點(diǎn)。結(jié)果 在84例患者中，71例患者出現(xiàn)肌強(qiáng)直，57例肌無力，39例肌萎縮，11例白內(nèi)障。光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，5例患者肌肉組織形態(tài)學(xué)正常，79例患者有形態(tài)學(xué)異常，其中62例表現(xiàn)為肌纖維大小不等，78例出現(xiàn)肌纖維萎縮，59例可見大量核內(nèi)移現(xiàn)象，29例可見肌漿塊；17例可見肌纖維壞死和吞噬現(xiàn)象。出現(xiàn)肌強(qiáng)直癥狀與未出現(xiàn)肌強(qiáng)直癥狀的兩組患者間年齡差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。結(jié)論 強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良以肌無力，肌強(qiáng)直，肌萎縮，白內(nèi)障為其主要臨床表現(xiàn)，核內(nèi)移及肌漿塊為其肌肉組織最具特征性的病理改變。

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良； 肌肉活檢； 病理學(xué)； 肌漿塊

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(myotonic dystrophy，DM)是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，全球發(fā)病率約為1∶20000，任何年齡均可發(fā)病，男性多于女性，主要癥狀為肌無力、肌強(qiáng)直、肌萎縮、早發(fā)性白內(nèi)障、禿發(fā)，還可以有心臟傳導(dǎo)異常、球麻痹、認(rèn)知及行為改變等[1]。該病臨床表現(xiàn)個體間差異較大，肌肉活檢為其診斷的重要方法之一，本文總結(jié)分析84例強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者的臨床與病理特點(diǎn)，以加強(qiáng)對該病認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2003年9月～2015年9月因疑似為肌肉病而在我科行肌肉活檢的2073例患者，經(jīng)臨床表現(xiàn)、肌電圖檢查和肌肉酶組織化學(xué)技術(shù)符合強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良診斷的患者84例。

1.2 研究方法

1.2.1 病例資料 收集這些患者的人口學(xué)資料、臨床癥狀與體征、個人史與家族史、血清肌酶、甲狀腺功能、心電圖、心臟超聲、肌電圖、肌肉酶組織化學(xué)結(jié)果等資料。

1.2.2 肌活檢病理檢查 84例患者均于簽署知情同意書后行開放式肌肉活檢術(shù)以獲取肌肉標(biāo)本，標(biāo)本經(jīng)液氮預(yù)先冷卻的異戊烷凍結(jié)、冰凍切片(5 μm)后進(jìn)行酶組織化學(xué)染色并于光鏡下觀察病理變化。染色方法包括蘇木精-伊紅染色(HE)、改良Gomori染色(MGT)、還原型輔酶I染色(NADH-TR)、琥珀酸脫氫酶染色(SDH)、非特異性酯酶染色(NSE)、三磷酸腺苷酶染色(ATPase)、高碘酸Schiff反應(yīng)染色(PAS)、油紅O染色(ORO)及蘇丹黑染色(SBB)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 在2073例肌病患者中，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良共84例，占同期肌活檢總數(shù)的4.05%，其中，男性58例(69.05%)，女性26例(30.95%)。就診年齡11～62歲，平均33.37±13.11歲；發(fā)病年齡2～54歲，平均24.25±13.61歲，其中男性平均年齡21.86±13.03歲，女性平均年齡29.58±13.63歲，兩者間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015<0.05)。病程0.5～37 y，平均7.0±7.75 y(中位數(shù)±四分位數(shù)間距)。本組中44例(52.38%)患者為散發(fā)，40例(47.62%)患者有明確的家族遺傳史。

2.2 首發(fā)癥狀 在84例強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者中，44例(52.38%)患者首發(fā)癥狀為肌無力，32例(38.10%)為肌強(qiáng)直，4例(4.76%)為行走緩慢，2例(2.38%)為言語不清，1例(1.19%)為吞咽困難，1例(1.19%)為記憶力減退。

2.3 臨床表現(xiàn) 見表1。在84例強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者中，共71例(84.52%)患者出現(xiàn)肌強(qiáng)直，主要表現(xiàn)為握拳后松開困難，57例(67.86%)出現(xiàn)肌無力，39例(46.43%)出現(xiàn)肌萎縮，8例(9.52%)出現(xiàn)肌痛，28例(33.33%)患者出現(xiàn)球麻痹；確診為白內(nèi)障患者共11例(13.10%)，另有2例(2.38%)出現(xiàn)視力下降，2例(2.38%)伴有復(fù)視；15例(17.86%)患者出現(xiàn)禿發(fā)，其中男性14例，女性1例。5例(5.95%)患者出現(xiàn)心臟受累，其中心律失常4例(4.76%)，心力衰竭1例(1.19%)；2例(2.47%)患者累及消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為便秘1例(1.19%)和腹瀉1例(1.19%)。查體發(fā)現(xiàn)22例(26.19%)患者叩擊性肌球征陽性，26例(30.95%)呈典型“斧狀臉”，11例(13.10%)患者出現(xiàn)肌張力改變，其中10例(11.90%)患者肌張力減低，1例(1.19%)患者肌張力增高。18例(21.42%)患者呈對稱性腱反射減弱，10例(11.90%)患者腱反射消失。1例(1.19%)患者病理征陽性。

2.4 血清肌酶水平 75例患者檢測肌酸激酶(CK)含量，范圍41.8～2422 U/L，平均264.80±118.2 U/L(中位數(shù))，其中24例(32.00%)正常，33例(44.00%)升高2倍以下，11例(14.67%)升高2～5倍，7例(9.33%)升高5倍以上。75例檢測血清乳酸脫氫酶(LDH)含量，范圍95.1～521.7 U/L，平均227.12±67.78 U/L。70例檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)，范圍8.8～132.6 U/L，平均36.55±22.04 U/L。74例檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)，范圍6.2～512 U/L，平均29.70±16.25 U/L(中位數(shù))。

表1 強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者臨床表現(xiàn)分布

2.5 肌電圖結(jié)果 在84例強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者中共81例接受肌電圖檢查，其中72例(88.89%)呈現(xiàn)肌源性損害，76例(93.83%)出現(xiàn)肌強(qiáng)直電位，1例(1.23%)出現(xiàn)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

2.6 肌肉活檢病理結(jié)果 在84例強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者中，5例(5.95%)患者肌肉組織形態(tài)正常，79例(94.05%)患者肌肉組織形態(tài)異常。光鏡下觀察79例患者肌肉組織病理改變?nèi)缦拢?1)HE染色：62例(78.48%)可見肌纖維大小不等，78例(98.73%)出現(xiàn)肌纖維萎縮，萎縮肌纖維呈小圓形、小角形、不規(guī)則形等；51例(64.56%)可見肥大肌纖維，59例(74.68%)可見核內(nèi)移現(xiàn)象，13例(16.46%)可見核聚集，29例(36.71%)可見肌漿塊，21例(26.58%)可見分裂肌纖維，12例(15.19%)可見肌纖維變性，17例(21.52%)可見肌纖維壞死，15例(18.99%)可見結(jié)締組織增生，所有病例均未見炎性細(xì)胞浸潤。(2)MGT染色：9例(11.39%)可見破碎紅纖維，提示出現(xiàn)異常增多的線粒體。2例(2.53%)可見鑲邊空泡。(3)ATP酶染色：53例(67.09%)患者兩型肌纖維均受累，22例(27.85%)僅I型肌纖維受累，4例(5.06%)僅Ⅱ型肌纖維受累；38例(48.10%)患者肌纖維分型良好，8例(10.13%)Ⅰ型肌纖維占優(yōu)勢，33例(41.77%)Ⅱ型肌纖維占優(yōu)勢；11例(13.92%)出現(xiàn)肌源性群組化現(xiàn)象。(4)NADH-TR染色：4例(5.06%)可見輪狀纖維，6例(7.59%)可見蟲蝕樣纖維，2例(2.53%)可見靶纖維。(5)ORO染色：僅1例(1.27%)可見少數(shù)肌纖維呈陽性，提示脂質(zhì)代謝異常。(6)PAS染色：僅3例(3.80%)可見部分肌纖維呈陽性，提示糖原代謝異常。

2.7 有無肌強(qiáng)直癥狀患者間臨床特點(diǎn)比較 在本組84例患者中，共71例(84.52%)患者出現(xiàn)肌強(qiáng)直癥狀，其余13例(15.48%)患者臨床上未出現(xiàn)肌強(qiáng)直癥狀。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)年齡在兩組患者間差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008<0.01)，出現(xiàn)肌強(qiáng)直患者組平均年齡31.77±12.71歲，低于未出現(xiàn)肌強(qiáng)直患者組平均年齡42.08±12.17歲。其余各項(xiàng)包括性別、發(fā)病年齡、病程、各項(xiàng)臨床癥狀、血清肌酶水平及肌電圖結(jié)果在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(DM)是一種外顯率極高的常染色體顯性遺傳病，任何年齡均可發(fā)病，核心癥狀為肌無力、肌強(qiáng)直、肌萎縮及早發(fā)型白內(nèi)障[1，2]。肌強(qiáng)直多表現(xiàn)為用力握拳后松開困難和肌球征陽性，可累及面肌、舌肌出現(xiàn)球麻痹癥狀。禿發(fā)、心臟傳導(dǎo)異常等均為本病常見癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者可致認(rèn)知障礙和行為異常?；颊哌€可出現(xiàn)代謝功能異常，性功能減退，胃腸道癥狀及周圍神經(jīng)損害等，腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[3]。肌電圖檢查多可見肌肉強(qiáng)直樣放電且呈現(xiàn)短時限、多相波等肌源性損害特點(diǎn)。肌肉活檢多可見肌纖維大小不等，大量核內(nèi)移肌纖維以及肌漿塊為其特征性病理改變。

本組84例患者中，以肌無力為首發(fā)癥狀者最為多見，共44例(52.38%)，其次為肌強(qiáng)直32例(38.1%)。在本組患者中，共有13例患者臨床上未出現(xiàn)肌強(qiáng)直癥狀，據(jù)此將患者分為兩組比較臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)肌強(qiáng)直患者組年齡低于未出現(xiàn)肌強(qiáng)直患者組，年齡在兩組患者間差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

肌肉活檢為強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的重要診斷方法。在本組84例患者中，5例患者肌肉組織形態(tài)正常，考慮該5例患者病史均在10年以下，尚處在病程早期，且強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良為離子通道疾病，存在光鏡下無法識別肌膜異常。其余79例患者肌肉病理改變主要表現(xiàn)為骨骼肌的退行性改變，62例患者出現(xiàn)肌纖維大小不等，78例(98.73%)可見萎縮肌纖維，多呈圓形或小角形，51例患者出現(xiàn)代償性肥大肌纖維。

核內(nèi)移為DM患者最為常見且具有特征性的病理改變，本組59例患者可見核內(nèi)移肌纖維，主要表現(xiàn)為肌核數(shù)量增多，高頻率出現(xiàn)中心核，縱切面表現(xiàn)為延伸可達(dá)數(shù)個肌節(jié)的鏈狀核，與此前報(bào)道類似[4]。

肌漿塊為強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的特征性病理表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)即可確診為DM，依據(jù)國內(nèi)外報(bào)道，其檢出率僅為20%～50%，且多出現(xiàn)于中晚期病例，本組84例患者中，共有29例患者出現(xiàn)肌漿塊，占全部患者的34.52%，與此前報(bào)道相似[5～7]。肌漿塊在HE染色中呈現(xiàn)紫紅色，多位于肌內(nèi)膜下，在NADH-TR、NSE、ACP染色中濃染提示肌漿塊酶活性升高。

13例患者出現(xiàn)核聚集，其中11例患者病程超過10年。4例伴有輪狀纖維患者病程均在10年以上，21例可見肌纖維分裂，肌纖維壞死較少見，少數(shù)患者出現(xiàn)輕度結(jié)締組織增生，均無炎性細(xì)胞浸潤。多數(shù)病例存在肌纖維分布異常，多為Ⅱ型肌纖維占優(yōu)勢，與國內(nèi)外報(bào)道相似[8，9]。11例呈現(xiàn)肌源性群組化現(xiàn)象，占全部患者的13.10%，明顯低于此前文獻(xiàn)報(bào)道(11/14)[6]。9例患者M(jìn)GT染色可見破碎紅纖維(RRF)，提示線粒體的異常增多，考慮為繼發(fā)性改變，另據(jù)汪偉報(bào)道，肌纖維的核內(nèi)移以及破碎紅纖維的出現(xiàn)這2種病理改變同肌無力的關(guān)系密切[8]。少數(shù)晚期病例報(bào)道存在肌肉的纖維化、脂質(zhì)及糖原代謝異常[10]，本組84例患者中僅1例提示脂質(zhì)代謝異常，3例提示糖原代謝異常。

綜上所述，肌肉活檢對于強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者的明確診斷具有重要意義，肌漿塊及核內(nèi)移作為該病特征性病理改變，其臨床意義尚有待進(jìn)一步研究。

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Clinical and pathological characteristic of 84 patients with myotonic dystrophy

CHEN Xi，PU Chuanqiang，ZHANG Yutong，et al.

(Department of Neurology，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China)

Objective To explore the clinical features and muscular pathological characteristics of muscle in patients with myotonic dystrophy. Methods Eighty-four patients definitely diagnosed as myotonic dystrophy by clinical and electromyographic examination during the period of 2003 to 2015 were studied. Open biopsy were performed to obtain the skeletal muscle samples. The samples were stained by histochemical staining and observed under light microscope. Results Among 84 cases，71 had myotonia，and 57 had muscle weakness. 39 patients suffered from muscle wasting. 11 cases were diagnosed with cataract. Under the light microscope，myopathic changes were found in 79 patients. 62 of the 79 biopsies showed fiber size variation and 78 biopsies had muscle fiber atrophy. 59 of the 79 cases presented internalized nuclei. The sarcoplasmic masses were shown in only 29 cases. There were significant differences in age between the groups with myotonia and without myotonia(P=0.008). Conclusion The core features in DM are muscle weakness，myotonia，muscle wasting，and cataract. Central nucleation and sarcoplasmic masses are important pathological characteristics in DM.

Myotonic dystrophy； Muscle biopsy； Pathology； Sarcoplasmic masses

1003-2754(2016)03-0200-03

2016-01-15；

2016- 02-15

(1.解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853；2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071；3.山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030003)

蒲傳強(qiáng)，E-mail：pucq30128@sina.cn

R746.2

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