胰島素抵抗的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)機(jī)制與運(yùn)動應(yīng)激研究進(jìn)展

金海秀，漆正堂，孫 易，丁樹哲

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胰島素抵抗的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)機(jī)制與運(yùn)動應(yīng)激研究進(jìn)展

金海秀，漆正堂，孫 易，丁樹哲

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)可以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，它與線粒體自噬通過線粒體—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)膜緊密聯(lián)系在一起，并通過影響胰島素分泌和胰島素抵抗來介導(dǎo)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。運(yùn)動應(yīng)激是治療2型糖尿病的有效手段，不僅可以激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)，還可以影響線粒體生物發(fā)生。但是，運(yùn)動與胰島素抵抗的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)機(jī)制仍需研究，不同的運(yùn)動方式和不同代謝類型的肌肉是否具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)特異性也有待探討。對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)與胰島素抵抗、線粒體自噬和運(yùn)動應(yīng)激之間的關(guān)系進(jìn)行了廣泛的分析，旨在為2型糖尿病的運(yùn)動防治提供新的思路。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)；2型糖尿??；胰島素分泌；胰島素抵抗；線粒體自噬；運(yùn)動應(yīng)激

胰島素等蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)外出現(xiàn)一定強(qiáng)度的應(yīng)激時，錯誤折疊或非折疊蛋白質(zhì)會在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔積聚，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊的負(fù)荷超出它的折疊能力，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress,ERs)。Kozutsumi等人[25]在1988年首次提出了ERs可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response in endoplasmic reticulum,UPRER)，使蛋白質(zhì)折疊能力和折疊負(fù)荷趨于平衡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。若ERs時間過長或強(qiáng)度過大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能重新建立穩(wěn)態(tài)，將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[50]。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的典型特征是胰島素分泌“相對不足”以及外周組織胰島素抵抗。T2DM發(fā)展初期，機(jī)體通過增加胰島素分泌量來應(yīng)對胰島素抵抗，誘發(fā)輕微ERs[29,45,47]；T2DM發(fā)展后期，持續(xù)性的胰島素分泌狀態(tài)造成長時間的ERs，影響胰島細(xì)胞功能[10,31]。由于線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間存在物理聯(lián)系，UPRER被激活時會伴隨著線粒體功能受損和線粒體自噬[2,15,22,30,51]。運(yùn)動作為一種應(yīng)激手段，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞器引起的應(yīng)激反應(yīng)能為一些疾病的病理機(jī)制以及防治提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[3,6,13,56]。

本文全面探討了UPRER與胰島素分泌、胰島素抵抗、線粒體自噬和運(yùn)動應(yīng)激之間的關(guān)系，提出了運(yùn)動應(yīng)激通過調(diào)節(jié)UPRER來改善T2DM的可能機(jī)制，從而為T2DM的運(yùn)動防治提供了新的思路。

1 UPRER及其信號調(diào)控通路

UPRER主要被3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受體調(diào)節(jié)[1,16,19,27,49]：激活性轉(zhuǎn)錄因子6(Activating transcription factor 6,ATF6)、肌醇必須激酶1(Inositol requiring kinase 1,IRE1)和雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(Double stranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)。正常生理狀態(tài)下，BiP(Binding immunoglobulin protein)結(jié)合于3種膜受體的失活部位，UPRER被抑制；當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中非折疊蛋白積聚至一定程度時，BiP解除結(jié)合狀態(tài)，IRE1、PERK和ATF6被激活，引起UPRER(圖1)[46]。

圖1 UPRER信號通路示意圖[46]Figure 1. UPRER Signal Paths

IRE1途徑是最保守的一條UPRER信號通路。哺乳動物中IRE1具有α和β兩種結(jié)構(gòu)[1]。發(fā)生ERs時[49]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚的非折疊蛋白與IRE1結(jié)合為二聚體，使IRE-1α自身磷酸化，激活核糖核酸酶，剪切X盒結(jié)合蛋白1(encoding X-box-binding protein 1,XBP1)mRNA，使之翻譯出具有活性的sXBP1(Spliced XBP1)。磷酸化的IRE1α與腫瘤壞死因子α受體相關(guān)因子2(Tumor necrosis factor α receptor-associated factor 2,TRAF2)作用，調(diào)節(jié)下游免疫途徑。IRE1α-TRAF2復(fù)合物可招募凋亡信號激酶，作用于JNK形成IRE1α-JNK，激活前凋亡途徑，同時通過磷酸化胰島素受體底物1和2，引起胰島素抵抗。

發(fā)生ERs時，PERK與BiP分離，自身磷酸化后激活真核翻譯起始因子(Eukaryotic translation initiation factor 2,eIF2)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)合成作用減弱。磷酸化的eIF2通過阻礙GDP-GTP轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致eIF2-GTP-tRNA三聚體復(fù)合物數(shù)量減少，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)生成[16]。PERK-eIF2也可上調(diào)激活轉(zhuǎn)錄因子4(Activating transcription factor 4,ATF4)的翻譯水平[27]。ATF4進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)基因表達(dá)，CHOP作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1α(Endoplasmic reticulum oxidoreductase 1α,ERO1α)，促使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放進(jìn)入線粒體，誘發(fā)氧化應(yīng)激和前凋亡途徑。

ATF6分為ATF6α和ATF6β兩種類型。發(fā)生ERs時，ATF6與BiP分離進(jìn)入高爾基體進(jìn)行切割。切割后的ATF6與ERs反應(yīng)元件和UPRER元件結(jié)合，促進(jìn)CHOP等基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，誘發(fā)細(xì)胞凋亡[19]。ATF6α與XBP1作用，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解系統(tǒng)(Endoplasmic reticulum-associated degradation,ERAD)降解非折疊蛋白。

2 UPRER與胰島素抵抗

2.1 UPRER與胰島素分泌之間的關(guān)系

肥胖等代謝性疾病是誘發(fā)T2DM的主要原因，雖然部分代謝疾病患者的β細(xì)胞處于正常狀態(tài)，但機(jī)體血糖升高，胰島素合成不充分，胰島素需求量大，此時機(jī)體通過擴(kuò)增β細(xì)胞群與增加胰島素分泌量來產(chǎn)生代償。胰島素分泌量增加，使胰島素前體物質(zhì)——胰島素原合成上升50倍，不能實(shí)現(xiàn)完全折疊，而積聚于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，造成ERs，激活UPRER[37]。

研究表明[29]，UPRER可以影響胰島素的分泌，對T2DM中β細(xì)胞代償?shù)某晒εc否至關(guān)重要?；加蠺2DM的人類和db/db小鼠體內(nèi)， BiP、XBP1和CHOP等ERs標(biāo)志分子顯著性升高，β細(xì)胞凋亡水平較高且更易被高糖環(huán)境誘發(fā)ERs[45]。Sun等人發(fā)現(xiàn)，UPRER通路中磷酸化的eIF2α可導(dǎo)致胰島素原合成、加工和轉(zhuǎn)運(yùn)異常，β細(xì)胞功能下降[47]。

UPRER對于T2DM的發(fā)生發(fā)展具有關(guān)鍵性的作用。胰島細(xì)胞中UPRER的激活可以應(yīng)對糖毒性和脂毒性誘發(fā)的短暫ERs。若此ERs持續(xù)時間變長或強(qiáng)度變大，則機(jī)體出現(xiàn)高血糖癥狀，β細(xì)胞趨向凋亡。高脂膳食小鼠在糖尿病發(fā)生前，sXBP1會上調(diào)；當(dāng)此小鼠發(fā)展為高血糖癥時，β細(xì)胞中的ATF6水平顯著下降，α細(xì)胞中eIF2α磷酸化水平明顯上升[31]。實(shí)驗(yàn)表明[10]：在胰島素抵抗小鼠的β細(xì)胞中ATF6和sXBP1表達(dá)均上升；在T2DM實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，二者表達(dá)下降與高血糖癥狀密切相關(guān)。有胰島素抵抗的8周齡小鼠存在ATF6和sXBP1軸缺陷，而UPRER標(biāo)志分子的表達(dá)會使ob/ob小鼠血糖恢復(fù)正常水平。電子顯微鏡下觀測T2DM組與正常組胰島中α和β細(xì)胞凋亡的標(biāo)記分子，T2DM組β細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)顯著性增加，但α細(xì)胞凋亡無顯著性變化?，F(xiàn)有諸多證據(jù)顯示，ERs通過以下兩種途徑在T2DM進(jìn)展中促成了β細(xì)胞的凋亡：當(dāng)出現(xiàn)短暫性胰島素分泌增加時，IRE1被激活，若機(jī)體胰島素分泌量持續(xù)增加，則IRE1激活JNK，促使β細(xì)胞凋亡；CHOP是ERs介導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的另一途徑。目前尚不清楚UPRER是否是在T2DM產(chǎn)生之前激活β細(xì)胞凋亡。

T2DM發(fā)生前，機(jī)體的脂毒性、糖毒性以及氧化應(yīng)激等刺激因素，使機(jī)體對胰島素的需求量增加，胰島素分泌增多，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷，從而產(chǎn)生ERs并激活UPRER。在T2DM發(fā)展過程中，長期激活的UPRER對α、β細(xì)胞功能產(chǎn)生一定的影響，β細(xì)胞趨向凋亡，這也是 T2DM后期胰島素分泌絕對不足的主要原因。

2.2 胰島素抵抗的UPRER機(jī)制

胰島素抵抗是2型糖尿病的典型特征，指細(xì)胞中胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體為了維持血糖水平的穩(wěn)定，而代償性分泌過多的胰島素，造成高胰島素血糖癥的一種生理狀態(tài)。正常生理情況下，胰島素信號通路如下[36]：胰島素受體與胰島素結(jié)合，發(fā)生自我磷酸化后，受體底物1(Insulin receptor substrate 1,IRS1)和受體底物2(Insulin receptor substrate 2,IRS2)酪氨酸位點(diǎn)磷酸化，招募并激活肌醇磷脂纖激酶(Phosphatidylinositol3-kinase,PI3-kinase)，隨后蛋白激酶B(Protein kinase B，PKB)和蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)被激活，引發(fā)一連串生物效應(yīng)以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，使血糖維持在正常狀態(tài)。胰島素抵抗發(fā)生時，IRS絲氨酸位點(diǎn)被mTORC1(Mammalian target of rapamycin complex1)、JNK(c-Jun N-terminal kinase)、IKK (Inhibitor of kinase)和PKR(Double-stranded RNA-activated protein kinase)磷酸化，IRS1與IRS2功能異常，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用出現(xiàn)障礙。

研究[36]發(fā)現(xiàn)，胰島素敏感器官與ERs之間存在著密切相關(guān)：肥胖嚙齒類動物肝臟和脂肪組織中UPRER關(guān)鍵分子過表達(dá)。而這一發(fā)現(xiàn)也在肥胖病人組織活檢中被進(jìn)一步證實(shí)[12]。同時，UPRER通過免疫反應(yīng)影響胰島素信號通路，IRE1通過招募TRAF2和凋亡信號調(diào)控激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)，激活核因子KB(Nuclear factor-KB,NF-KB)和JUN，使IRS1絲氨酸位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，擾亂胰島素信號。持續(xù)性的UPRER也可通過PERK和ATF6激活NF-KB[20]。

膽汁酸、脂蛋白和所有的血漿蛋白等均在肝臟中合成，因此，肝臟細(xì)胞與β細(xì)胞相似，ERs基礎(chǔ)水平較高，更容易激活UPRER并影響胰島素抵抗[11]。首先，UPRER通過激活相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，直接作用于糖原和脂質(zhì)合成相關(guān)的關(guān)鍵酶，誘發(fā)胰島素抵抗。一方面，ERs誘導(dǎo)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白c(Sterol regulatory element-binding transcription factor 1c,SREBP-1c)、XBP1和NRF2(NF-E2-related factor 2)等轉(zhuǎn)錄因子的生成，激活胰島素信號通路中的mTORC1、SREBP-1c和轉(zhuǎn)錄因子反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein H,CREBH)的表達(dá)，引起糖原基因的轉(zhuǎn)錄，隨后XBP1作用于FOXO1，抑制糖原合成基因轉(zhuǎn)錄。另一方面，ATF6通過打破CREB和CREB調(diào)節(jié)而轉(zhuǎn)錄共激活因子2(CREB-regulated transcriptional coactivator 2,CRTC2)之間的反應(yīng)抑制糖原生成。以上兩方面都導(dǎo)致糖原生成下降，血糖水平升高，擾亂胰島素信號通路。其次，UPRER通過激活胰島素信號中的應(yīng)激激酶引起胰島素抵抗。當(dāng)發(fā)生ERs時，IRE1使JNK與IKK激活，二者共同使IRS1絲氨酸位點(diǎn)磷酸化，阻礙胰島素信號通路；同時，ERs可激活PKR，使IRS1絲氨酸位點(diǎn)磷酸化，JNK途徑被激活，抑制胰島素信號通路；ERs還可激活蛋白TRB3(Tribbles homologue 3)，再通過PERK作用于PKB，進(jìn)而損壞胰島素信號通路。最后，肝臟中脂肪堆積也會導(dǎo)致胰島素抵抗。ERs通過激活SREBP-1、XBP1和NRF2轉(zhuǎn)錄因子，抑制低密度脂蛋白的分泌，產(chǎn)生脂質(zhì)代謝物，引起脂質(zhì)合成，進(jìn)而干擾胰島素信號通路。另外，也有研究表明，UPRER可通過不依賴胰島素的脂質(zhì)合成途徑引發(fā)肝臟的胰島素抵抗[23]。

骨骼肌中脂質(zhì)堆積是產(chǎn)生胰島素抵抗的主要原因。體外實(shí)驗(yàn)顯示[17,37,38,42]，人類的主要肌管，C2C12肌小管和L6肌小管直接暴露在棕櫚酸中，均會引起ERs，產(chǎn)生大量的SCD1、少量的ATF3和CHOP，進(jìn)而影響胰島素的敏感性；雷帕霉素作用的C2C12或L6肌肉細(xì)胞中，IRE1/JNK途徑使IRS1絲氨酸位點(diǎn)磷酸化，抑制胰島素信號通路[17,37,38,42]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明[18]，具有胰島素抵抗的嚙齒動物骨骼肌和肥胖的病人肌肉中均出現(xiàn)磷脂質(zhì)堆積，磷脂質(zhì)通過特異性靶定PKB抑制胰島素信號通路[14]；小鼠4周高脂膳食后，骨骼肌中ERs被激活[8]。但也有研究顯示，高熱量高脂膳食的受試者肌肉活檢顯示，ERs標(biāo)志分子不變，但肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)量與胰島素抵抗均提高[7]。因此，肌肉中由于脂毒性引起的ERs與胰島素抵抗有著潛在的關(guān)系，但相比于其他組織，骨骼肌中具體哪一條UPRER信號通路與胰島素抵抗相關(guān)，還沒有被證實(shí)。

脂肪組織作為儲能物質(zhì)，與機(jī)體的代謝密切相關(guān)，為機(jī)體在空腹時重新分配能量。脂肪還是重要的分泌組織，可以產(chǎn)生脂肪因子瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素和白細(xì)胞介素6(Interleukin- 6,IL-6)。正常生理狀態(tài)空腹時，脂肪組織中脂質(zhì)分解；胰島素抵抗時，脂質(zhì)分解被抑制，炎癥反應(yīng)啟動。大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了肥胖人類與嚙齒動物脂肪組織中存在ERs。研究發(fā)現(xiàn)[39]，ERs可抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞中的胰島素信號通路，而IRE1/JNK途徑不參與此抑制。ERs通過脂滴包被蛋白A蛋白促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解代謝，抑制與ERs相關(guān)和胰島素信號相關(guān)的激酶，例如，JNK和PKC[9]。ERs可使瘦素與脂聯(lián)素的分泌減少，IL-6的分泌增多，并通過上調(diào)CHOP損害脂肪細(xì)胞，激活PERK/IKK途徑以促進(jìn)免疫。還有數(shù)據(jù)表明[26]，高同型半胱氨酸通過PKB激活JNK，誘發(fā)胰島素抵抗。

綜上所述，胰島素抵抗發(fā)生時，肝臟、骨骼肌和脂肪等胰島素敏感器官發(fā)生ERs，接著激活UPRER，影響糖原和脂質(zhì)的合成代謝，從而改變胰島素信號通路中關(guān)鍵分子的狀態(tài)。肝臟中，UPRER中的IRE1-JNK途徑被激活，誘導(dǎo)SREBP-1c、XBP1和NRF2等轉(zhuǎn)錄因子的生成，打破CREB和CRTC2之間的反應(yīng)，影響糖原的合成，從而抑制胰島素信號通路，同時，此途徑還可以激活胰島素信號通路中的PKB、TRB3應(yīng)激激酶，阻斷正常生理狀態(tài)下的胰島素信號通路。棕櫚酸和雷帕霉素等物質(zhì)能夠在體外影響骨骼肌胰島素信號通路，在體內(nèi)骨骼肌中脂質(zhì)堆積是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要原因，但肌肉中具體激活的UPRER信號通路仍有待研究。脂肪組織中PERK-eIF2α途徑被激活，通過上調(diào)CHOP，使瘦素和脂聯(lián)素分泌減少，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)胰島素抵抗。

3 UPRER與線粒體自噬

線粒體自噬[2]，指在活性氧和營養(yǎng)缺乏，以及細(xì)胞衰老等因素刺激下，損傷的線粒體在細(xì)胞內(nèi)堆積，然后被特異性包裹進(jìn)入自噬體中，與溶酶體融合和降解，從而維持細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定的一個過程。目前發(fā)現(xiàn)與線粒體自噬密切相關(guān)的分子是PINK1(PTEN induced putative kinase 1)與 Parkin。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體通過線粒體—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)膜(Mitochondria-associated ER membranes MAMs)進(jìn)行交流[15]。MAMs調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)分子的交換，同時，其上有膽固醇和神經(jīng)酰胺合成所必需的酶類。目前研究發(fā)現(xiàn)，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)過MAMs到達(dá)線粒體的唯一物質(zhì)是Ca2+。IP3Rs調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放，使得Ca2+從MAMs上的MCU通道進(jìn)入線粒體[30]。MAMs的損壞使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+量減少，影響Ca2+敏感性激酶——CaMKII和胰島素信號通路相關(guān)磷酸酶——鈣調(diào)磷酸酶的活性，影響胰島素信號通路。氧化應(yīng)激與胰島素的信號調(diào)節(jié)密切相關(guān)，MAMs上含有大量的氧化應(yīng)激蛋白，說明了MAMs上的氧化還原反應(yīng)與胰島素抵抗存在著潛在的關(guān)系[51]。

當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+過多釋放進(jìn)入線粒體時，線粒體的功能受損。T2DM中Parkin調(diào)控UPRER與線粒體自噬[2]：Parkin被ATF4激活后，會啟動線粒體自噬；Parkin也可通過激活sXBP1途徑增強(qiáng)UPRER。在ERs狀態(tài)下，Parkin通過調(diào)節(jié)MAMs維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的Ca2+轉(zhuǎn)移[2]。雖然Parkin是線粒體自噬的標(biāo)志，調(diào)控線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的Ca2+傳遞，與UPRER中的關(guān)鍵分子密切相關(guān)，但幾乎沒有證據(jù)顯示，線粒體受損與線粒體自噬的過程是被ERs引發(fā)的。迄今為止，Parkin調(diào)節(jié)的線粒體自噬仍然被認(rèn)為是由線粒體非折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response in mitochondria,UPRmt)引起的[22]。而近年來多種研究表明[48]，糖尿病的發(fā)生發(fā)展與UPRmt和線粒體自噬也存在著潛在關(guān)系。營養(yǎng)、肥胖等環(huán)境因素可改變特定蛋白質(zhì)表達(dá)以及線粒體應(yīng)激反應(yīng)信號通路，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，進(jìn)而形成代謝性疾病。實(shí)驗(yàn)表明[40]，高脂膳食大鼠HSP60表達(dá)水平被抑制，同時細(xì)胞色素c與PGC1-α表達(dá)下降，mtDNA復(fù)制次數(shù)減少，糖耐量受損。同樣的，在ob/ob[54]和db/db小鼠脂肪組織中也出現(xiàn)相似現(xiàn)象[44]。而給予ob/ob小鼠實(shí)施胰島素敏感劑可逆轉(zhuǎn)此效果，引起HSP60與HSP70表達(dá)上調(diào)[54]。流行病學(xué)研究顯示[21]，血液較低水平的HSP60與增加T2DM患病風(fēng)險有關(guān)。糖耐量受損的中年受試者接受運(yùn)動訓(xùn)練后，骨骼肌線粒體中HSP60與GRP75 (glucose regulated protein 75)表達(dá)均上升[52]，表明HSP60或UPRmt在糖代謝以及抗氧化中存在著積極作用。

總之，線粒體功能受損與胰島素抵抗密切相關(guān)，而線粒體自噬可清除功能受損的線粒體，Parkin在此清除過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。Parkin通過MAMs調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，將UPRER與UPRmt密切聯(lián)系在一起。UPRER、UPRmt和胰島素抵抗三者存在著潛在的關(guān)系。

4 運(yùn)動應(yīng)激與胰島素抵抗的潛在機(jī)制

運(yùn)動作為一種非藥物性干預(yù)，能夠有效地改善骨骼肌IR，但運(yùn)動是通過怎樣的機(jī)制達(dá)到這一作用還有待探討。研究表明，運(yùn)動可以通過調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物(Pyruvate dehydrogenase complex,PDC)的量和活性，使得葡萄糖氧化代謝水平上升，進(jìn)而改善IR。運(yùn)動過程中乙酰輔酶A (Aceyl-CoA)和NADH含量上升，雖然二者不能限制PDC的激活，但可以阻止其從PDC途徑外流，同時，運(yùn)動過程中釋放的Ca2+激活PDC，而PDC是葡萄糖氧化代謝途徑中重要的媒介物質(zhì)，其量的增多可以促進(jìn)葡萄糖氧化代謝[3]。

也有研究表明[6]，運(yùn)動作用于骨骼肌影響IR主要是通過兩條途徑：骨骼肌收縮和胰島素活性改變引起葡萄糖攝取增多。這兩條途徑中Ca2+作為信號分子通過激活不同的信號通路發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。Ca2+不僅可以通過作用于PDC來促進(jìn)葡萄糖攝取氧化功能，還可以促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(Glucose transporter 4,GLUT4)的膜轉(zhuǎn)位，促使骨骼肌攝取葡萄糖。在骨骼肌收縮引起的葡萄糖攝取途徑中，Ca2+主要作用于cADPR/NAADP途徑，而在胰島素活性上升引起的葡萄糖攝取過程中，Ca2+主要作用于IP3/NAADP途徑。同時，運(yùn)動可以促進(jìn)NAADP的生成，進(jìn)而降低由高脂膳食引起的IR個體的血糖水平。此外，研究發(fā)現(xiàn)[6]，電刺激和胰島素活性改變會激活不同程度的AMPK和CaMKII磷酸化水平，均能夠促使葡萄糖攝取增加，但電刺激中Ca2+作為信號分子作用于葡萄糖攝取途徑，獨(dú)立于糖酵解作用，而胰島素活性引起的葡萄糖攝取途徑并無此作用。同時，給予大鼠高脂膳食時，胰島素活性引起的葡萄糖攝取途徑中的Ca2+信號作用發(fā)生缺陷，但這樣的飲食方式并不會引起由于電刺激導(dǎo)致的葡萄糖攝取途徑中的Ca2+信號作用，這可能與較低NADDP的形成有關(guān)。

經(jīng)過8周跑臺運(yùn)動的大鼠[56]，其骨骼肌中的蛋白激酶Cβ(Protein kinase Cβ,PKCβ)的表達(dá)下降，由高脂膳食引起的胰島素抵抗、脂質(zhì)堆積、線粒體功能紊亂等癥狀減弱，但此運(yùn)動方式對脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)無顯著性改變，表現(xiàn)為運(yùn)動后血漿中IL-6、IL-10等細(xì)胞因子水平無顯著性下降，同時，本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，運(yùn)動對胰島素抵抗的改善作用與脂肪組織中巨噬細(xì)胞的量和功能也無顯著性相關(guān)，但也有研究顯示，其他運(yùn)動方式[34,35,41,56]，例如，急性運(yùn)動可以上調(diào)IL-6水平，但是，關(guān)于長期運(yùn)動對于IL-6的影響尚存在較大爭議，因此，關(guān)于不同運(yùn)動方式是否可以通過炎癥反應(yīng)改善IR還需要進(jìn)一步研究。

近年來，有研究利用2D蛋白表達(dá)譜分析技術(shù)檢測6周跑臺耐力訓(xùn)練對IR大鼠骨骼肌中一系列與線粒體功能、骨骼肌收縮、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)折疊等相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)的影響[13]。分析發(fā)現(xiàn)：一方面，運(yùn)動通過增加HSP25的表達(dá)量，對抗氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善IR。運(yùn)動改善IR的同時，使得熱休克蛋白25(Heat shork protein 25,HSP25)表達(dá)量顯著性增加，同時與其協(xié)調(diào)對抗氧化作用的Cu/Zn過氧化物歧化酶(Superoxide dismutase SOD1)也顯著性增加，二者共同減弱細(xì)胞受氧化應(yīng)激的影響；另一方面，有氧運(yùn)動可能通過mTOR/S6K1信號通路增加CCT2蛋白質(zhì)的活性，提高蛋白質(zhì)的折疊效率，從而降低了非折疊蛋白應(yīng)激反應(yīng)[28,4]，進(jìn)而改善IR。伴侶蛋白CCT2調(diào)節(jié)與骨骼肌細(xì)胞骨架和骨骼肌收縮相關(guān)的蛋白質(zhì)的折疊過程，同時近年發(fā)現(xiàn)，它是S6 激酶1 (S6 kinase1,S6K1)的底物，而后者是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)下游關(guān)鍵分子[24]，胰島素激活磷酸肌醇3-激酶-mTOR信號通路(Phosphoinositide 3-kinase-mTOR)，動員S6K1調(diào)節(jié)CCT磷酸化[33,57]。

綜上所述，運(yùn)動主要通過調(diào)節(jié)胰島素活性的改變和骨骼肌收縮這兩方面，使得GLUT4發(fā)生膜轉(zhuǎn)位，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖被攝取，提高其氧化代謝效率，改善胰島素抵抗。在這個過程中，Ca2+作為信號分子發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，在骨骼肌收縮改善IR中主要激活cADPR/NAADP途徑，在胰島素活性改變途徑中，它主要作用于IP3/NAADP途徑，而Ca2+在細(xì)胞凋亡、線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中也發(fā)揮著重要的作用。同時，有氧運(yùn)動可激活mTOR/S6K1信號通路，來調(diào)節(jié)CCT2蛋白質(zhì)的表達(dá)，影響與骨骼肌收縮相關(guān)的蛋白的折疊狀態(tài)進(jìn)而影響IR。另外，不同的運(yùn)動方式也可改善脂肪細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)來影響IR，但說法不一。

5 運(yùn)動應(yīng)激對UPRER的影響及其健康意義

UPRER與能量代謝和營養(yǎng)密切相關(guān)[43]。骨骼肌在機(jī)體能量代謝中扮演著重要的角色，其內(nèi)包含非常廣泛的特殊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，即肌漿網(wǎng)(Sarcoplasmic reticulum,SR)。運(yùn)動時，SR釋放Ca2+以維持最佳的肌肉收縮。研究[55]發(fā)現(xiàn)，UPRER可以在腓腸肌等軀干肌肉中被激活，在豎脊肌等不負(fù)重背部肌肉中則不會發(fā)生。這表明不同代謝類型的骨骼肌對相同的運(yùn)動方式會選擇性的激活UPRER。

Williamson等人[53]發(fā)現(xiàn)，抗阻運(yùn)動會降低中老年男性細(xì)胞中JNK的磷酸化程度，抑制胰島素抵抗。高脂膳食大鼠進(jìn)行游泳訓(xùn)練后，脂肪細(xì)胞和肝臟細(xì)胞中PERK和eIF2α磷酸化水平降低，ERs得到緩解[5]。對進(jìn)行了中等強(qiáng)度訓(xùn)練(trained,T)和未經(jīng)過訓(xùn)練(na?ve,N)的小鼠均進(jìn)行相同強(qiáng)度的跑輪訓(xùn)練的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，N組小鼠的UPRER顯著性激活，但T組UPRER激活的程度更高，兩組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶分子BiP、GRP94和ERdj4的含量均顯著性上升；N組應(yīng)激分子表達(dá)水平較T組顯著性升高；T組未出現(xiàn)CHOP和sXBP-1mRNA，而N組這些指標(biāo)都明顯升高。轉(zhuǎn)錄因子PGC1-α通過共激活A(yù)TF6α調(diào)節(jié)肌小管和骨骼肌的功能。當(dāng)PGC1-α被敲除時，小鼠的運(yùn)動能力下降；繼續(xù)敲除CHOP時，小鼠的運(yùn)動狀態(tài)得到適當(dāng)緩解，主要原因是阻止了UPRER反應(yīng)中CHOP引起的細(xì)胞凋亡。另外，讓敲除了UPRER關(guān)鍵分子ATF6α的小鼠進(jìn)行急性運(yùn)動并不能實(shí)現(xiàn)有效的機(jī)體恢復(fù)[55]。以上說明了運(yùn)動可激活UPRER，并且UPRER與骨骼肌功能密切相關(guān)，能夠使骨骼肌對運(yùn)動訓(xùn)練產(chǎn)生適應(yīng)。Memme等人也在近期以大鼠為研究對象的實(shí)驗(yàn)中對這一結(jié)論進(jìn)行了驗(yàn)證[32]，同時，還發(fā)現(xiàn)了UPRmt在骨骼肌對早期運(yùn)動引起的線粒體適應(yīng)中也扮演潛在角色。

目前，針對運(yùn)動與UPRER之間關(guān)系的研究較少，但逐漸成為研究熱點(diǎn)。運(yùn)動可以有效地治療T2DM，而T2DM的UPRER機(jī)制已經(jīng)在上文中詳細(xì)闡述。那么，運(yùn)動是否可以通過UPRER介導(dǎo)胰島素抵抗？不同的運(yùn)動方式以及運(yùn)動所動員的肌肉類型在運(yùn)動通過UPRER介導(dǎo)胰島素抵抗中又發(fā)揮著怎樣的作用？運(yùn)動可以激活UPRER，許多疾病，例如肺病、癌癥、抑郁癥和阿爾茨海默病等同樣可以激活UPRER，運(yùn)動狀態(tài)和病理狀態(tài)引發(fā)的UPRER有著怎樣的區(qū)別？這些都是值得深入探討的問題。Ca2+通過MAMs在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間傳遞，將UPRmt與UPRER緊密連接起來，同時，Ca2+在運(yùn)動影響胰島素抵抗機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，為研究運(yùn)動、UPRmt和胰島素抵抗之間的關(guān)系提供了線索。

6 小結(jié)以及展望

綜合全文的分析，我們得到胰島素抵抗的UPRER機(jī)制與運(yùn)動應(yīng)激的關(guān)系圖，如圖2所示。在T2DM發(fā)生前，機(jī)體胰島素的分泌量增加，UPRER通過調(diào)控胰島α、β細(xì)胞的生存與凋亡和外周組織胰島素抵抗來調(diào)控T2DM的發(fā)生發(fā)展，胰島素敏感器官(肝臟、肌肉和脂肪)發(fā)生胰島素抵抗，誘發(fā)短暫性的ERs并激發(fā)UPRER。若長時間發(fā)生UPRER，則會引起胰島β細(xì)胞凋亡，造成胰島素分泌量嚴(yán)重不足，加劇胰島素抵抗，從而發(fā)生T2DM。Ca2+通過MAMs由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸至線粒體，將UPRmt與UPRER緊密聯(lián)系在一起，線粒體中過多的Ca2+會影響線粒體的功能并誘發(fā)UPRmt，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過少的Ca2+則誘發(fā)UPRER。由于UPRER與線粒體自噬密切相關(guān)，同時還受MAMs上的氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，UPRER通過線粒體自噬與UPRmt緊密聯(lián)系。運(yùn)動應(yīng)激也可激活UPRER，其本身作為T2DM治療的有效方法，可能是通過使胰島素敏感細(xì)胞提前適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外的應(yīng)激，進(jìn)而抵抗糖毒性和脂質(zhì)毒性引起的ERs。同時，運(yùn)動激活的UPRER可能會通過MAMs誘發(fā)UPRmt，適度激活線粒體自噬并清除受損的線粒體，使線粒體功能維持在正常水平，同時使機(jī)體ATP/ADP的比例適宜，有益于胰島素的分泌，使得機(jī)體的狀態(tài)向健康方向發(fā)展。T2DM中UPRER、UPRmt、線粒體自噬以及運(yùn)動之間的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。探究運(yùn)動調(diào)控下四者之間的關(guān)系，將為T2DM的治療提供新的思路。

圖2 IR的UPRER機(jī)制與運(yùn)動應(yīng)激的關(guān)系圖Figure 2. The Relationship between Insulin Resistance’s UPRER Mechanism and Exercise Stress

注：T2DM發(fā)生前的癥狀包括肥胖、血糖升高和脂質(zhì)堆積等。圖中虛線箭頭代表運(yùn)動可能介導(dǎo)的通路，實(shí)線箭頭代表已經(jīng)被研究發(fā)現(xiàn)的關(guān)系。橢圓區(qū)域代表UPRER、線粒體自噬和UPRmt三者可能存在潛在的關(guān)系。

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Research Advancement of Unfolded Protein Response in Endoplasmic Reticulum of Insulin Resistance and Exercise Stress

JIN Hai-xiu,QI Zheng-tang,SUN Yi,DING Shu-zhe

Unfolded protein response in endoplasmic reticulum (UPRER) can maintain the homeostasis of protein folding in endoplasmic reticulum (ER).It interacts closely with mitophagy through the mitochondria-associated ER membranes,and mediates the development of T2DM by means of insulin secretion and insulin resistance (IR).Exercise stress is an effective means for the treatment of T2DM.It can not only induce UPRER,but also influence mitochondrial biogenesis.However,it is not clear whether exercise stress can affect IR by UPRER.It also needs further discussion if UPRER can be specifically caused by exercise of different types and muscle with different types of metabolism.In the paper,the relationships between UPRER and IR,mitophagy,and exercise are extensively analyzed,aiming to inspire new ideas about the prevention and treatment of T2DM via exercise.

unfoldedproteinresponseinendoplasmicreticulum;type2diabetesmellitus;insulinsecretion;insulinresistance;mitophagy;exercisestress

2015-08-19；

2016-04-30

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31171142)。

金海秀(1989-)，女，河南南陽人，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)檫\(yùn)動應(yīng)激對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體非折疊蛋白反應(yīng)的影響，E-mail:jinhaixiu_ecnu@163.com；丁樹哲(1963-)，男，黑龍江望奎人，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動適應(yīng)與線粒體信號調(diào)控，E-mail:szding@tyxx.ecnu.edu.cn，Tel:(021)62235425。

華東師范大學(xué) 青少年健康評價與運(yùn)動干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241 East China Normal University,Shanghai 200241,China.

G804.7

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10.16469/j.css.201605011