MAGE-A家族與 NY-ESO-1在乳腺癌中的表達及免疫治療前景

李鳳蓮，桑梅香

（1.河北省衡水市第五人民醫(yī)院檢驗科，河北 衡水 053000；2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤研究所免疫室，河北 石家莊 050011）

MAGE-A家族與 NY-ESO-1在乳腺癌中的表達及免疫治療前景

李鳳蓮1，桑梅香2

（1.河北省衡水市第五人民醫(yī)院檢驗科，河北 衡水 053000；2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤研究所免疫室，河北 石家莊 050011）

以腫瘤特異性抗原為基礎的腫瘤免疫治療已經成為乳腺癌的新的治療模式，癌睪丸抗原（CTA）是腫瘤免疫治療研究的熱點。MAGE-A家族與 NY-ESO-1作為癌睪丸抗原家族的重要成員，在乳腺癌的診斷、治療、預后等各個方面發(fā)揮重要作用。MAGE-A家族不同成員在乳腺癌組織中有不同程度的陽性表達，其表達機制可能和DNA甲基化和組蛋白去乙?；嚓P。目前MAGE-A的腫瘤疫苗研究尚處于起步階段，而且其應用也有一定的局限性。有人認為通過去甲基化藥物激活MAGE-A表達，可以增加 MAGE-A的免疫原性，增強免疫治療療效。NY-ESO-1在不同類型腫瘤組織中均有陽性表達，它也是判斷腫瘤預后的重要指標?；蚣谆赡苁钦{控 NY-ESO-1在腫瘤中表達的機制。以NY-ESO-1為基礎的多種疫苗已相繼進入臨床研究階段。綜上，MAGE-A和 NY-ESO-1可成為現在以及將來免疫治療的理想靶標。

癌睪丸抗原； 免疫治療； MAGE-A； NY-ESO-1； 乳腺癌

乳腺癌是威脅婦女健康的主要惡性腫瘤之一，近十年來我國女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢［1］，嚴重危害女性健康。近年來，隨著早期診斷和綜合治療（包括手術、化療、放療、內分泌治療以及靶向治療）的開展，乳腺癌的病死率已逐漸下降［2］。即使如此，仍有較多患者出現轉移和復發(fā)，可能的機制包括腫瘤耐藥、信號通路激活和癌基因的活化等。對于腫瘤微環(huán)境和宿主關系的研究［3］發(fā)現，通過調節(jié)患者免疫系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境及宿主中的作用，研究其相應的作用機制，能夠為乳腺癌的治療提供一些線索。

癌睪丸抗原（cancer testis antigen，CTA）因在正常的體細胞中低表達，而在多種腫瘤組織中過表達，使其成為靶向免疫治療的熱點［4］，其中又以 MAGEA家族和 NY-ESO-1的研究最為突出，二者過表達能夠誘導強大的 T細胞反應，成為潛在的免疫治療靶點［5］，其在乳腺癌的診治、預后等方面也引起人們的關注。本文就MAGE-A家族和NY-ESO-1在乳腺癌中的表達情況及免疫治療的現狀做一綜述。

1 免疫治療在乳腺癌中的應用現狀

人體的免疫系統(tǒng)能夠識別某些腫瘤細胞表面表達的 抗原，即 腫 瘤 相 關 抗原 （tumor-associated antigens，TAAs）［6］，并經主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）或抗原提呈細胞（antigen presenting cells，APCs）［6］提呈給T淋巴細胞，從而激活針對特定目標的免疫反應，發(fā)揮免疫調節(jié)作用［7］。

與化療等傳統(tǒng)治療直接殺傷腫瘤細胞的機制不同，腫瘤免疫治療通過激活人體自身的抗腫瘤免疫反應，發(fā)揮免疫調節(jié)作用，達到抗腫瘤的目的，其特異性高，副作用小，部分患者還可建立免疫記憶，進一步“監(jiān)視”腫瘤復發(fā)，進而成為新的腫瘤治療模式受到關注。

免疫治療主要利用了腫瘤抗原特異性的免疫原性，因此，尋找合適的抗原作為靶點是免疫治療的關鍵。目前已知的癌胚抗原，人表皮生長因子受體-2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2），黏蛋白 1（mucin-1，MUC-1），端 粒 酶 逆 轉 錄 酶（telomerase reverse transcriptase，hTERT），p53，乳腺珠蛋白-A，及癌睪丸抗原 （cancer testis antigen，CTA）都是乳腺癌中重要的腫瘤相關抗原［8］。其中癌睪丸抗原因過表達于多種腫瘤組織，其他正常組織中不表達或表達水平較低，而成為一類理想的腫瘤疫苗靶分子。近年來關于CTA的研究主要集中于MAGE-A家族和 NY-ESO-1，一些基于 MAGE-A家族和NY-ESO-1腫瘤免疫治療的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗在很多國家也正在開展，為我們探索其作為腫瘤免疫治療的靶分子提供了可能。

2 MAGE-A家族在乳腺癌中的表達狀況及表達機制

2.1 MAGE-A家族

黑素瘤相關抗原（melanoma-associated antigen， MAGE）家族屬于癌睪丸抗原家族，定位于X染色體上。根據其組織表達的特異性和基因定位不同，MAGE家族可分為兩個亞型：MAGE-Ⅰ和 MAGE-Ⅱ，MAGE-Ⅰ又包含MAGE-A、MAGE-B和MAGE-C三個亞家族。其中，MAGE-A家族定位于人 X染色體的q28位點，包括MAGE-A1～MAGE-A12共12個成員［9-10］。MAGE-A在細胞內可被加工 成抗 原肽，與 HLA-I類分子結合形成復合物，由 MHC I類分子提呈給CD8＋T細胞［11］，在腫瘤患者體內誘發(fā)腫瘤特異性免疫應答。

作為一種腫瘤相關抗原，MAGE-A家族表達于多種類型的腫瘤組織，目前報道的如肝癌［12-13］、非小細胞 肺癌［14］、膀胱癌［15］、外 陰 癌［16］、結 直 腸 腫瘤［17］、唾 液腺腫 瘤［18］、宮 頸 癌［19］、卵巢 腫 瘤［20］和 霍奇金淋巴瘤［21］等惡性腫瘤。但其在腫瘤發(fā)生中所起的作用目前尚不明確，Liu等［22］發(fā)現，MAGE-A可能通過抑制食管癌細胞中的 p38-MAPK信號通路，抑制c-Myc和MMP2，從而抑制癌細胞的增殖、侵襲和遷移。

關于MAGE-A家族在腫瘤組織中的表達調控機制的研究，認為 DNA甲基化和組蛋白的翻譯后修飾可能參與其中［23］。基因組的甲基化幾乎發(fā)生在所有腫瘤 中［24-27］，DNA甲 基化 能 引 起染 色 質結 構、DNA構象、穩(wěn)定性及其與蛋白質相互作用方式的改變，調控基因的表達。De Semt等［28］分析 MAGE-A基因啟動子區(qū) CpG島的甲基化狀況，發(fā)現 CpG島的甲基化，最終抑制了MAGE-A基因的表達。除DNA甲基化外，組蛋白去乙?；瑯右彩钦{控基因表達的重要機制。Wischnewski等［29］研究證實通過特異性組蛋白去乙?；敢种苿┮种平M蛋白去乙酰化，有助于人類惡性腫瘤中MAGE-A蛋白的表達。以上均提示，DNA甲基化和組蛋白去乙酰化可能是腫瘤組織中MAGE-A基因轉錄激活的調控機制，對MAGE-A家族轉錄激活及其調控機制的研究有助于我們進一步的認識MAGE-A家族在腫瘤發(fā)生中的作用及其可能的免疫調節(jié)機制。

2.2 MAGE-A在乳腺癌中的表達

眾多學者對MAGE-A在基因和蛋白水平的研究發(fā)現［30］，其在正常組織中幾乎不表達，而在多種腫瘤組織，如：乳腺癌［9］、肝細胞癌［11］、非小細胞肺癌［12］及其他惡性腫瘤中呈不同程度的表達，并且往往表達1種以上的 MAGE-A亞型。桑［31］，連等［32］運用免疫組化法檢測了 75例乳腺癌患者腫瘤組織中MAGE亞型的表達，其中 MAGE-A10蛋白的陽性率為73.3%，MAGE-A11為52%。丁等［33］對60例乳腺癌組織進行檢測，MAGE-12蛋白的陽性率為93.33%，MAGE-A9為46.7%。桑等［34］采用 RTPCR法研究 77例乳腺癌組織，發(fā)現 MAGE-A4 mRNA表達陽性率為42.9%。Otte等［35］利用巢式PCR法研究乳腺癌組織中 MAGE-A家族不同成員的表達，結果顯示，MAGE-A1、2、3、4、6、12的陽性表達率分別為6%、19%、10%、13%、15%和9%，并且在多種病理學類型的乳腺癌中，乳腺導管癌中MAGE-A蛋白的表達率最高。結合以上研究結果間不同程度的差異，提示我們檢測水平、病理類型、疾病進展不同時期 MAGE-A家族不同亞型的表達不同，對MAGE-A家族各亞型在不同病理類型乳腺癌，及疾病不同時期的腫瘤組織進行檢測，尤其是多種亞型的聯合檢測有助于認識MAGE-A在乳腺癌不同類型及不同時期的表達水平，及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，以期選取相對應的特異性強的免疫治療靶點。

2.3 MAGE-A免疫治療現狀

目前已有針對 MAGE-A腫瘤疫苗的研究，主要形式包括MAGE-A重組蛋白和MAGE-A抗原肽兩種。在對黑素瘤患者治療的研究中，Vogel等［36］利用痘病毒載體 vCP2264，vCP2291和 vCP2292重組MAGE基因導入疫苗，在體外抗原呈遞或 HLA-A2／K轉基因的小鼠中發(fā)現靶細胞轉染過表達的 MAGEA1、MAGE-A3和MART-1抗原肽疫苗后可以誘導特異性細胞毒性T淋巴細胞的產生，并產生自溶或殺傷腫瘤細胞。Vansteenkiste等［37］于非小細胞肺癌術后用MAGE-A3輔助免疫治療的Ⅱ期實驗發(fā)現：實驗組復發(fā)率（35%）低于對照組（43%）。提示MAGEA具有免疫原性，能夠特異性的激活淋巴細胞，發(fā)揮一定的免疫調節(jié)作用。

MAGE-A用于免疫治療目前尚處于起步階段，MAGE-A抗原肽作為疫苗還存在一定的局限性，因為其誘導產生的特異性細胞毒性T細胞能識別的只有抗原肽與 MHC-I類分子結合的復合體，這極大限制了腫瘤免疫治療的應用范圍。有學者［24，38］認為通過聯合去甲基化藥物可以激活MAGE-A表達，增加MAGE-A的免疫原性，增強免疫治療療效，為我們探索 MAGE-A作為免疫治療靶點提供了更多的思路。

3 應用MAGE-A抗原進行乳腺癌免疫治療的現狀

3.1 NY-ESO-1家族

紐約 食管鱗狀 上 皮 癌 抗原-1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1）是CTA家族另一重要的成員，定位于X染色體上，高表達于腫瘤組織而在正常組織中低表達，其在細胞質內可被降解為短肽，與人類白細胞抗原（HLA）分子結合形成復合物，被呈遞至膜表面，經CD4＋T淋巴細胞及細胞毒性 T淋巴細胞（CTL）識別，特異性的殺傷腫瘤細胞［39-40］，較其他 CTA具有更強的免疫原性，其表達情況不受手術及放療、化療等治療因素的影響，因而在腫瘤免疫治療研究中備受矚目。

NY-ESO-1肽鏈中存在多個 T淋巴細胞識別表位，Ademuyiwa等［41］對 NY-ESO-1抗原肽表位的特異性 CD4＋及CD8＋T淋巴細胞浸潤程度的研究中發(fā)現：NY-ESO-1表達陽性的乳腺癌患者的腫瘤組織中淋巴細胞的浸潤程度明顯高于其表達陰性的患者，且就 T淋巴細胞對腫瘤細胞的特異性免疫應答水平而言，NY-ESO-1表達陽性的患者明顯高于其表達陰性的患者。Gupto等體外克隆針對NY-ESO-1蛋白多種不同表位的單克隆抗體發(fā)現，其誘導形成的抗原抗體復合物能顯著誘導樹突狀細胞的成熟，并提高其抗原遞呈功能。Nishikawa等［42］對成人 T細胞淋巴瘤／白血病中NY-ESO-1的表達檢測到其特異性表達于61.4%的患者中，同時 11.6%的患者體內存在抗NY-ESO-1的特異性抗體且55.6%的患者為CD8＋的 T細胞。提示 NY-ESO-1特有的免疫原性，可誘導自身抗體的產生，發(fā)揮免疫系統(tǒng)針對目標腫瘤細胞的殺傷作用，且其表達水平與特異性的 B細胞和 T細胞免疫反應有關，為我們進一步制定 NYESO-1特異性的免疫治療提供依據。

3.2 NY-ESO-1在乳腺癌中的表達

運用免疫組織化學染色和／或PCR的方法，有學者［43-44］就 NY-ESO-1在不同組織類型腫瘤中的表達情況研究發(fā)現：NY-ESO-1廣泛表達于多種上皮及干細胞腫瘤中，如：卵巢癌，肺癌，膀胱癌及神經母細胞瘤等。且在不同類型腫瘤組織間表達不同，Scanlan等［45］報道膀胱癌及肝癌中NY-ESO-1的陽性率為80%和 29%；Yoshida等［46］的研究中發(fā)現非小細胞肺癌中NY-ESO-1的陽性率僅為8.3%，而在滑膜肉瘤中高達80%，且其100%表達于黏液型／圓細胞型脂肉瘤中。Rodolfo等［47］的報道中神經母細胞瘤晚期患者較早期有更高的 NY-ESO-1陽性表達率，且部分研究［48-50］發(fā)現腫瘤進展期和復發(fā)期會出現NYESO-1表達水平的升高。

與其他上皮性腫瘤類似，乳腺癌腫瘤細胞也表達NY-ESO-1，梁爽等［51］對 NY-ESO-1在乳腺癌組織中的表達進行研究發(fā)現，NY-ESO-1在正常乳腺組織中不表達，而在乳腺癌患者的腫瘤組織中存在37.78%的陽性表達。Balafoutas等［52］檢測了 210例非浸潤性乳腺癌患者腫瘤組織中 NY-ESO-1的表達，發(fā)現46.6%的患者存在陽性表達。且在乳腺髓樣癌患者 NY-ESO-1表達的研究中，雌激素受體陰性患者的 NY-ESO-1陽性表達率高于雌激素受體陽性者，并且NY-ESO-1高表達的患者病死率明顯高于 NY-ESO-1陰性患者［53-54］。NY-ESO-1在不同類型腫瘤組織中表達存在差異，提示NY-ESO-1的表達水平在腫瘤發(fā)生中的作用可能不同；其不僅與乳腺癌的發(fā)生和預后相關，且在不同病理類型、不同時期的患者中，NY-ESO-1的表達水平也不同。對不同類型腫瘤組織、乳腺癌不同病理類型及不同時期患者腫瘤組織中 NY-ESO-1的表達進行檢測有助于我們對NY-ESO-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展及預后等方面發(fā)揮的作用有更好的認識。

3.3 NY-ESO-1免疫治療現狀

目前，以 NY-ESO-1為基礎的 DC疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗等各類腫瘤疫苗的臨床試驗相繼開展，彭吉 潤 等［55］用 HLA-A2限 制 性 NY-ESO-1b肽／Montanide?，ISA-51VG聯合人重組 GM-CSF對表達 NY-ESO-1／LAGE-1的肝細胞癌患者試行術后免疫治療，以消除殘余病灶，并已經獲得批準進入臨床試驗階段，為我們顯現了 NY-ESO-1特異性疫苗的臨床應用前景，同時進一步探索其在乳腺癌治療不同時期表達水平的變化及其與疾病進展預后的關系有助于我們更好的認識 NY-ESO-1作用，從而獲取更加有效的免疫治療靶疫苗。

4 小結與展望

以腫瘤特異性抗原為基礎的腫瘤免疫治療已經成為乳腺癌新的治療模式。MAGE-A家族與 NYESO-1作為癌睪丸抗原家族中重要的特異性高的腫瘤相關抗原，高表達于腫瘤組織而在正常組織中低表達，能特異性地被機體免疫系統(tǒng)識別并發(fā)揮免疫抗腫瘤作用。MAGE-A家族不同成員和 NY-ESO-1在乳腺癌組織中有不同程度的陽性表達，DNA甲基化和組蛋白去乙?；嚓P可能參與了二者在腫瘤中表達，對以MAGE-A和NY-ESO-1為基礎的多種疫苗的研究提示 MAGE-A和NY-ESO-1或可成為現在以及將來免疫治療的理想靶標。因此，研究MAGEA家族與 NY-ESO-1在乳腺癌中的表達狀況和表達機制不僅能夠為我們認識乳腺癌的發(fā)生發(fā)展提供線索，同時也為其免疫治療提供了潛在的作用靶點。

然而對于MAGE-A家族與NY-ESO-1在不同病理類型、不同時期乳腺癌患者中的表達情況及其與其他乳腺癌相關指標間的表達關系如何，目前尚無報道；對其是否可以作為評估乳腺癌分化程度以及判斷預后的指標等，都將是我們在未來研究中需要予以關注的地方。

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（潘子昂編輯）

Expression and Immuntherapy Prospect of MAGE-A Family and NY-ESO-1 in Breast Cancer

LI Feng-lian1，SANG Mei-xiang2
（1.The Fifth Hospital of Hengshui，Hengshui 053000，China；2.Department of Immunology，Tumor Research Institute，Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China）

The tumor immune therapy based on specific tumor antigen has become a new mode of treatment for breast cancer while cancer testicular antigen（CTA）has been booming research on tumor immune therapy.As important members of CTA family，MAGE-A family and NY-ESO-1 are playing a crucial role in the diagnosis，treatment，prognosis and other aspects of breast cancer.Different members of the MAGE-A family have different positive expressions in breast cancer tissues，whose expression mechanism may be related to DNA methylation and histone acetylation.Currently the research of MAGE-A vaccine is still in its infancy，and its application has some limitations.It is believed that the activation of MAGE-A expression by the methylation of drugs can increase the immunogenicity of MAGE-A，thus enhancing the efficacy of immunotherapy.NY-ESO-1 can be expressed positively in different tumor types，and it serves as an important index to judge tumor prognosis.Gene methylation may be a mechanism to regulate the expression of NY-ESO-1 in tumor.A variety of vaccines based on NY-ESO-1 have entered their clinical research stage successively.In conclusion，MAGE-A and NY-ESO-1 are more likely to be ideal targets for immunotherapy now and in the future.

Cancer-testis antigen； Immunotherapy； MAGE-A； NY-ESO-1； Breast cancer

10.11748／bjmy.issn.1006-1703.2016.12.031

2016-04-25；

2016-09-18