胎兒宮內(nèi)治療的現(xiàn)狀與進展

廖淑欣 楊芳

出生缺陷，也稱先天異?；蛳忍烊毕?，是指嬰兒出生前在母親的子宮內(nèi)發(fā)生的發(fā)育異常，包括身體結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常。出生缺陷的病因復(fù)雜，絕大多數(shù)都是環(huán)境與遺傳相互作用的結(jié)果，通常包括結(jié)構(gòu)畸形、染色體病、遺傳代謝性疾病等。我國2012年出生缺陷兒數(shù)量約占每年出生人口總數(shù)的5.6%，每年出生缺陷新增例數(shù)約90萬，其中約有25萬例出生時具有明顯的臨床表現(xiàn)。由世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)可知，在全世界高、中等及低收入國家中，出生缺陷平均發(fā)生率分別為4.72%、5.57%和6.42%。因此，雖然我國的出生缺陷發(fā)生率接近全球中等收入國家的平均水平，但由于我國人口基數(shù)大，每年出生缺陷新增病例總數(shù)仍不可小覷［1］。

出生缺陷是導(dǎo)致早期流產(chǎn)、死胎、圍產(chǎn)兒死亡、嬰幼兒死亡和先天殘疾的主要原因，不但嚴重危害兒童生存和生活質(zhì)量，影響家庭幸福和諧，也會造成巨大的潛在壽命損失和社會經(jīng)濟負擔。據(jù)我國兒科醫(yī)生不完全統(tǒng)計，我國新生兒死亡率已從30%降至15%，但目前新生兒死亡的主要原因仍然為圍生期疾病及先天性出生缺陷［2］。臨床醫(yī)師希望能夠在先天性缺陷兒出生前對其進行合理干預(yù)，改善胎兒宮內(nèi)環(huán)境，降低圍生期發(fā)病率及死亡率。

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)倫理學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)及分子生物學(xué)等技術(shù)飛速發(fā)展，胎兒宮內(nèi)治療目前主要分為胎兒藥物治療、胎兒手術(shù)治療及胎兒基因治療等。本文結(jié)合相關(guān)文獻報道，簡述胎兒宮內(nèi)治療技術(shù)開展的現(xiàn)狀及其進展。

一、胎兒藥物治療

1．胎兒甲狀腺功能亢進癥

妊娠母體內(nèi)高滴度的促甲狀腺素受體抗體可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致胎兒及新生兒暫時或長期性甲狀腺功能異常。促甲狀腺素受體抗體通過胎盤引起胎兒甲狀腺功能亢進，使得新生兒出生時體格小、肌肉無力、心動過速、發(fā)燒，常有呼吸窘迫或新生兒黃疸，且出生后可能合并高血壓、心衰及顱骨發(fā)育不全等并發(fā)癥，經(jīng)皮臍血穿刺檢測胎兒甲狀腺功能方可診斷胎兒甲狀腺毒癥。如胎兒患有甲狀腺功能亢進，可考慮短期內(nèi)通過母體服用最小有效藥量的抗甲狀腺藥物使游離T4下降并維持在正常值范圍的上1/3以改善癥狀。但Dierickx等［3］在研究中發(fā)現(xiàn)，胎兒促甲狀腺激素對抗甲狀腺藥物的劑量不敏感，產(chǎn)前給予胎兒抗甲狀腺藥物治療似乎只能推遲甲狀腺功能亢進的發(fā)作，對新生兒甲狀腺功能亢進的嚴重程度及持續(xù)時間無明顯影響。

2．先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥又稱腎上腺生殖器綜合征或腎上腺變態(tài)征，是一種常染色體隱性遺傳病。臨床上幼兒可出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退，表現(xiàn)為女孩男性化或男孩性早熟。這些新生兒可能會出現(xiàn)腎上腺危象，因此出生后均需進行篩查。據(jù)報道，已生育過先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒者再次生育此類患兒的可能性為25%。而對于此類患者，如孕早期予地塞米松治療 (口服或通過羊膜腔內(nèi)注射給藥)，85%患兒男性化癥狀可完全消除，且可保留生育功能［4］。然而回顧近年動物實驗與人體試驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，孕早期服用地塞米松會導(dǎo)致新生兒出生體重降低，增加新生兒焦慮，且對新生兒腎臟、胰腺β細胞和大腦的發(fā)育造成不良影響，并容易罹患高血壓及高血糖［5］。激素治療法可用于預(yù)防生殖器畸形，但該療法引起同性戀群體的關(guān)注與不滿，并引起了生物倫理學(xué)家對人類性別本質(zhì)的爭論，認為這種治療方法會促進“性取向胚胎工程”的進程［6］。目前基于對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的分子遺傳學(xué)、胎兒腎上腺生理機制及糖皮質(zhì)激素對機體的影響，該試驗性治療仍存在較大爭議［7］。

3．胎兒心律失常

約0.1%～1%的胎兒可發(fā)生心律失常，通常發(fā)生在妊娠晚期，其中50%的胎兒心律失常無臨床表現(xiàn)，但持續(xù)性的嚴重心律失常可導(dǎo)致羊水過多、胎盤水腫，胎兒可發(fā)生心力衰竭、非免疫性水腫甚至死亡［8］。大多數(shù)的胎兒心律失常為一過性，預(yù)后較好。對嚴重快速或慢性胎兒心律失常，如胎兒室上性心動過速、心房撲動、室性心動過速、完全性房室傳導(dǎo)阻滯及長QT綜合征等，應(yīng)采取積極干預(yù)，以防胎兒發(fā)生繼發(fā)性重要器官損傷。胎兒心律失常藥物治療常見方案包括經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的藥物治療、經(jīng)臍靜脈藥物注射治療、經(jīng)胎兒腹腔給藥治療、經(jīng)羊膜腔給藥治療及胎兒肌內(nèi)注射藥物治療。除經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的藥物治療外，其他治療方式均因有創(chuàng)性限制了其臨床應(yīng)用。因此，經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運藥物是在非胎盤轉(zhuǎn)運率極低時治療胎兒心律失常的首選給藥途徑。美國心臟協(xié)會 (American Heart Association，AHA)在2014年發(fā)布的《胎兒心血管疾病診斷治療科學(xué)聲明》中提出了關(guān)于胎兒心臟的藥物治療指征，不僅對于胎兒心臟病學(xué)的產(chǎn)前治療領(lǐng)域制定了嚴格納入標準，而且促進了該領(lǐng)域的規(guī)范化［9］。因此，在進行準確的產(chǎn)前診斷及評估后，應(yīng)對胎兒的心律失常進行分級管理，并且密切監(jiān)測具有高風(fēng)險的胎兒;及時有效處理持續(xù)性胎兒心律失常，可顯著控制胎兒心律失常及心功能衰竭和減輕血流動力學(xué)異常導(dǎo)致的重要器官繼發(fā)性損傷;終末期胎兒心律失常應(yīng)及時終止妊娠，減輕對母體的損傷，同時避免孕婦處于不恰當或過度的產(chǎn)前干預(yù)所導(dǎo)致的風(fēng)險中，終止妊娠應(yīng)在準確的評估和醫(yī)師監(jiān)護下進行［10］。

二、常見的胎兒疾病及其胎兒手術(shù)治療方法

1．羊水過少及羊水過多

羊水是一種隨孕周變化的動態(tài)介質(zhì)，有助于胎兒肺成熟與擴張。羊水過少會導(dǎo)致胎兒肺發(fā)育不良、胎糞吸入等嚴重并發(fā)癥。自20世紀80年代起人們開始探索羊膜腔灌注治療的應(yīng)用，補充羊水之不足，或置換污染的羊水，顯著改善圍產(chǎn)期妊娠結(jié)局［11］。羊膜腔灌注治療羊水過少簡單易行，較為安全。Roberts及其同事近年在一項前瞻性研究中報道，羊膜腔灌注治療后可有相對于保守治療更好的長期結(jié)果，但術(shù)后的2歲幼兒健康存活的總體幾率較小，在術(shù)后幼兒2歲時，僅7.1%的嬰兒 (羊膜腔灌注組為4/28和保守治療組為0/28)依然存活，無合并呼吸道或神經(jīng)障礙等并發(fā)癥［12］?，F(xiàn)有積累的數(shù)據(jù)表明羊膜腔灌注術(shù)仍被認為較常規(guī)管理的效果更好，需要更多的臨床隨機試驗證明其對妊娠結(jié)局有明顯改善［13］。因此，還需嚴格掌握羊膜腔灌注術(shù)的應(yīng)用指征。

羊水過多是指妊娠期羊水量的病理性增加，與圍產(chǎn)期胎兒發(fā)病率與死亡率的升高密切相關(guān)。羊水過多產(chǎn)前治療方法包括羊膜腔穿刺減量術(shù)及藥物治療。Leung等［14］認為在對孕婦的仔細診斷評估后行羊膜腔穿刺減量術(shù)效果良好，但是該治療方法尚未有隨機對照研究評價其療效，且早產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破及羊水綜合征等術(shù)后并發(fā)癥可發(fā)生在1%～3%的病例中。

羊水過多的藥物治療包括可刺激胎兒抗利尿激素分泌的前列腺素合成酶抑制劑及非甾體抗炎藥。前列腺素合成酶抑制劑不僅可減少胎兒腎血流量及胎兒尿液的產(chǎn)生，還可以抑制胎兒肺液產(chǎn)生或增加再吸收率?，F(xiàn)有一種新的療法是減少絨毛膜和羊膜細胞中水通道蛋白 (AQP)1，8和9在羊水中的mRNA表達。水通道蛋白調(diào)節(jié)細胞膜兩邊水的流動，AQP1表達可以代表對羊水的補償反應(yīng)。減少這些蛋白質(zhì)對羊水的影響需要進一步研究和調(diào)查［15－16］。

2．雙胎輸血綜合征

雙胎輸血綜合征是指在單絨毛膜雙羊膜囊雙胎的宮腔內(nèi)一胎兒 (供血兒)通過胎盤內(nèi)的血管吻合向另一胎兒 (受血兒)輸血，導(dǎo)致供血兒血容量減少，全身臟器灌注不足致羊水過少、膀胱消失和重度貧血，而受血兒灌注過多導(dǎo)致羊水過多，心臟負荷過重導(dǎo)致心功能不全。采取保守治療的圍產(chǎn)兒死亡率達90%以上，現(xiàn)一般采用對羊水過多的受血兒進行羊水減量治療或內(nèi)鏡激光閉鎖胎盤主要吻合血管。前者可以減少羊膜腔內(nèi)壓力，并延長孕期，但該技術(shù)并未針對其根本病因進行干預(yù)，且多次的羊膜腔穿刺可增加胎兒發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)的幾率，其術(shù)后胎兒存活率約50%～60%。1990年De等以雙胎輸血綜合征的病理生理機制為切入點，首次嘗試胎兒鏡下用激光電凝吻合的胎盤血管并證實該方法可治療嚴重的雙胎輸血綜合征［17］。Senat等［18］認為胎兒鏡下激光電凝術(shù)是雙胎輸血綜合征治療的首選，術(shù)后胎兒存活率可達79%，但該術(shù)式存在術(shù)后發(fā)生胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腎功能損害等遠期并發(fā)癥的風(fēng)險。雙胎輸血綜合征的激光療法顯然是停止疾病過程的唯一方法，激光治療技術(shù)在近25年里飛速發(fā)展，雙胎輸血綜合征治療未來的重點應(yīng)集中在理解疾病的病理生理學(xué)機制，更好對該病進行分期，比較不同的激光技術(shù)的療效，力求增加雙胎兒生存率的同時減少新生兒長期神經(jīng)發(fā)育的發(fā)病率［19］。

3．胎兒先天性泌尿系統(tǒng)畸形

胎兒先天性泌尿系畸形的發(fā)生率約為1%，而其中僅有1/500可致羊水過少、輸尿管積水、腎積水、腎衰等并發(fā)癥，甚至引起胎兒結(jié)構(gòu)發(fā)育異常如關(guān)節(jié)攣縮、壓迫性畸形等［20］。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，胎兒先天性泌尿系統(tǒng)畸形最早在妊娠12周經(jīng)超聲即可診斷。如在孕期發(fā)現(xiàn)胎兒泌尿道梗阻，且胎兒發(fā)生羊水過少 (胎兒核型分析未見異常)，則可通過膀胱羊膜囊引流，即經(jīng)胎兒腹部放置引流管，將胎兒尿液由膀胱暫時性引流至羊水中，使宮內(nèi)環(huán)境有利于胎兒肺部的發(fā)育，增加胎兒出生的存活率，待其出生后再行尿道梗阻矯正術(shù)。國外研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后胎兒發(fā)生膀胱腹膜瘺、引流管移位等引流并發(fā)癥的幾率達30%～45%［21］?；诖?，Quintero等研究出一種可治療胎兒下尿路梗阻的雙豬尾式新型引流器，可在孕婦腹膜腔和羊膜腔之間進行分流，該引流器無法自行移動至腹膜腔或羊膜腔中，且無法被胎兒拉出，從而使胎兒膀胱能夠保持有效排出［22］。這種引流器尚未得到廣泛應(yīng)用，其安全性仍有待進一步試驗的核實。

4．胎兒先天性膈疝

先天性膈疝是由于膈肌發(fā)育缺陷，腹腔臟器經(jīng)過缺損處疝入胸腔，造成解剖關(guān)系異常的一種先天性畸形，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為0.02%～0.05%，其中僅有不到15%的先天性膈疝胎兒可以存活［23－24］。目前，對于胎兒先天性膈疝的宮內(nèi)治療方法有氣管堵塞術(shù)、膈肌缺損修補術(shù)及胎兒鏡下胎兒氣管腔內(nèi)堵塞術(shù)。1993年Harrison等報道對14例高危膈疝胎兒行開放性修補手術(shù)，僅4例存活［25］。氣管堵塞術(shù)后患兒的生存率僅為33%，實施胎兒鏡下氣管切開及鉗夾術(shù)患兒的生存率可達75%，但合并多種并發(fā)癥［26］。1998年Deprest首次提出胎兒鏡下胎兒氣管腔內(nèi)堵塞術(shù)，2000年Quintero首先對孕27周的先天性膈疝胎兒進行胎兒鏡下胎兒氣管腔內(nèi)堵塞術(shù)，Deprest隨后于2004年報道首例胎兒鏡下胎兒氣管腔內(nèi)堵塞術(shù)后成功存活的病例［26－29］。Ruano 等［30］認為胎兒內(nèi)窺鏡氣管閉塞可使肺發(fā)育不全及肺動脈高壓最小化，比開放性手術(shù)更能夠穩(wěn)定地改善妊娠結(jié)果。該術(shù)式可縮短手術(shù)時間，降低喉部神經(jīng)及氣管損傷的風(fēng)險，被認為是目前嚴重先天性膈疝宮內(nèi)治療的最佳方式。但這種手術(shù)可增加醫(yī)源性早產(chǎn)的風(fēng)險，應(yīng)進行更多的臨床隨機對照試驗、改進微創(chuàng)及氣囊放置過程，以便更好地指導(dǎo)先天性膈疝宮內(nèi)治療。

5．胎兒先天性脊髓脊膜膨出

先天性脊髓脊膜膨出是胎兒先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形中常見的類型，由于脊柱裂、神經(jīng)管的缺陷，脊髓與脊膜膨出于椎體，可導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，即便出生后通過完善的手術(shù)得到康復(fù)，仍可能造成嚴重的終身殘疾。不予任何干預(yù)的情況下，先天性脊髓脊膜膨出胎兒多數(shù)能順利出生，但其伴隨的神經(jīng)功能障礙的致殘率十分高，30%的患兒在沒有長到成年前即死于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥。1997年Sutton及其同事在美國開展了第1例先天性脊髓脊膜膨出胎兒產(chǎn)前切開修復(fù)術(shù)，腦室腹腔分流率降低了80%～90%，不僅修復(fù)了神經(jīng)管，也避免了后腦疝、腦室擴大及腦積水的發(fā)生［31］。目前主要治療方法為開放性修補手術(shù)，手術(shù)時機的選擇與術(shù)后效果極為相關(guān)，最好選擇孕中期。胎兒鏡下操作較開放性胎兒宮內(nèi)修復(fù)術(shù)損傷更小，故曾被嘗試用于動物模型中［32］，2013年歐洲曾報道有19例患兒經(jīng)歷胎兒鏡下手術(shù)，3例死亡、3例因大量出血手術(shù)未繼續(xù)，余13例完成手術(shù)，但目前未證實評估患兒出生后有各方面功能的進步［33］。

6．胎兒貧血

引起胎兒貧血的原因很多，包括胎兒紅細胞破壞增加、胎兒紅細胞生成減少及胎兒循環(huán)中的紅細胞丟失。胎兒嚴重貧血的結(jié)局通常是胎兒心臟衰竭、水腫，甚至胎死宮內(nèi)。20世紀60年代Liley［34］發(fā)現(xiàn)在局部麻醉下將針刺入胎兒腹腔內(nèi)輸注血液可提高胎兒存活率，但此法并不能糾正胎兒貧血?，F(xiàn)沿用的胎兒宮內(nèi)血管內(nèi)輸血治療法由1981年Rodeck等［35］首次描述，隨著超聲分辨率的提高，胎兒宮內(nèi)輸血可在超聲引導(dǎo)下直接輸入臍靜脈，胎兒宮內(nèi)輸血進入臍靜脈的肝內(nèi)段首次由Nicolini描述［36－37］。此法被認為是目前糾正不同嚴重胎兒貧血較為安全和成功的方法，常用于由于紅細胞免疫和孕期細小病毒B19感染引起的胎兒貧血。當其他罕見疾病需應(yīng)用胎兒宮內(nèi)輸血治療胎兒貧血時，因替代性治療不能確保對胎兒有益，每次輸血前必須進行仔細的個人風(fēng)險與收益分析［38］。

三、胎兒基因治療

胎兒基因治療指一種為治療及預(yù)防遺傳性疾病在靶細胞中導(dǎo)入正?；蛞源嬉种啤㈥P(guān)閉或缺失基因的治療手段。如若在先天性缺陷兒出生前進行干預(yù)，遺傳性疾病的危害性可被降至最小。該治療手段與遺傳物質(zhì)被載體或運載系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至靶細胞有關(guān)，如由于胎盤功能不全引起的宮內(nèi)生長受限是圍產(chǎn)期并發(fā)癥的主要原因，沒有有效的產(chǎn)前治療。Keswani等［39］的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)胎盤Ad-IGF-1基因治療在由于胎盤功能不全引起的宮內(nèi)生長受限的兔子模型中的作用，是胎兒宮內(nèi)生長受限后期研究中被期待的新策略。病毒載體是如今基因研究的熱點，但逆轉(zhuǎn)錄病毒與腺病毒等載體的安全事項、載體表達瞬時及基因轉(zhuǎn)染效率低等技術(shù)或倫理問題急需解決［40］。若上述難題得到處理，基因治療可覆蓋更廣泛的多基因與單基因疾病的臨床應(yīng)用領(lǐng)域。但是，宮內(nèi)基因治療仍與臨床應(yīng)用有較大距離，它涉及到生殖醫(yī)學(xué)及分子遺傳學(xué)等學(xué)科，其發(fā)展得益于自身與產(chǎn)前診斷技術(shù)的不斷更新與完善，因此需要多領(lǐng)域探索和協(xié)作。

四、胎兒干細胞宮內(nèi)移植

干細胞具備分化潛能，亦可自我更新。造血干細胞的自體移植首次于Murdoch等［41］的研究中被報道，在胎兒血液循環(huán)中，它突破了異體移植的技術(shù)壁壘，為宮內(nèi)基因治療中自體移植相關(guān)研究部分提供新的方法。妊娠早期由轉(zhuǎn)基因所誘導(dǎo)的免疫性反應(yīng)可被胎兒體內(nèi)未成熟的免疫系統(tǒng)解除，因此自體造血干細胞移植是宮內(nèi)基因治療較有前途的方法之一。在宮內(nèi)造血干細胞移植的基礎(chǔ)上，有研究報道［42］稱間葉干細胞宮內(nèi)移植后，除有分化為其他組織的功能外，還可降低移植物抗宿主反應(yīng)，該機制有待進一步探討。

綜上，總體人口素質(zhì)與出生缺陷發(fā)生率緊密相關(guān)，如忽視群體健康水平造成的影響，將嚴重制約人均期望壽命的增加與嬰兒死亡率的下降。大多數(shù)的先天性出生缺陷可以等待至新生兒出生后進一步治療。為阻止宮內(nèi)胎兒病情的惡化，對遺傳性疾病進行干預(yù)或可為其出生結(jié)局創(chuàng)造較良好的預(yù)后條件。雖然如今胎兒宮內(nèi)治療水平有所提升，然而仍不能滿足為應(yīng)對醫(yī)療模式改變與文化、社會、經(jīng)濟發(fā)展對其提出的要求。因此，胎兒宮內(nèi)治療尚需更為深入的研究。

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