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    凋亡相關(guān)基因及其與喉癌關(guān)系的研究進(jìn)展

    2016-12-16 16:47:36席盼盼綜述張淑香審校
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞凋亡綜述

    席盼盼綜述,張淑香審校

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    凋亡相關(guān)基因及其與喉癌關(guān)系的研究進(jìn)展

    席盼盼1綜述,張淑香2審校

    [關(guān)鍵詞]喉腫瘤;凋亡相關(guān)基因;細(xì)胞凋亡;綜述

    [作者單位]1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院,河北石家莊050017; 2.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科,天津300162

    細(xì)胞凋亡也稱(chēng)為程序性細(xì)胞死亡,是指在生理或病理?xiàng)l件下,由基因調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)程序化死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡途徑的缺陷導(dǎo)致許多疾病(神經(jīng)退行性疾病、惡性腫瘤等)出現(xiàn)[1]。細(xì)胞凋亡功能障礙是惡性細(xì)胞的共同特征,同時(shí)也被認(rèn)為是腫瘤對(duì)化療藥物形成耐藥性的因素[2]。喉癌是一種侵襲性致死性的惡性腫瘤,對(duì)多種凋亡刺激因子具有一定抵抗作用,其不良預(yù)后與凋亡抑制相關(guān)[3-4]。本文旨在通過(guò)綜述細(xì)胞凋亡相關(guān)基因?qū)戆┌l(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的影響,為研發(fā)抗喉癌的新型藥物提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)就幾種重要的喉癌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的研究進(jìn)展作一綜述。

    1  B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 基因(Bcl-2 )家族

    1.1 Bcl-2的結(jié)構(gòu)及其蛋白分布Bcl-2基因是1984年TSUJIMOTO等[5]在研究濾泡性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)的,由染色體[t(14∶18) (q32∶q21)]易位而激活。Bcl-2包含4個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子,可以編碼1個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量約為26 000的膜性相關(guān)蛋白,該蛋白主要分布于細(xì)胞核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體外膜、滑面及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。

    1.2 Bcl-2與細(xì)胞凋亡Bcl-2主要通過(guò)線粒體通路實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié),定位于線粒體膜上的Bcl-2介導(dǎo)線粒體外膜通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔孔道復(fù)合體的開(kāi)放,抑制細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子等促凋亡蛋白的釋放而阻止凋亡的進(jìn)程[6]。此外,Bcl-2還可以通過(guò)其半胱氨酸殘基的突變實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用,幫助細(xì)胞對(duì)抗因氧化應(yīng)激引起的凋亡[7]。

    1.3 Bcl-2與喉癌吳曙輝等[8]研究發(fā)現(xiàn),Bcl-2在喉癌組織中存在過(guò)表達(dá),Bcl-2的表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的病理學(xué)分級(jí)相關(guān),與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。有學(xué)者[9]認(rèn)為Bcl-2表達(dá)能預(yù)測(cè)喉鱗狀細(xì)胞癌患者的生存。一些實(shí)驗(yàn)[10-11]檢測(cè)了喉癌組織及距癌灶不同距離處Bcl-2的表達(dá),就喉癌手術(shù)切緣的距離提出了建議,在預(yù)防復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后方面起重要作用。

    2 凋亡抑制蛋白家族(IAPs)

    IAPs是由CROOK等[12-13]在桿狀病毒發(fā)現(xiàn)的一種獨(dú)立于Bcl-2的新的內(nèi)源性抗凋亡蛋白,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。迄今為止,人類(lèi)IAPs家族成員主要為: X染色體連鎖凋亡抑制蛋白,細(xì)胞凋亡抑制蛋白-1,睪丸特異凋亡抑制蛋白-2,神經(jīng)元性凋亡抑制蛋白,凋亡蛋白樣抑制蛋白-2,黑素瘤凋亡抑制蛋白(Livin),含泛素重復(fù)連接酶的桿狀病毒IAP重復(fù)序列及Survivin。現(xiàn)介紹在抗細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重大作用的Survivin及Livin。

    2.1 Survivin

    2.1.1 Survivin的結(jié)構(gòu)及分布Survivin是1997年耶魯大學(xué)學(xué)者等[14]用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體1cDNA在人類(lèi)基因組文庫(kù)中篩選出的IAPs家族新成員。具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的Survivin位于人染色體17q25,基因全長(zhǎng)約14.7 kb,含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子,可以編碼產(chǎn)生1個(gè)由142個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量約為16 500的細(xì)胞質(zhì)蛋白[15]。Survivin表達(dá)于胚胎和發(fā)育的胎兒組織中,在成人正常組織中極少表達(dá),但廣泛存在于人類(lèi)各種腫瘤組織。

    2.1.2 Survivin與細(xì)胞凋亡Survivin是IAPs家族中分子量最小的蛋白,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和抑制細(xì)胞凋亡的雙重作用[16]。Survivin可通過(guò)直接或間接抑制半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase)活性而實(shí)現(xiàn)抗細(xì)胞凋亡作用。Survivin主要是直接抑制Caspase-3和Caspase-7的活性,繼而阻斷細(xì)胞凋亡過(guò)程。Survivin也可與細(xì)胞周期調(diào)控因子-細(xì)胞周期依賴(lài)激酶4(CDK4)相結(jié)合,形成Survivin-CDK4復(fù)合體,繼而使p21Wafl/cipl從CDK4的復(fù)合體中釋放出來(lái),p21Wafl/cipl進(jìn)一步與線粒體內(nèi)的半胱氨酸天門(mén)冬酶前體-3結(jié)合,抑制Caspase-3活性,阻止細(xì)胞色素C的釋放,從而抑制細(xì)胞凋亡[17]。

    2.1.3 Survivin與喉癌近年研究[18]顯示,Survivin在喉癌中呈陽(yáng)性表達(dá),對(duì)喉癌患者的預(yù)后發(fā)揮著重要作用。專(zhuān)家[19]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了259例喉鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本,其中234例標(biāo)本均證實(shí)有Survivin的表達(dá),Survivin在細(xì)胞質(zhì)和核質(zhì)的陽(yáng)性率分別為100%和45%。MARIONI等[20]證實(shí)了細(xì)胞核Survivin的表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的高復(fù)發(fā)率及較短的無(wú)病生存期高度相關(guān)。許多文獻(xiàn)[21-22]報(bào)道Survivin的陽(yáng)性率與腫瘤位置、分化程度、腫瘤大小和分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面密切相關(guān)。

    2.2 Livin

    2.2.1 Livin結(jié)構(gòu)與分布Livin又叫黑素瘤凋亡抑制蛋白(ML-IAP)、腎凋亡抑制蛋白(KIAP),最初是LIN等[23]在2000年通過(guò)人胎腎互補(bǔ)DNA文庫(kù)中分離得到,并命名為KIAP,又因VUCIC等[24]發(fā)現(xiàn)在黑素瘤細(xì)胞中該基因呈高度表達(dá),故稱(chēng)之為ML-IAP。Livin基因位于人染色體20q13.3,包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子,全長(zhǎng)4.6 kb。因剪切方式不同,Livin的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA有2種亞型,即Livin-α和Livinβ,Livin-α編碼298個(gè)氨基酸蛋白質(zhì),Livin-β編碼280個(gè)氨基酸蛋白質(zhì),兩者僅相差18個(gè)氨基酸,其余均相同。Livin蛋白主要存在于細(xì)胞質(zhì),在發(fā)育胎兒的組織(如胎兒的腦、腎臟等)及腫瘤組織中高度表達(dá),極少表達(dá)于正常的成人組織。

    2.2.2 Livin抑制細(xì)胞凋亡作用Livin蛋白N端僅包含1 個(gè)IAP家族成員所特有生物素阻抑蛋白結(jié)構(gòu)域,并依靠此功能區(qū)與Caspase蛋白結(jié)合,繼而阻斷相關(guān)途徑引起的細(xì)胞凋亡。Livin不僅可以抑制核心蛋白Caspase-3的活性[25],還能通過(guò)與Caspase-7、Caspase-9相結(jié)合發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。一些研究[26-27]表明,Livin是通過(guò)與Smac的特異性結(jié)合,抑制其活性后發(fā)揮了對(duì)Caspase的抑制作用。Livin還可以通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活性激酶結(jié)合蛋白1(TAB1) /轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活性激酶1(TAK1)途徑激活Jun氨基末端激酶1 (JNK1),JNK1的激活是Livin抗細(xì)胞凋亡作用的一條重要途徑。Livin與TAB1結(jié)合,然后激活TAK1,進(jìn)而選擇性地優(yōu)先激活微管相關(guān)蛋白3的激酶JNK1,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)抗腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-β轉(zhuǎn)化酶誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[28]。

    2.2.3 Livin與喉鱗狀細(xì)胞癌萬(wàn)保羅等[29]通過(guò)反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)方法檢測(cè)了喉癌、癌旁組織和聲帶息肉組織中Livin mRNA表達(dá)量的差異,結(jié)果顯示Livin mRNA在癌旁組織、喉乳頭狀瘤和聲帶息肉組織中有低度表達(dá),與其在喉癌組織表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。徐勤等[30]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)62例喉癌組織中Livin的表達(dá),發(fā)現(xiàn)喉鱗狀細(xì)胞癌組織中Livin陽(yáng)性率高于聲帶息肉組織,隨著腫瘤TNM分期的增加、淋巴轉(zhuǎn)移的出現(xiàn),其陽(yáng)性率明顯增高,從而得出Livin在喉癌發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,可能會(huì)成為喉癌預(yù)后不良的指征。

    3  p53

    3.1 p53的結(jié)構(gòu)與分布p53基因位于人染色體17p13.1,全長(zhǎng)約16~20 kb,包括11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子[31]。因其表達(dá)產(chǎn)物是1個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為53 000的磷酸化蛋白,故稱(chēng)為p53基因。它存在方式有2種,即野生型和突變型,在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)的是突變型,而野生型p53則是一種抑癌基因,2種類(lèi)型都參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié),但是作用結(jié)果不同[31-34]。

    3.2 p53抑制細(xì)胞凋亡的作用細(xì)胞凋亡受多種凋亡基因及其相關(guān)蛋白的調(diào)控,p53被認(rèn)為是最重要的介導(dǎo)細(xì)胞凋亡基因[35]。當(dāng)野生型p53基因發(fā)生突變后,失去對(duì)細(xì)胞型的“監(jiān)視”作用,從而使細(xì)胞增生失控,細(xì)胞凋亡受到抑制,損傷的DNA進(jìn)入S期而產(chǎn)生突變和染色體畸變,最終可能使細(xì)胞癌變。

    3.3 p53與喉癌已經(jīng)證實(shí)喉鱗狀細(xì)胞癌不同階段及癌前病變組織中突變型p53呈不同程度表達(dá),并具有顯著相關(guān)性,是喉鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要因素及有意義的早期改變,并影響喉癌組織細(xì)胞增殖活性和惡性程度及預(yù)后[36]。

    4  Caspase家族

    4.1 Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分布Caspase家族是一組具有相似氨基酸序列,并且通常以無(wú)活性的酶原形成存在于細(xì)胞質(zhì)中的半胱氨酸蛋白酶,相對(duì)分子質(zhì)量30 000~50 000。目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)Caspase家族包括14名成員,可分為3組[6]: (1)炎癥組,Caspase-1、4、5、11、12、13、14; (2)凋亡起始組,Caspase-2、8、9、10; (3)凋亡效應(yīng)組,Caspase-3、6、7[37]。酶原分子由1個(gè)N端前域及大小2個(gè)亞基等3部分組成,當(dāng)酶原分子激活后,大小亞基解離重組為四聚體形式的活性酶,呈級(jí)聯(lián)放大方式導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡[38]。

    4.2 Caspase家族與細(xì)胞凋亡Caspase家族是直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的蛋白酶系統(tǒng),不同的凋亡途徑最終都需激活Caspase的參與,各種Caspase層層激活,最終引發(fā)細(xì)胞凋亡[39]。在細(xì)胞凋亡的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中,目前發(fā)現(xiàn)Caspase介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有3條:即Caspase的細(xì)胞外通路(細(xì)胞膜途徑)、Caspase的細(xì)胞內(nèi)通路(線粒體途徑) 和Caspase的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路[40]。Caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白酶,處于凋亡有序級(jí)聯(lián)反應(yīng)的終端,即最終的效應(yīng)型家族成員。大多促凋亡刺激物是靠Caspase級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡過(guò)程,故Caspase-3被大家普遍認(rèn)為是細(xì)胞凋亡過(guò)程及結(jié)果的最終執(zhí)行者[41]。

    4.3 Caspase家族與喉癌有學(xué)者[42]發(fā)現(xiàn),Caspase-3的表達(dá)下調(diào)與惡性腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和臨床病理分期等生物學(xué)行為特征密切相關(guān),并與腫瘤患者生存期的縮短關(guān)系密切。李珂等[40]研究發(fā)現(xiàn),Caspase-7可能與喉癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。實(shí)驗(yàn)[43]發(fā)現(xiàn)喉癌術(shù)后切緣組織中Caspase-3的陽(yáng)性率隨腫瘤復(fù)發(fā)增快而依次減少,提示喉癌組織中Caspase-3的陽(yáng)性率高者可能分化程度高、惡性程度低,該喉癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制障礙程度輕、增殖弱,患者預(yù)后比較好。

    總之,細(xì)胞凋亡在喉癌的發(fā)生、發(fā)展、演變及預(yù)后等方面發(fā)揮著重要的作用,相信隨著對(duì)喉癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因和誘導(dǎo)凋亡因素進(jìn)一步深入研究,會(huì)為臨床上喉癌的診斷和治療提供更多的科學(xué)參考依據(jù)。

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    (本文編輯馬啟)

    ·個(gè)案報(bào)道·

    [作者簡(jiǎn)介]席盼盼(1986-),女,碩士研究生.

    [收稿日期]2014-03-12

    [文章編號(hào)]1000-2200(2016) 01-0137-04

    [中圖法分類(lèi)號(hào)]R 739.65

    [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

    DOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.01.045

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