凋亡相關(guān)基因及其與喉癌關(guān)系的研究進(jìn)展

席盼盼綜述，張淑香審校

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凋亡相關(guān)基因及其與喉癌關(guān)系的研究進(jìn)展

席盼盼1綜述，張淑香2審校

［關(guān)鍵詞］喉腫瘤;凋亡相關(guān)基因;細(xì)胞凋亡;綜述

［作者單位］1．河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，河北石家莊050017; 2．中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，天津300162

細(xì)胞凋亡也稱(chēng)為程序性細(xì)胞死亡，是指在生理或病理?xiàng)l件下，由基因調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)程序化死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡途徑的缺陷導(dǎo)致許多疾病(神經(jīng)退行性疾病、惡性腫瘤等)出現(xiàn)［1］。細(xì)胞凋亡功能障礙是惡性細(xì)胞的共同特征，同時(shí)也被認(rèn)為是腫瘤對(duì)化療藥物形成耐藥性的因素［2］。喉癌是一種侵襲性致死性的惡性腫瘤，對(duì)多種凋亡刺激因子具有一定抵抗作用，其不良預(yù)后與凋亡抑制相關(guān)［3－4］。本文旨在通過(guò)綜述細(xì)胞凋亡相關(guān)基因?qū)戆┌l(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的影響，為研發(fā)抗喉癌的新型藥物提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)就幾種重要的喉癌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的研究進(jìn)展作一綜述。

1　 B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2　基因(Bcl-2　)家族

1．1 Bcl-2的結(jié)構(gòu)及其蛋白分布Bcl-2基因是1984年TSUJIMOTO等［5］在研究濾泡性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)的，由染色體［t(14∶18) (q32∶q21)］易位而激活。Bcl-2包含4個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，可以編碼1個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量約為26 000的膜性相關(guān)蛋白，該蛋白主要分布于細(xì)胞核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體外膜、滑面及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。

1．2 Bcl-2與細(xì)胞凋亡Bcl-2主要通過(guò)線粒體通路實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，定位于線粒體膜上的Bcl-2介導(dǎo)線粒體外膜通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔孔道復(fù)合體的開(kāi)放，抑制細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子等促凋亡蛋白的釋放而阻止凋亡的進(jìn)程［6］。此外，Bcl-2還可以通過(guò)其半胱氨酸殘基的突變實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用，幫助細(xì)胞對(duì)抗因氧化應(yīng)激引起的凋亡［7］。

1．3 Bcl-2與喉癌吳曙輝等［8］研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2在喉癌組織中存在過(guò)表達(dá)，Bcl-2的表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的病理學(xué)分級(jí)相關(guān)，與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。有學(xué)者［9］認(rèn)為Bcl-2表達(dá)能預(yù)測(cè)喉鱗狀細(xì)胞癌患者的生存。一些實(shí)驗(yàn)［10－11］檢測(cè)了喉癌組織及距癌灶不同距離處Bcl-2的表達(dá)，就喉癌手術(shù)切緣的距離提出了建議，在預(yù)防復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后方面起重要作用。

2　凋亡抑制蛋白家族(IAPs)

IAPs是由CROOK等［12－13］在桿狀病毒發(fā)現(xiàn)的一種獨(dú)立于Bcl-2的新的內(nèi)源性抗凋亡蛋白，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。迄今為止，人類(lèi)IAPs家族成員主要為: X染色體連鎖凋亡抑制蛋白，細(xì)胞凋亡抑制蛋白-1，睪丸特異凋亡抑制蛋白-2，神經(jīng)元性凋亡抑制蛋白，凋亡蛋白樣抑制蛋白-2，黑素瘤凋亡抑制蛋白(Livin)，含泛素重復(fù)連接酶的桿狀病毒IAP重復(fù)序列及Survivin。現(xiàn)介紹在抗細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重大作用的Survivin及Livin。

2．1 Survivin

2．1．1 Survivin的結(jié)構(gòu)及分布Survivin是1997年耶魯大學(xué)學(xué)者等［14］用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體1cDNA在人類(lèi)基因組文庫(kù)中篩選出的IAPs家族新成員。具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的Survivin位于人染色體17q25，基因全長(zhǎng)約14．7 kb，含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，可以編碼產(chǎn)生1個(gè)由142個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量約為16 500的細(xì)胞質(zhì)蛋白［15］。Survivin表達(dá)于胚胎和發(fā)育的胎兒組織中，在成人正常組織中極少表達(dá)，但廣泛存在于人類(lèi)各種腫瘤組織。

2．1．2 Survivin與細(xì)胞凋亡Survivin是IAPs家族中分子量最小的蛋白，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和抑制細(xì)胞凋亡的雙重作用［16］。Survivin可通過(guò)直接或間接抑制半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase)活性而實(shí)現(xiàn)抗細(xì)胞凋亡作用。Survivin主要是直接抑制Caspase-3和Caspase-7的活性，繼而阻斷細(xì)胞凋亡過(guò)程。Survivin也可與細(xì)胞周期調(diào)控因子-細(xì)胞周期依賴(lài)激酶4(CDK4)相結(jié)合，形成Survivin-CDK4復(fù)合體，繼而使p21Wafl/cipl從CDK4的復(fù)合體中釋放出來(lái)，p21Wafl/cipl進(jìn)一步與線粒體內(nèi)的半胱氨酸天門(mén)冬酶前體-3結(jié)合，抑制Caspase-3活性，阻止細(xì)胞色素C的釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡［17］。

2．1．3 Survivin與喉癌近年研究［18］顯示，Survivin在喉癌中呈陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)喉癌患者的預(yù)后發(fā)揮著重要作用。專(zhuān)家［19］通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了259例喉鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本，其中234例標(biāo)本均證實(shí)有Survivin的表達(dá)，Survivin在細(xì)胞質(zhì)和核質(zhì)的陽(yáng)性率分別為100%和45%。MARIONI等［20］證實(shí)了細(xì)胞核Survivin的表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的高復(fù)發(fā)率及較短的無(wú)病生存期高度相關(guān)。許多文獻(xiàn)［21－22］報(bào)道Survivin的陽(yáng)性率與腫瘤位置、分化程度、腫瘤大小和分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面密切相關(guān)。

2．2 Livin

2．2．1 Livin結(jié)構(gòu)與分布Livin又叫黑素瘤凋亡抑制蛋白(ML-IAP)、腎凋亡抑制蛋白(KIAP)，最初是LIN等［23］在2000年通過(guò)人胎腎互補(bǔ)DNA文庫(kù)中分離得到，并命名為KIAP，又因VUCIC等［24］發(fā)現(xiàn)在黑素瘤細(xì)胞中該基因呈高度表達(dá)，故稱(chēng)之為ML-IAP。Livin基因位于人染色體20q13．3，包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)4．6 kb。因剪切方式不同，Livin的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA有2種亞型，即Livin-α和Livinβ，Livin-α編碼298個(gè)氨基酸蛋白質(zhì)，Livin-β編碼280個(gè)氨基酸蛋白質(zhì)，兩者僅相差18個(gè)氨基酸，其余均相同。Livin蛋白主要存在于細(xì)胞質(zhì)，在發(fā)育胎兒的組織(如胎兒的腦、腎臟等)及腫瘤組織中高度表達(dá)，極少表達(dá)于正常的成人組織。

2．2．2 Livin抑制細(xì)胞凋亡作用Livin蛋白N端僅包含1 個(gè)IAP家族成員所特有生物素阻抑蛋白結(jié)構(gòu)域，并依靠此功能區(qū)與Caspase蛋白結(jié)合，繼而阻斷相關(guān)途徑引起的細(xì)胞凋亡。Livin不僅可以抑制核心蛋白Caspase-3的活性［25］，還能通過(guò)與Caspase-7、Caspase-9相結(jié)合發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。一些研究［26－27］表明，Livin是通過(guò)與Smac的特異性結(jié)合，抑制其活性后發(fā)揮了對(duì)Caspase的抑制作用。Livin還可以通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活性激酶結(jié)合蛋白1(TAB1) /轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活性激酶1(TAK1)途徑激活Jun氨基末端激酶1 (JNK1)，JNK1的激活是Livin抗細(xì)胞凋亡作用的一條重要途徑。Livin與TAB1結(jié)合，然后激活TAK1，進(jìn)而選擇性地優(yōu)先激活微管相關(guān)蛋白3的激酶JNK1，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)抗腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-β轉(zhuǎn)化酶誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［28］。

2．2．3 Livin與喉鱗狀細(xì)胞癌萬(wàn)保羅等［29］通過(guò)反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)方法檢測(cè)了喉癌、癌旁組織和聲帶息肉組織中Livin mRNA表達(dá)量的差異，結(jié)果顯示Livin mRNA在癌旁組織、喉乳頭狀瘤和聲帶息肉組織中有低度表達(dá)，與其在喉癌組織表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。徐勤等［30］通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)62例喉癌組織中Livin的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)喉鱗狀細(xì)胞癌組織中Livin陽(yáng)性率高于聲帶息肉組織，隨著腫瘤TNM分期的增加、淋巴轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，其陽(yáng)性率明顯增高，從而得出Livin在喉癌發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可能會(huì)成為喉癌預(yù)后不良的指征。

3　 p53

3．1 p53的結(jié)構(gòu)與分布p53基因位于人染色體17p13．1，全長(zhǎng)約16～20 kb，包括11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子［31］。因其表達(dá)產(chǎn)物是1個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為53 000的磷酸化蛋白，故稱(chēng)為p53基因。它存在方式有2種，即野生型和突變型，在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)的是突變型，而野生型p53則是一種抑癌基因，2種類(lèi)型都參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，但是作用結(jié)果不同［31－34］。

3．2 p53抑制細(xì)胞凋亡的作用細(xì)胞凋亡受多種凋亡基因及其相關(guān)蛋白的調(diào)控，p53被認(rèn)為是最重要的介導(dǎo)細(xì)胞凋亡基因［35］。當(dāng)野生型p53基因發(fā)生突變后，失去對(duì)細(xì)胞型的“監(jiān)視”作用，從而使細(xì)胞增生失控，細(xì)胞凋亡受到抑制，損傷的DNA進(jìn)入S期而產(chǎn)生突變和染色體畸變，最終可能使細(xì)胞癌變。

3．3 p53與喉癌已經(jīng)證實(shí)喉鱗狀細(xì)胞癌不同階段及癌前病變組織中突變型p53呈不同程度表達(dá)，并具有顯著相關(guān)性，是喉鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要因素及有意義的早期改變，并影響喉癌組織細(xì)胞增殖活性和惡性程度及預(yù)后［36］。

4　 Caspase家族

4．1 Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分布Caspase家族是一組具有相似氨基酸序列，并且通常以無(wú)活性的酶原形成存在于細(xì)胞質(zhì)中的半胱氨酸蛋白酶，相對(duì)分子質(zhì)量30 000～50 000。目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)Caspase家族包括14名成員，可分為3組［6］: (1)炎癥組，Caspase-1、4、5、11、12、13、14; (2)凋亡起始組，Caspase-2、8、9、10; (3)凋亡效應(yīng)組，Caspase-3、6、7［37］。酶原分子由1個(gè)N端前域及大小2個(gè)亞基等3部分組成，當(dāng)酶原分子激活后，大小亞基解離重組為四聚體形式的活性酶，呈級(jí)聯(lián)放大方式導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡［38］。

4．2 Caspase家族與細(xì)胞凋亡Caspase家族是直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的蛋白酶系統(tǒng)，不同的凋亡途徑最終都需激活Caspase的參與，各種Caspase層層激活，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡［39］。在細(xì)胞凋亡的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，目前發(fā)現(xiàn)Caspase介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有3條:即Caspase的細(xì)胞外通路(細(xì)胞膜途徑)、Caspase的細(xì)胞內(nèi)通路(線粒體途徑) 和Caspase的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路［40］。Caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白酶，處于凋亡有序級(jí)聯(lián)反應(yīng)的終端，即最終的效應(yīng)型家族成員。大多促凋亡刺激物是靠Caspase級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡過(guò)程，故Caspase-3被大家普遍認(rèn)為是細(xì)胞凋亡過(guò)程及結(jié)果的最終執(zhí)行者［41］。

4．3 Caspase家族與喉癌有學(xué)者［42］發(fā)現(xiàn)，Caspase-3的表達(dá)下調(diào)與惡性腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和臨床病理分期等生物學(xué)行為特征密切相關(guān)，并與腫瘤患者生存期的縮短關(guān)系密切。李珂等［40］研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-7可能與喉癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。實(shí)驗(yàn)［43］發(fā)現(xiàn)喉癌術(shù)后切緣組織中Caspase-3的陽(yáng)性率隨腫瘤復(fù)發(fā)增快而依次減少，提示喉癌組織中Caspase-3的陽(yáng)性率高者可能分化程度高、惡性程度低，該喉癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制障礙程度輕、增殖弱，患者預(yù)后比較好。

總之，細(xì)胞凋亡在喉癌的發(fā)生、發(fā)展、演變及預(yù)后等方面發(fā)揮著重要的作用，相信隨著對(duì)喉癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因和誘導(dǎo)凋亡因素進(jìn)一步深入研究，會(huì)為臨床上喉癌的診斷和治療提供更多的科學(xué)參考依據(jù)。

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(本文編輯馬啟)

·個(gè)案報(bào)道·

［作者簡(jiǎn)介］席盼盼(1986－)，女，碩士研究生．

［收稿日期］2014-03-12

［文章編號(hào)］1000-2200(2016) 01-0137-04

［中圖法分類(lèi)號(hào)］R 739．65

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

DOI:10．13898/j．cnki．issn．1000-2200．2016．01．045