內(nèi)嗎啡肽對心血管系統(tǒng)作用的研究進展

宗巧鳳　綜述，李正紅　審校

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內(nèi)嗎啡肽對心血管系統(tǒng)作用的研究進展

宗巧鳳綜述，李正紅審校

［關(guān)鍵詞］內(nèi)嗎啡肽;心血管系統(tǒng);阿片受體;綜述

［作者單位］蚌埠醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，安徽蚌埠233030

阿片類物質(zhì)的主要成分為嗎啡，是μ阿片受體的選擇性配體，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、減輕心臟負擔(dān)等重要功能，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床麻醉、鎮(zhèn)痛、心肌梗死和急性左心衰竭等的臨床治療，但其為外源性的阿片類物質(zhì)，長時間使用或者用量過多會形成藥物依賴性甚至造成死亡，因此生物體內(nèi)的阿片類物質(zhì)便成為眾多科學(xué)家的研究熱點。直到1997年，美國科學(xué)家ZADINA等［1］才發(fā)現(xiàn)了針對μ阿片受體的高選擇性、高親和力配體即“內(nèi)源性的嗎啡”，并將其命名為內(nèi)嗎啡肽(endomorphins，EMs)，EMs的發(fā)現(xiàn)極大地推進了內(nèi)源性阿片肽的研究。EMs高度選擇性地作用于μ阿片受體，在機體的鎮(zhèn)痛、攝食行為、胃腸運動和炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要的作用［2－3］，EMs在心血管方面也發(fā)揮著重要的作用。本文主要就國內(nèi)外對EMs在心血管方面的研究進行綜述，為EMs在今后的藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用等方面提供線索。

1　 EMs的構(gòu)型

ZADINA等［1］發(fā)現(xiàn)EMs后，應(yīng)用反相色譜法純化，并通過Edman降解法測序，發(fā)現(xiàn)EMs屬于四肽結(jié)構(gòu)，氨基酸殘基序列有2種，分別為Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2和Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2，并各自命名為EM-1和EM-2。EMs四種殘基分別發(fā)揮著不同的功能，其N端的氨基酸序列(Tyr及Trp)主要功能為識別受體［4］，pro殘基則在EMs構(gòu)象及酶解穩(wěn)定性方面發(fā)揮著重要的作用，C端的氨基酸序列(Phe-NH2)則通過對信息序列的影響來穩(wěn)定肽鏈的生物學(xué)活性［5］，進一步的研究［6］表明C-末端修飾在調(diào)節(jié)阿片類藥物親和力和藥理活性方面發(fā)揮著重要的作用。EMs雖然只有4個氨基酸殘基，但是卻蘊含著豐富的生命信息，具有很多重要的生理功能，是一種非常具有潛力的藥物，在今后的藥學(xué)領(lǐng)域及臨床應(yīng)用等方面必將具有很大的發(fā)展空間。

2　 EMs對心血管系統(tǒng)的影響

CHAMPION等［7－9］觀察到，靜脈注射EM-1和EM-2可降低在體小鼠、大鼠和兔的全身動脈血壓，并具有一定的血管舒張活性。WU等［10］也發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射EM-1可引起麻醉大鼠的血管減壓反應(yīng)，從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)。LIU等［11］報道EMs可以顯著提高大鼠主動脈環(huán)的血管舒張反應(yīng); WANG等［12］也發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)和靜脈注射EMs后可引起血壓降低、心率減緩。上述的實驗結(jié)果表明EMs對心血管系統(tǒng)的效應(yīng)主要表現(xiàn)為降低血壓、減緩心率及降低心輸出量。

3　 EMs對心血管系統(tǒng)作用的可能機制

雖然已證明EMs有顯著的抑制心血管活動的作用，但其作用機制尚未明確。研究表明EMs可以通過中樞和外周兩種途徑對心血管功能進行調(diào)節(jié)。

3．1 EMs的中樞調(diào)節(jié)途徑腦內(nèi)與心血管活動調(diào)節(jié)相關(guān)的部位主要有延髓腹外側(cè)部、孤束核、下丘腦、室旁核等，文獻［13］報道μ阿片受體和EMs廣泛分布于上述區(qū)域，EMs對心血管活動的調(diào)節(jié)作用可能通過上述區(qū)域發(fā)揮作用。KWOK等［14］認為EMs主要是通過中樞途徑對心血管活動進行調(diào)節(jié)，同時發(fā)現(xiàn)切斷雙側(cè)迷走神經(jīng)可以導(dǎo)致EMs的降壓和減緩心率作用消失，VIARD等［15］發(fā)現(xiàn)EMs是通過激活延髓背角淺表部的孤束核、聯(lián)合核等中樞部位的μ阿片受體，從而降低心臟交感神經(jīng)的張力，最終抑制心輸出量、減緩心率和降低血壓，上述實驗均證實了EMs的中樞心血管調(diào)節(jié)作用。白三省等［16］用免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)μ阿片受體主要分布于大鼠腹主動脈內(nèi)皮層和腎小球毛細血管內(nèi)皮，而在大鼠心肌和心內(nèi)膜則依然沒有發(fā)現(xiàn)μ阿片受體的存在，提示EMs引起大鼠心率及心輸出量的變化可能不是其對心臟直接作用的結(jié)果。

3．2 EMs的外周調(diào)節(jié)途徑也有學(xué)者認為EMs主要是通過外周途徑參與血壓的調(diào)節(jié)。CHAMPION等［17］認為EMs降壓過程可能是一種內(nèi)皮依賴性的、阿片受體及一氧化氮介導(dǎo)的途徑。QI等［18］發(fā)現(xiàn)在內(nèi)皮細胞活性完整的鼠離體胸主動脈條中，EM-1可濃度依賴性地抑制由縮血管物質(zhì)去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等引起的血管收縮反應(yīng)，一氧化氮合酶抑制劑和阿片受體拮抗劑納洛酮可以阻斷其降低血管張力效應(yīng);而破壞內(nèi)皮細胞完整性之后，EM-1則喪失了上述作用。CHEN等［19］也實驗證明激活外周血管的μ受體能降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓。研究［20－21］發(fā)現(xiàn)，生理濃度下EMs能通過減緩內(nèi)皮細胞的凋亡過程來發(fā)揮對內(nèi)皮細胞的保護作用，同時也可以促進內(nèi)皮細胞的增殖和血管的生成，提示這可能是外周給予EMs后，內(nèi)皮細胞生成一氧化氮增加致動脈血壓降低的原因。因此，EMs主要是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)還是外周途徑或者兩者協(xié)同發(fā)揮對心血管的調(diào)節(jié)作用，可能因不同的實驗動物，或不同的給藥途徑，或不同的實驗方法有不同解釋，其相關(guān)機制仍然需要進一步的研究明確。

4　 EMs的構(gòu)型改造在心血管方面的影響

研究者通過非天然氨基酸的替換、碳骨架的修飾、分子環(huán)化等構(gòu)象及結(jié)構(gòu)改造的重要方法來打造EMs，以其為今后的應(yīng)用奠定重要的基礎(chǔ)。文獻［22－23］報道EMs類似物可以顯著提高大鼠主動脈環(huán)的血管舒張反應(yīng)。YU等［24］通過碳骨架的修飾方法將EMs碳端氨基改造為醇羥基，發(fā)現(xiàn)外源性給予該類似物后大鼠血壓降低程度減弱，且該作用能被阿片受體的拮抗劑納洛酮選擇性地阻斷。LIU等［25］發(fā)現(xiàn)所合成的5種EM-1類似物中有4種可以減小對大鼠血壓的降低程度。以上研究提示通過對EMs進行結(jié)構(gòu)改造有望為研發(fā)心血管不良反應(yīng)小的新型阿片類鎮(zhèn)痛藥提供實驗依據(jù)。

5　 EMs對心肌缺血再灌注損傷保護作用的研究

近年來冠心病的發(fā)病率越來越高，心肌缺血再灌注損傷正成為當前亟待解決的一大難題。文獻［26－27］證實外源性的阿片類物質(zhì)如嗎啡、芬太尼及瑞芬太尼等可以通過減少心肌梗死面積、改善心功能或者減少心律失常的發(fā)生率等方面來拮抗心肌缺血再灌注損傷，其發(fā)揮心肌保護作用的機制可能是通過激活阿片受體產(chǎn)生心臟保護作用。而作為內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的EMs是否對缺血再灌注損傷有保護作用，尚未見報道。有文獻［28］報道，EMs可能參與慢性低氧對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用，也有文獻［29］報道EMs可改善在體心肌缺血再灌注損傷大鼠心功能，可能對大鼠在體心肌缺血再灌注損傷有一定的保護作用。研究［30－31］證實缺血再灌注損傷可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)等，而實驗發(fā)現(xiàn)EMs在對抗氧自由基［32］和抑制線粒體功能障礙［33］方面發(fā)揮著重要的作用，因此可推測EMs在心肌缺血再灌注損傷中可能通過抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)等機制發(fā)揮一定的保護效應(yīng)，但是其心肌保護作用的具體機制，以及在其他動物缺血再灌注損傷中是否發(fā)揮著重要的保護作用，依然不是很清楚，需要進一步的研究探索。

6　小結(jié)

EMs的發(fā)現(xiàn)是人們對阿片肽研究的一大突破，雖然EMs只有4個氨基酸殘基，卻蘊含著十分重要的生命信息，其通過高選擇性、高親和力與μ受體結(jié)合在機體發(fā)揮著重要的生理功能。隨著學(xué)者對其研究的不斷深入，人們對EMs各方面的生理功能會越來越清楚，同時人們對其結(jié)構(gòu)也不斷地改造優(yōu)化，有望使EMs類似物成為臨床治療高血壓、缺血性心肌病等心血管疾病的新型藥物。

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(本文編輯劉夢楠)

·綜述·

［作者單位］蚌埠醫(yī)學(xué)院護理學(xué)系，安徽蚌埠233030

［作者簡介］宗巧鳳(1987－)，女，碩士研究生． 吳倩(1986－)，女，碩士研究生．

［基金項目］安徽省自然科學(xué)基金項目(1508085MH170) ;蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新計劃項目(Byycx1307)

［收稿日期］2014-04-01 2013-10-31

［文章編號］1000-2200(2016) 01-0132-03

［中圖法分類號］R 961; R 331

［文獻標志碼］A

DOI:10．13898/j．cnki．issn．1000-2200．2016．01．043