子宮壁的力學(xué)特性及調(diào)節(jié)機(jī)制

郭培奮，劉芳，王彩霞武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)三科，廣東廣州50507

子宮壁的力學(xué)特性及調(diào)節(jié)機(jī)制

郭培奮1，劉芳2，王彩霞1
武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2內(nèi)三科，廣東廣州510507

目的子宮壁的力學(xué)特征包括子宮收縮與子宮壁抗張兩個(gè)方面。子宮收縮導(dǎo)致子宮肌纖維形態(tài)、細(xì)胞外基質(zhì)成分（ECM）以及子宮壁厚度的變化，難產(chǎn)或子宮瘢痕存在時(shí)，可能導(dǎo)致子宮壁破裂。研究表明，分娩史、難產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史均使子宮壁抗拉強(qiáng)度、剛度、應(yīng)力松馳與蠕變等力學(xué)特征發(fā)生變化，其機(jī)制涉及子宮肌纖維與膠原纖維空間排列的變化、ECM中彈性成分與黏性分子（硫酸糖氨多糖等）量的改變，以及多種細(xì)胞膜離子通道的參與。

子宮壁；力學(xué)特性；應(yīng)力松馳

子宮在妊娠期間拉伸以適應(yīng)胎兒的增大，并維持靜息狀態(tài)直至妊娠足月或臨產(chǎn)。子宮壁結(jié)構(gòu)的異常（如手術(shù)瘢痕、發(fā)育異常），或收縮失調(diào)節(jié)（如高張不協(xié)調(diào)性收縮），可能導(dǎo)致妊娠期或產(chǎn)時(shí)子宮壁破裂。因而，研究子宮壁的力學(xué)特征與調(diào)節(jié)機(jī)制，預(yù)測瘢痕子宮妊娠期間及產(chǎn)時(shí)的破裂風(fēng)險(xiǎn)，對于臨床有重要價(jià)值。子宮壁的力學(xué)特性包括子宮肌的收縮與子宮壁的抗張2個(gè)方面，這兩方面相互影響，如子宮收縮后局部明顯增厚，其剛度（硬度）增加［1］；收縮過程中，子宮外肌層順應(yīng)性更強(qiáng)。本文擬對這方面進(jìn)行綜述。

1　生物材料的力學(xué)指標(biāo)

向相反方向牽拉子宮壁試樣，直至不能回復(fù)到原來的形態(tài)。隨著牽拉載荷的增大，組織塊發(fā)生彈性變形（外力撤銷后可以恢復(fù)原來形狀）和塑性變形（外力撤銷后，不能恢復(fù)原來形狀）的兩種變形，甚至組織部分或完全斷裂。此過程中，涉及以下幾個(gè)力學(xué)概念。（1）強(qiáng)度：指試樣破壞前承受的拉力，計(jì)算方法是用載荷（F）除以初始橫截面積（A）；（2）應(yīng)力（σ）：是均勻作用在橫截面積A上的力F與A的比值，計(jì)算方法與強(qiáng)度相同，單位是帕斯卡（Pa）；（3）應(yīng)變（ε）：是樣品的變形量△L與初始長度L0的比值，物理意義是樣品受外力作用后產(chǎn)生變形的能力；拉伸矩狀試樣時(shí)，應(yīng)變包括縱向線應(yīng)變與橫向線應(yīng)變。拉伸試驗(yàn)中，還常用“伸長比（=（L0+△L）/L0）”計(jì)量拉伸變形［2］。

反應(yīng)生物組織的力學(xué)指標(biāo)有：（1）屈服強(qiáng)度，材料失去抵抗變形的能力，稱為屈服；載荷超過彈性變形極限［2］后，試樣進(jìn)入屈服階段，此時(shí)除彈性變形外，還發(fā)生塑性變形。屈服階段的最小、最大應(yīng)力分別稱為下屈服點(diǎn)和上屈服點(diǎn)；下屈服點(diǎn)又稱為起始點(diǎn)，數(shù)值較為穩(wěn)定，常以它作為材料抗力的指標(biāo)，稱為屈服強(qiáng)度或屈服點(diǎn)（YP）；（2）抗拉強(qiáng)度，經(jīng)過屈服階段后，組織繼續(xù)被拉伸，其橫截面逐漸縮小直至斷裂，記作斷裂點(diǎn)（BP），常用BP代表抗拉強(qiáng)度；但有些材料發(fā)生破裂時(shí)，其負(fù)荷并非最大；（3）剛度，具有足夠的剛度是物體保持一定形狀的必要條件，應(yīng)力與應(yīng)變的比值越大，材料的剛度越高［3］。

生物組織具有粘彈性。短時(shí)間內(nèi)發(fā)生應(yīng)變，并保持應(yīng)變程度不變（如伸長），應(yīng)力隨時(shí)間減小的現(xiàn)象稱為應(yīng)力松弛，應(yīng)力松馳反應(yīng)材料的靜態(tài)粘彈性。保持應(yīng)力不變，應(yīng)變隨時(shí)間增大的現(xiàn)象稱為蠕變，反映組織的尺寸穩(wěn)定性和長期負(fù)載能力。剛度、伸長比及上述指標(biāo)等，可以用來衡量子宮組織在收縮、拉伸等過程中生物力學(xué)特性。

2　子宮壁的力學(xué)特性

2.1孕期及產(chǎn)時(shí)子宮壁長度與厚度的變化

對應(yīng)于試樣的縱向線應(yīng)變與橫向線應(yīng)變，子宮壁的長度與厚度的變化，可直觀地理解子宮壁的力學(xué)特性的變化。人子宮肌層非孕時(shí)厚約8 mm，孕期子宮平滑肌細(xì)胞增殖與肥大，使得子宮壁稍增厚。我國婦產(chǎn)科第八版教材描述，中孕期子宮厚度為20～25 mm［4-5］，較國外報(bào)道更為可信。Durnwald等［5］還發(fā)現(xiàn)，晚孕期開始時(shí)，子宮壁厚度開始減少，減少最明顯的部位是宮底與子宮下段，大約減少1/3。這兩個(gè)部位厚度的減少，可能與宮底肌瘤剔除、宮角妊娠術(shù)后再孕期間，該部位易發(fā)生自發(fā)破裂有關(guān)。

分娩發(fā)動后，子宮下段拉長、變薄的同時(shí)，宮體平滑肌縮復(fù)、增厚，在子宮前壁與子宮下段交界處，厚度變化最明顯，甚至可達(dá)3 mm以上，表現(xiàn)為生理性子宮縮復(fù)環(huán)。判斷縮復(fù)環(huán)的位置及子宮壁各部位厚度，可能有助于了解子宮下段的抗拉強(qiáng)度［6］。

Buhimschi等［4］用超聲監(jiān)測產(chǎn)時(shí)子宮各部位厚度。發(fā)現(xiàn)子宮體肌層厚度，宮口＞4 cm時(shí)，較臨產(chǎn)前薄，如前壁中部（5.8±0.3 mm vs 8.8±0.5 mm）；S頭+3時(shí)，子宮前壁與宮底肌層厚度分別為13.0±0.6 mm與10.6±1.6 mm；提示子宮底與體壁厚度的增加，與子宮底與體部收縮力量的增加相一致。拉伸矩狀試件時(shí)，縱向線應(yīng)變?yōu)檎?，橫向線應(yīng)變?yōu)樨?fù)值；而子宮壁的不同部位，被拉長的同時(shí)厚度亦可能增加，即橫向應(yīng)變亦為正值，提示子宮壁平滑肌具有特殊的力學(xué)特性。

剖宮產(chǎn)術(shù)后再孕期間，人們常通過超聲測量子宮下段厚度與結(jié)構(gòu)，以評估子宮下段能否耐受繼續(xù)妊娠或試產(chǎn)產(chǎn)生的拉伸載荷。這方面的研究相當(dāng)多，但結(jié)果并不一致［4，6］。無剖宮產(chǎn)史者，孕周與下段厚度負(fù)相關(guān)，子宮下段厚度明顯厚薄于有剖宮產(chǎn)史者（5.9±2.0 mm vs 4.6±2.0 mm）［8］，這些與我國學(xué)者的發(fā)現(xiàn)一致［5］。產(chǎn)次、剖宮產(chǎn)次數(shù)與下段厚度無相關(guān)；只有孕周及剖宮產(chǎn)史與LUS厚度相關(guān)：每增加1周，LUS厚度減少0.13 mm［7］。臨產(chǎn)與否不影響LUS的厚度：膀胱反折以上（臨產(chǎn)前4.7±0.5 mm vs產(chǎn)時(shí)4.7±0.4 mm）；膀胱反折以下（臨產(chǎn)前5.1±0.7 mm vs產(chǎn)時(shí)4.3±0.2 mm）［9］。

2.2子宮壁力學(xué)特性變化

產(chǎn)程中子宮收縮會改變子宮壁的力學(xué)特征。獲得經(jīng)歷分娩與無分娩史的兔子宮壁組織，進(jìn)行拉伸實(shí)驗(yàn)，組織剛度分別為0.95 MPa與0.65 Mpa；最大伸長比分別為1.1和1.2。分娩組子宮應(yīng)變＜9%、未分娩組應(yīng)變＜16%時(shí)，應(yīng)力應(yīng)變呈良好的指數(shù)關(guān)系。說明經(jīng)歷分娩的子宮組織變形能力變差［9］。分娩后，部分子宮平滑肌仍保持增生肥大；因而隨著產(chǎn)次增加，子宮壁厚度亦增加［11］；進(jìn)而子宮壁剛度增加，變形能力減少。保持兔子宮試樣應(yīng)變不變，應(yīng)力隨時(shí)間逐漸減?。☉?yīng)力松馳）的速度與程度，分娩組均更慢、更小；反之（蠕變）亦如此。根據(jù)該實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以理解為，當(dāng)胎兒大小與羊水量等影響子宮容量因素相當(dāng)時(shí)，經(jīng)產(chǎn)婦的子宮壁，能夠在同等時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生更強(qiáng)的耐力或維持相當(dāng)耐力的時(shí)間更久；對應(yīng)于胎心監(jiān)測，可能表現(xiàn)為宮縮平臺期與退行期，經(jīng)產(chǎn)婦維持同等子宮壓力的時(shí)間更久，或同樣應(yīng)變程度時(shí)，宮縮壓力（應(yīng)力）更大。因而，除了經(jīng)產(chǎn)婦軟產(chǎn)道阻力減小的因素以外，子宮壁力學(xué)特征的變化，也使得經(jīng)產(chǎn)婦的產(chǎn)程更短。臨床實(shí)踐表明，經(jīng)歷多次自然分娩的人子宮，并不易于發(fā)生破裂，盡管文獻(xiàn)稱子宮破裂者多為經(jīng)產(chǎn)婦，但這些經(jīng)產(chǎn)婦中80%以上有剖宮產(chǎn)術(shù)史［12］。但在病理狀態(tài)下，如難產(chǎn)，或子宮壁強(qiáng)直收縮時(shí)，子宮肌的力學(xué)特征將發(fā)生明顯變化。

難產(chǎn)時(shí)子宮下段肌層組織伸長比降低，可能與肌肉內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，如膠原纖維排列變化［11］。類似于其他肌性組織，子宮肌組織力學(xué)特性還包括各向異性、非線性彈性與不均一性，拉伸與壓縮的不對稱性［12］。剖宮產(chǎn)子宮切口分別位于返折腹膜上或下2 cm時(shí)，取材全厚子宮壁，反復(fù)拉伸模擬子宮收縮；發(fā)現(xiàn)下段肌層的剛度、YP與BP等指標(biāo)無明顯差異［8］，提示膀胱附著上下2 cm區(qū)域力學(xué)特征相對穩(wěn)定。

3　子宮壁的力學(xué)特性改變的部分機(jī)制

子宮壁由交錯(cuò)排列的平滑肌細(xì)胞（SMC，約70%）、纖維細(xì)胞及胞外基質(zhì)（ECM，約30%）構(gòu)成，以及力學(xué)分子結(jié)構(gòu)與排列方式，均會影響其力學(xué)特性［13］。

3.1子宮肌纖維與膠原纖維空間排列的影響

子宮肌纖維排列方向與分布上的差異，調(diào)節(jié)了子宮壁的力學(xué)特性。子宮肌層分內(nèi)外兩層，縱向走行的外肌層厚約1 mm，內(nèi)肌層束狀環(huán)形排列，內(nèi)外肌層中間有一個(gè)0.5～1.0 mm厚的過渡帶，交叉排列在血管周圍，不僅可以壓迫血管控制子宮出血，還能增加子宮壁抗拉強(qiáng)度等力學(xué)特性［14］。

因?yàn)殡y產(chǎn)而行剖宮產(chǎn)術(shù)中，組1切口位于返折腹膜下2 cm，組2切口位于返折腹膜上2 cm，對切口上下緣分別取材。盡管組間力學(xué)特性無明顯差異；但子宮切口下緣膠原含量高于上緣，而反應(yīng)膠原交聯(lián)程度的吡啶酚，在切口下側(cè)顯著低于上側(cè)［9］。這提示，膠原纖維的分布與三維排列，比膠原含量與交聯(lián)程度，對于維持子宮下段完整性與組織強(qiáng)度，意義更大。反映膠原纖維排列結(jié)構(gòu)的檢測方法是測量膠原蛋白的雙折射，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)子宮瘢痕處的膠原含量更高（39.8±0.7 units），但較非瘢痕子宮的膠原雙折射低，提示瘢痕存在時(shí)，膠原通過新的排列以增強(qiáng)組織的抗拉強(qiáng)度。

3.2子宮壁ECM的影響

子宮壁ECM包括彈性成分（Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維和彈力纖維等）、黏性分子（硫酸糖氨多糖、蛋白聚糖等）以及具有多樣生物效應(yīng)的蛋白因子［12］。ECM各成分的改變，調(diào)節(jié)著子宮壁的剛度、屈服強(qiáng)度等力學(xué)特性。

分娩過程中，子宮下段ECM成分發(fā)生顯著變化，特別是難產(chǎn)或有瘢痕時(shí)。Buhimschi等［1］對68例剖宮產(chǎn)子宮分組研究：（1）難產(chǎn)組，宮口開大4 cm，行子宮下段剖宮產(chǎn)；（2）未臨產(chǎn)剖宮產(chǎn)組，足月未臨產(chǎn)、擇期剖宮產(chǎn)組；（3）瘢痕組，擇期重復(fù)剖宮產(chǎn)組。胎兒娩出后取材切口上緣子宮全層，測定子宮下段ECM成分。研究發(fā)現(xiàn)：（1）硫酸粘多糖：未臨產(chǎn)剖宮產(chǎn)組346.4±100.0 mg/g，瘢痕組514.5±137.5 mg/g，難產(chǎn)組為427.2±70.2 mg/g，未臨產(chǎn)剖宮產(chǎn)組顯著低于另兩組，提示它在分娩過程中被合成，可能有助于增強(qiáng)組織的抗拉強(qiáng)度；（2）膠原交聯(lián)：吡啶酚、脫氧吡啶酚是I型膠原分子之間的交聯(lián)物，起著穩(wěn)定膠原鏈的作用；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吡啶酚/脫氧吡啶酚的比值，未臨產(chǎn)組顯著高于另兩組；（3）組織內(nèi)膠原/肌肉比值，未臨產(chǎn)組（20.4±0.3）%，明顯高于瘢痕子宮組（16.5%±0.3）%及難產(chǎn)組（15.3%±0.1）%。而且，未臨產(chǎn)組膠原含量與BP之間顯著相關(guān)；正常分娩組膠原交聯(lián)程度與剛度、YP呈負(fù)相關(guān)，但與BP無明顯相關(guān)；硫酸粘多糖與肌肉力學(xué)指標(biāo)（剛度和BP）間均無明顯相關(guān)。

膠原是ECM的主要成分，孕期人子宮膠原總量（測定羥脯氨酸含量）增加7～8倍［13］。以膠原為支架，將膠原與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的N末端結(jié)合，形成融合蛋白CBD-VEGF，注射至非孕大鼠子宮損傷模型，能促進(jìn)大鼠子宮壁全層修復(fù)與力學(xué)指標(biāo)的改善［15］。

3.3子宮肌收縮與子宮壁粘彈性的相互影響

子宮肌細(xì)胞非孕時(shí)長20 μm、寬20 μm；至足月時(shí)子宮肌細(xì)胞長500 μm、寬10 μm［16］；胞質(zhì)內(nèi)富含肌動蛋白（actin）與肌球蛋白（myosin），二者之間滑動產(chǎn)生收縮力。肌動蛋白異構(gòu)體（α、γ-actin）主要構(gòu)成收縮性肌絲。子宮環(huán)狀肌妊娠前半期表達(dá)γ-actin水平低，后半期顯著增加；子宮縱向肌在全孕期均高表達(dá)γ-actin，早中孕以胞質(zhì)表達(dá)為主，孕晚期細(xì)胞膜附近表達(dá)為主。γ-actin表達(dá)的時(shí)空差異，提示分娩前子宮肌的收縮與子宮壁力學(xué)特性的改變，進(jìn)行了大量的物質(zhì)準(zhǔn)備，如肌細(xì)胞的肥大、組織內(nèi)收縮蛋白含量增加，黏著斑-肌動蛋白骨架力學(xué)感受器的形成、縫隙連接蛋白重新分布等［17］。

激素作用或機(jī)械拉伸，使細(xì)胞膜離子通道與胞外基質(zhì)交聯(lián)發(fā)生復(fù)雜變化，子宮肌的拉伸可以活化TREK-1鉀離子通道［18］。機(jī)械拉伸活化多種鈣、鉀離子通道，引發(fā)鈣內(nèi)流以及肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放，增加縮宮素受體、細(xì)胞因子與縫隙連接蛋白的表達(dá)［19］。鈣離子活化的K+通道活性增強(qiáng)，有利于維持孕期子宮肌靜息狀態(tài)，臨產(chǎn)前其活性下降，則能夠促進(jìn)子宮肌的活動［20］。

機(jī)械拉伸影響宮縮的頻率與持續(xù)時(shí)間。例如，胎兒較大時(shí)，子宮的拉伸程度增加，宮縮頻率增加但持續(xù)時(shí)間更短。晚孕期，子宮縱向肌層在收縮時(shí)順應(yīng)性更強(qiáng)，而在拉伸時(shí)不易被拉伸；縱向肌層的收縮以縮短子宮長度與排出胎兒［10］。過子宮肌纖維可通過表達(dá)拉伸活化的聚焦粘附蛋白，調(diào)節(jié)子宮肌細(xì)胞上張力感受器與壓力傳導(dǎo)器，抑制子宮收縮的強(qiáng)度與頻率。

產(chǎn)時(shí)子宮壁不斷拉伸，胞外膠原纖維與彈力纖維增多與空間重排，導(dǎo)致子宮壁的屈服與抗拉強(qiáng)度、應(yīng)力松馳與蠕變等力學(xué)指標(biāo)發(fā)生變化。理解力學(xué)特征的變化規(guī)律，將有助于產(chǎn)科臨床對子宮壁功能的準(zhǔn)確把握，如子宮壁變薄過程中（特別是子宮下段），還能繼續(xù)承受多大、多久的宮腔壓力，這方面的研究非常有限，深入研究子宮壁生理與病理狀況下力學(xué)特性與調(diào)節(jié)機(jī)制，將揭開產(chǎn)科新的研究篇章。

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2015-12-23

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)基金（A2011457）

郭培奮，博士，主治醫(yī)師，E-mail:guopeifen@aliyun.com