β地中海貧血并畸胎瘤相關(guān)性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎2例報(bào)道

蔣慧云 李小毛

病例1盧XX，22歲，既往史及家族史無(wú)特殊。因精神行為異常20天，意識(shí)障礙10余天，于2014年8月8日入我院神經(jīng)內(nèi)科治療。發(fā)病前1天有頭痛前驅(qū)癥狀；后出現(xiàn)精神行為異常(興奮躁動(dòng)、易激惹、暴力傾向、近事記憶障礙)，伴口-舌-面及四肢不自主運(yùn)動(dòng)；后續(xù)病程中逐漸出現(xiàn)意識(shí)模糊，呼之不應(yīng)，反復(fù)癲癇發(fā)作，自主神經(jīng)功能紊亂(高熱、痰涎多、心率增快、血壓降低)。入院后病情持續(xù)惡化，出現(xiàn)中樞性低通氣癥狀，予行氣管切開(kāi)并呼吸機(jī)輔助呼吸。輔助檢查：腦脊液壓力升高(280 mmH2O)，蛋白降低(0.13g/L)，白細(xì)胞數(shù)增多(12×106/L)，抗NMDAR抗體1∶1，病原學(xué)檢查均陰性。血常規(guī)：HGB 89g/L，MCV 63.8fL，MCH 20.9pg。進(jìn)一步查地貧常規(guī)示：HbA降低(93.7%)，HbA2輕度升高(4.4%)。甲功七項(xiàng)：甲狀腺過(guò)氧化物酶升高(328U/mL)，甲狀腺球蛋白抗體升高(102U/mL)?？购丝贵wANA弱陽(yáng)性(1∶100)。血清病原學(xué)檢測(cè)均陰性。腦電圖：重度異常腦電圖，背景以δ波為優(yōu)勢(shì)頻率。盆腔MR：盆腔中份及右側(cè)見(jiàn)兩個(gè)類(lèi)圓形腫塊影，邊緣尚清，較大者約80mm*61mm*69mm，考慮畸胎瘤可能性。診斷考慮：抗NMDAR腦炎，卵巢畸胎瘤，輕型β地中海貧血。予甲強(qiáng)龍沖擊治療，并于2014年8月15日轉(zhuǎn)入我院婦科行腹式左側(cè)附件切除術(shù)+右側(cè)卵巢畸胎瘤剔除術(shù)，術(shù)后病理提示：左側(cè)附件成熟性囊性畸胎瘤，內(nèi)見(jiàn)腦組織及軟骨組織(Ki-67，Nestin，NSE，GFAP陽(yáng)性)；右側(cè)卵巢囊腫符合成熟性囊性畸胎瘤，內(nèi)見(jiàn)少量軟骨。術(shù)后第1天脫離呼吸機(jī)，術(shù)后81天癥狀明顯好轉(zhuǎn)，予出院。隨訪至今(19個(gè)月)無(wú)特殊。

病例2邱XX，19歲，既往史及家族史無(wú)特殊。因精神行為異常1周，于2016年1月8日入我院神經(jīng)內(nèi)科治療。發(fā)病前無(wú)特殊誘因及前驅(qū)癥狀。首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作，病程中逐漸出現(xiàn)精神行為異常(幻聽(tīng)、情緒不穩(wěn)定、少言懶動(dòng)、木僵狀態(tài))，口-舌-面不自主運(yùn)動(dòng)，自主神經(jīng)功能障礙(出汗多、高熱、心率增快、高血壓)，意識(shí)障礙。輔助檢查：腦脊液壓力升高(185mmH2O)，氯降低(117.2mmol/L)，葡萄糖及蛋白質(zhì)正常，抗NMDAR抗體1∶320，病原學(xué)檢查均陰性。血常規(guī)：HGB 85g/L，MCV 62.6fL，MCH 18.7pg，MCHC 298g/L。進(jìn)一步查地貧常規(guī)：HbA 71.8%，HbA2 4.1%。甲功七項(xiàng)：甲狀腺過(guò)氧化物酶升高(>1300U/mL)，甲狀腺球蛋白抗體升高(>500U/mL)。血清自身免疫性指標(biāo)及病原學(xué)檢查均無(wú)特殊。彩超：左側(cè)附件區(qū)混合回聲團(tuán)(40mm*37mm)，考慮畸胎瘤可能性大。腦電圖：異常腦電圖，背景腦電以α波為優(yōu)勢(shì)頻率，間有低波幅β波及少量散在的θ波。頭顱MR：左側(cè)海馬、基底節(jié)區(qū)、丘腦、額頂顳葉、島葉、小腦半球異常信號(hào)灶，考慮腦炎。診斷考慮：抗NMDAR腦炎，畸胎瘤，輕型β地中海貧血。予甲強(qiáng)龍、丙種球蛋白免疫治療，并于2016年1月29日轉(zhuǎn)入我院婦科行腹腔鏡下左側(cè)附件切除術(shù)，病理示成熟性囊性畸胎瘤。術(shù)后第6天患者神志轉(zhuǎn)清，術(shù)后第15天癥狀明顯好轉(zhuǎn)，予出院。隨訪至今(4個(gè)月)無(wú)特殊。

討 論

抗NMDAR腦炎是一類(lèi)自身免疫性疾病，2007年Dalmau等[1]首次發(fā)現(xiàn)腦脊液及血清內(nèi)抗NMDAR抗體并以之命名，世界范圍內(nèi)關(guān)于該疾病的報(bào)道逐漸增多。據(jù)英國(guó)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[2]，除急性脫髓鞘性腦脊髓炎之外，抗NMDAR腦炎是發(fā)病率最高的自身免疫性腦炎。

抗NMDAR腦炎好發(fā)于年輕女性，多以精神行為異常為首發(fā)癥狀，常被誤診為精神類(lèi)疾病或病毒性腦炎，其發(fā)病前多有發(fā)熱、頭痛、上呼吸道感染等前驅(qū)癥狀，典型臨床癥狀可分為8組：行為和認(rèn)知異常、記憶障礙、言語(yǔ)障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能障礙和中樞性低通氣[3]，運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為口-舌-面及四肢不自主運(yùn)動(dòng)，自主神經(jīng)功能障礙包括心率增快、低/高血壓、多汗、痰涎多。

目前卵巢畸胎瘤是唯一與抗NMDAR腦炎明確相關(guān)的腫瘤。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[4]，約38%患者合并腫瘤，而其中94%為卵巢畸胎瘤。Dalmau等[1]對(duì)抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)畸胎瘤組織內(nèi)異位表達(dá)NR2抗原，推測(cè)畸胎瘤異位表達(dá)抗原導(dǎo)致抗NMDAR抗體升高，并引發(fā)抗NMDAR腦炎。多例抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤患者，在常規(guī)免疫治療無(wú)效的情況下，予切除畸胎瘤后癥狀明顯緩解[5-7]，在一定程度上支持了上述發(fā)病理論機(jī)制。至于畸胎瘤異位表達(dá)NR抗原的原因，部分學(xué)者提出了基因突變、基因片段缺失等可能性。Verhelst H等[8]發(fā)現(xiàn)1例抗NMDAR腦炎患者的6p21.32染色體微缺失，其中包含HLA-DPB1和HLA-DPB2基因，而已有研究顯示HLA-DPB基因與自身免疫性疾病具有密切關(guān)系[9, 10]。

輕型β地中海貧血為β珠蛋白基因雜合子狀態(tài)，β鏈的合成僅輕度減少?；颊叨酂o(wú)癥狀或者輕度貧血，不需要特殊醫(yī)療干預(yù)。近年來(lái)，關(guān)于輕型β地中海貧血與自身免疫性疾病之間的研究報(bào)道逐漸增多。人類(lèi)β珠蛋白基因簇位于第11號(hào)染色體短臂1區(qū)2節(jié)(11p1.2)，而研究證實(shí)第11號(hào)染色體短臂15區(qū)5節(jié)(11p15.5)處有8個(gè)免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因，包括STIM1，CD151，TC21/RRAS2，SIGIRR/TOLL/IL1R8，pp52/LSP1，TRIM21，TOLLIP和SLEN3[11]。臨床研究也證實(shí)，輕型β地中海貧血人群的系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率低于普通人群(13.1% vs.19.8%)，但是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者一旦合并輕型β地中海貧血，其疾病嚴(yán)重程度將大大增加[12]。同時(shí)輕型β地中海貧血與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性腎炎、哮喘等多種自身免疫性疾病相關(guān)[11]。基于以上已有研究結(jié)果，Soe K等[13]曾報(bào)道1例輕型地中海貧血合并抗NMDAR腦炎患者，并推測(cè)地中海貧血與抗NMDAR腦炎具有潛在相關(guān)性。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院自2014年7月至2016年5月間共收治了27例抗NMDAR腦炎患者，其中5例患者血常規(guī)提示小細(xì)胞性貧血，僅有2位患者進(jìn)一步行地貧常規(guī)示β地中海貧血。以上數(shù)據(jù)提示抗NMDAR腦炎合并輕型β地中海貧血案例并不罕見(jiàn)，可能由于大多數(shù)醫(yī)師未意識(shí)到二者之間的潛在相關(guān)性，而未對(duì)抗NMDAR腦炎合并小細(xì)胞性貧血患者進(jìn)一步行地貧篩查。目前國(guó)外對(duì)于輕型β地中海貧血與抗NMDAR腦炎之間關(guān)系的研究尚淺，國(guó)內(nèi)暫無(wú)相關(guān)報(bào)道，仍需進(jìn)一步探究輕型β地中海貧血與抗NMDAR腦炎發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、癥狀及預(yù)后之間的相關(guān)性。

綜上所述，抗NMDAR腦炎合并輕型β地中海貧血案例并不罕見(jiàn)，并且抗NMDAR腦炎和β地中海貧血之間可能具有一定的相關(guān)性，需要進(jìn)一步研究設(shè)計(jì)以證實(shí)該猜測(cè)，以期在探究抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制的道路上更進(jìn)一步。

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