沙利度胺聯(lián)合化療治療華氏巨球蛋白血癥8例療效觀察

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (西安710061) 陳 瑾 孫春紅 郭彩利 張 梅 王曉寧

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沙利度胺聯(lián)合化療治療華氏巨球蛋白血癥8例療效觀察

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (西安710061) 陳 瑾 孫春紅 郭彩利 張 梅 王曉寧△

目的：觀察沙利度胺聯(lián)合化療治療華氏巨球蛋白血癥的療效及不良反應(yīng)。方法： 8例華氏巨球蛋白血癥患者經(jīng)沙利度胺聯(lián)合化療治療,觀察外周血IgM、M蛋白以及IL-6表達(dá)水平及治療期間的不良反應(yīng)。結(jié)果：8例巨球蛋白血癥患者治療的總有效率62.5%，治療后外周血IgM及M蛋白較治療前均降低，血清IL-6濃度在治療有效者中顯著降低，不良反應(yīng)輕微，可耐受。結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合化療治療華氏巨球蛋白血癥療效較好，可能與其抑制IgM分泌及IL-6表達(dá)有關(guān)。

1999年Barlogie首次報(bào)道沙利度胺單藥治療多發(fā)性骨髓瘤有效，隨后陸續(xù)有沙利度胺治療淋巴瘤、肝癌、肺癌等實(shí)體瘤的報(bào)道，但國(guó)內(nèi)沙利度胺治療華氏巨球蛋白血癥的報(bào)道較少。

資料與方法

1 一般資料 8例患者均為西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的華氏巨球蛋白血癥患者，診斷均符合張之南主編的《血液病的診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》。所有患者均為男性，年齡50～80歲，其中5例以乏力起病，2例以頭暈、頭痛起病，1例以牙齦出血起病。

2 治療方案 所有患者均給予聯(lián)合化療，化療方案包括VCMP方案[長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2d1,環(huán)磷酰胺0.4gd1、3、5、7、9，馬法蘭6mg/dd1-10,強(qiáng)的松1mg/(kg·d)d1-10]、COP方案(長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2d1、d8,環(huán)磷酰胺400mg/m2d1-5，強(qiáng)的松20mg/m2d1-14及含氟達(dá)拉濱和美羅華的方案(美羅華375mg/m2d1,氟達(dá)拉濱25mg/m2d2-4,環(huán)磷酰胺0.4gd2)?；熼g歇期所有患者均每晚睡前口服沙利度胺100～200mg/d治療。治療4療程后評(píng)估療效。

3 檢測(cè)方法

3.1 骨髓涂片計(jì)數(shù)淋巴樣漿細(xì)胞比例：所有患者治療前后評(píng)估療效時(shí)均行骨髓穿刺抽取骨髓血0.2ml涂片，瑞士染色后，選擇涂片均勻的部位計(jì)數(shù)200個(gè)有核細(xì)胞，同時(shí)觀察所計(jì)數(shù)有核細(xì)胞的視野內(nèi)淋巴樣漿細(xì)胞的數(shù)量。淋巴樣漿細(xì)胞比例=淋巴樣漿細(xì)胞數(shù)量/200×100%。

3.2 外周血IgM濃度檢測(cè)方法：所有患者治療前及4個(gè)療程化療結(jié)束后干燥管空腹抽取靜脈血3ml，3500rpm離心l0min，分離血清。依據(jù)BN-Ⅱ特定蛋白分析儀設(shè)定的程序進(jìn)行散射比濁法測(cè)定血清中IgM蛋白的含量。

3.3 外周血M蛋白測(cè)定方法：所有患者治療前后采集外周血分離血清后利 用 法 國(guó)Sebia公 司HYDRA-SYS半自動(dòng)電泳儀對(duì)標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。所用試劑為Sebia公司提供的專用配套試劑。

3.4 外周血IL-6濃度的測(cè)定：采集治療前后的外周血分離獲得血清后，采用北京萊博生物科技有限公司提供的雙抗體夾心ELSA方法檢測(cè)血清IL-6濃度(ng/L)。具體按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

4 療效判定 采用張之南主編的《血液病的診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》之國(guó)內(nèi)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，不良反應(yīng)均按照WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

結(jié) 果

1 治療前后骨髓淋巴樣漿細(xì)胞比例變化 8例患者治療后骨髓涂片中淋巴樣漿細(xì)胞比例與治療前相比均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 8例患者治療前后骨髓淋巴樣漿細(xì)胞比例變化

2 治療前后外周血IgM蛋白含量的變化 與治療前相比，8例患者經(jīng)4療程化療及沙利度胺治療后外周血IgM蛋白含量均較前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖2)。

3 治療前后外周血M蛋白的變化 8例患者治療后M蛋白均不同程度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖3)。

圖2 8例患者治療前后外周血IgM蛋白含量的變化

圖3 8例患者治療前后血清蛋白電泳M蛋白含量變化

4 沙利度胺聯(lián)合化療治療華氏巨球蛋白血癥的療效及不良反應(yīng) 8例巨球蛋白血癥患者中部分緩解5例，未緩解3例，總的有效率為62.5%?；熼g歇期應(yīng)用沙利度胺進(jìn)行治療的副作用主要為便秘4例(50%)和手指末端感覺(jué)麻木3例(37.5%)，此外還有2例(25%)出現(xiàn)下肢水腫以及外生殖器水腫，1例(12.5%)出現(xiàn)胸悶氣短，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

5 沙利度胺聯(lián)合化療治療后外周血IL-6濃度變化 5例部分緩解的患者治療前外周血IL-6濃度為(10.16±0.24)ng/L，治療后(2.27±0.02)ng/L；3例未緩解者治療前外周血IL-6濃度為(9.63±0.13)ng/L，治療后(7.84±0.09)ng/L。部分緩解組患者外周血Il-6水平較治療前明顯降低(P<0.05)，未緩解的患者治療后IL-6水平較治療前無(wú)顯著變化。

討 論

華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom's macroglobulinaemia，WM)是一種慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，屬于B細(xì)胞淋巴瘤范疇，特點(diǎn)為骨髓中淋巴細(xì)胞樣漿細(xì)胞浸潤(rùn)并伴有外周血單克隆性IgM異常增高。WM為惰性淋巴瘤，有臨床癥狀的患者中位生存時(shí)間為5～6年。目前該病的治療以烷化劑、利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱為主，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑也可用于治療華氏巨球蛋白血癥[1]。

沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以抑制血管新生、抑制腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌及肺癌等腫瘤有較好的療效，在臨床廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)華氏巨球蛋白血癥也有一定的治療價(jià)值[2]。II期臨床研究顯示沙利度胺單藥治療復(fù)發(fā)難治巨球蛋白血癥的有效率為25%[3]。沙利度胺與利妥昔單抗聯(lián)合治療后有效率提升至70%左右，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期約為3年,沙利度胺的藥物相關(guān)骨髓毒副反應(yīng)較小，多數(shù)患者可耐受，但當(dāng)沙利度胺劑量超過(guò)到200 mg/d時(shí)，患者常因便秘及神經(jīng)毒性而難以忍受[4]。研究中8例患者均采用100～200mg/d沙利度胺聯(lián)合化療治療，結(jié)果顯示總有效率為62.5%，主要的不良反應(yīng)是便秘和周圍神經(jīng)毒性，多可耐受，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，提示沙利度胺可以作為華氏巨球蛋白血癥的一種聯(lián)合治療用藥。

Hatzimichael EC等[5]報(bào)道11例華氏巨球蛋白血癥患者，檢測(cè)外周血中IL-6及sIL-6R水平，結(jié)果顯示與健康對(duì)照組相比，華氏巨球蛋白血癥患者外周血IL-6及sIL-6R水平明顯升高，治療有效的患者 IL-6及sIL-6R水平顯著降低，提示IL-6可能促進(jìn)骨髓淋巴樣漿細(xì)胞增殖，從而IL-6的水平間接反應(yīng)了體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷。沙利度胺抗腫瘤的機(jī)制主要與其抑制血管生成，免疫調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié)細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，抗增殖及促進(jìn)凋亡有關(guān)[6]。在多發(fā)性骨髓瘤中沙利度胺可以降低IL-6的分泌，從而抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖。體外研究顯示沙利度胺可以降低骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥患者單個(gè)核細(xì)胞分泌IgM及IgG球蛋白[7]。本研究顯示沙利度胺治療前后患者血清IgM蛋白含量明顯降低，在治療有效組IL-6的表達(dá)水平顯著降低，提示沙利度胺同樣可能是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抑制IL-6的分泌及IgM分泌發(fā)揮抗華氏巨球蛋白血癥的作用。

因本研究沙利度胺治療華氏巨球蛋白血癥患者病例數(shù)較少，故而，有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大病例進(jìn)行研究。

[1] 余和平.華氏巨球蛋白血癥的治療進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2015,36(12):22-26.

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[3] Dimopoulos MA, Zomas A, Viniou NA，etal. Treatment of Waldenstrom's macroglobulinemia with thalidomide[J]. J Clin Oncol，2001,19(16): 3596-3601.

[4] Treon SP, Soumerai JD, Branagan AR,etal. Thalidomide and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia[J]. Blood,2008, 112(12): 4452-4457.

[5] Hatzimichael EC, Christou L, Bai M,etal. Serum levels of IL-6 and its soluble receptor (sIL-6R) in Waldenstrom's macroglobulinemia[J].Eur J Haematol,2001,66 (1):1-6.

[6] 趙變鋒,萬(wàn)鼎銘. 沙利度胺抗腫瘤機(jī)制及臨床研究進(jìn)展[J]. 內(nèi)科急危重癥雜,2011,17(1):50-51.

[7] Jackson DA, Smith TD, Amarsaikhan N,etal.Modulation of the IL-6 receptor α underlies GLI2-Mediated regulation of Ig secretion in Waldenstrom macroglobulinemia cells[J]. J Immunol,2015,195(6):2908-2916.

(收稿：2016-05-19)

@沙利度胺 巨球蛋白血癥/藥物療法 免疫調(diào)節(jié)

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Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.11.044

△通訊作者